Diagnostiqué par la présence d'une hyperandrogénie et d'une dysfonction ovarienne, le syndrome des ovaires polykystiques (SOPK) est le désordre endocrinien le plus fréquent chez les jeunes femmes affectant 6 à 10% d'entre elles. Ces dernières présentent fréquemment divers défauts métaboliques. Par ailleurs, le SOPK semble avoir une composante génétique importante. L'hypothèse principale soutenue dans ce mémoire est que les acides gras non-estérifiés (AGNE) sont impliqués dans la physiopathologie du SOPK, tout comme ils sont impliqués dans le risque accru de diabète de type 2. Le premier objectif est de mieux comprendre le métabolisme des AGNE chez les femmes ayant un SOPK en comparaison à des femmes saines et ceci, en lien avec leur sensibilité hépatique et musculaire à l'insuline, leur sécrétion d'insuline et leur hyperandrogénie. Ce premier volet de l'étude a aussi pour objectif de quantifier l'amélioration du métabolisme des AGNE et de la sensibilité à l'insuline chez les femmes avec SOPK, après la prise d'une médication qui permet spécifiquement d'améliorer le métabolisme des AGNE, soit un agoniste des récepteurs activés par les proliférateurs des peroxysomes gamma (PPARy) en comparaison avec des médications qui ne font que diminuer les niveaux d'insuline, soit l'acarbose ou le diazoxide. Pour ce faire, les femmes SOPK devaient effectuer quatre ou cinq visites composées d'une hyperglycémie provoquée orale (HGPO) ou d'un clamp euglycémique-hyperinsulinémique avec utilisation de traceurs. Nos résultats préliminaires montrent que les femmes SOPK ont des niveaux d'AGNE ainsi qu'un rythme d'apparition des AGNE plus élevés que les témoins. Puisque le recrutement des participantes randomisées sur les bras de traitement n'a pas encore été atteint, il n'est pas possible pour le moment d'établir une corrélation entre l'amélioration du métabolisme des AGNE et la diminution de l'hyperandrogénie. Comme ce ne sont pas toutes les femmes obèses ou résistantes à l'insuline qui présentent un SOPK, le deuxième objectif est de déterminer s'il y a un facteur primaire, possiblement héréditaire, pourrait caractériser les femmes ayant un SOPK et expliquer sa prépondérance héréditaire. Ces travaux font l'objet d'un article original qui est incorporé dans ce mémoire. Pour ce faire, nous avons étudié 9 filles dont la mère ou une soeur avait un SOPK (SOM) et 10 filles témoins sans lien familial de SOPK et âgées entre 8 et 14 ans. Les jeunes filles devaient effectuer une HGPO ainsi qu'une hyperglycémie par voie intraveineuse pour mesurer la sensibilité à l'insuline ainsi que différents androgènes et les AGNE. Les résultats de cette étude ont montré une augmentation de l'hyperandrogénie, une résistance à l'insuline et surtout, une réduction de la suppression de la lipolyse induite par l'insuline chez les jeunes filles prédisposées au SOPK comparativement aux contrôles le tout indépendamment de l'adiposité. En conclusion, les résultats obtenus par nos deux études portent à croire qu'une altération du métabolisme des AGNE pourrait être impliquée dans le développement du SOPK et que l'apparition du SOPK pourrait être liée à une dysfonction adipocytaire. // Abstract: Polycystic ovary syndrome (PCOS) is the most frquent endrocrine disorder in young women in North America. Diagnosed by the presence of hyperandrogenism and ovarian dysfunction, women with PCOS frquently have an adverse metabolic profile. Furthermore, PCOS seems to have a strong genetic component because the prevalence of this syndrome rises to 20 to 40% in PCOS relatives. The main hypothesis supported in this thesis is that non-esterified fatty acids (NEFA) are involved in the pathogenesis of PCOS, similar to their putative role in the development of type 2 diabetes (T2D), a condition that is frquently observed in women with PCOS. The first objective is to better understand the metabolism of NEFA in women with PCOS compared to lean normal women and this, the association with insulin sensitivity (hepatic and muscles), with insulin secretion, and with hyperandrogenism. One of our goal included measurement of NEFA metabolism and insulin sensitivity in women with PCOS, after taking a medication that acts specifically on NEFA metabolism (peroxisome proliferator-activated receptor gamma (PPARy) agonist) in comparison to a medication that only reduce insulin levels (acarbose or diazoxide). In order to accomplish this goal, participants had to perform four to five visits, depending of their group, consisting of an oral glucose tolerance test (OGTT) or a hyperinsulinemic-euglycemic clamp. Our preliminary results show that PCOS women tend to have lower levels of NEFA and a rate of appearance of NEFA higher than controls. Since the recruitment of participants randomized to treatment arms is incomplete, it is not possible at this moment to correlate improvement of NEFA metabolism with decreased hyperandrogenism. As mentioned above, SOPK has an hereditary component. The second objective is to determine whether there is a primary factor, maybe inherited, that characterize women with PCOS. This work is the subject of an original article that is embedded in this thesis. We studied 9 girls whose mother or sister had PCOS (PCOSr) and 10 controls girls without family history of PCOS. All were aged between 8 and 14 years old and both groups were matched for age. The girls had to perform an OGTT and an intravenous glucose tolerance test to establish their levels of glucose tolerance and to measure androgens and NEFA levels. The results of this study showed an increase of adrenal hyperandrogenism, insulin resistance, and especially, a reduction in the suppression of lipolysis induced insulin resistance in girls predisposed to PCOS compared to controls, all independently of adiposity. In conclusion, the results of our two objectives suggest that altered NEFA metabolism may be involved in the development of PCOS and the onset of PCOS may be related to adipocyte dysfunction.

Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal.

Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal.

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

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L'insulino-résistance (IR), est un défaut métabolique clef dans le développement de nombreuses anomalies métaboliques, et augmente considérablement le risque de maladies cardiovasculaires. Le dépistage précoce de l'IR, est donc d'un intérêt clinique majeur. Parmi les techniques de mesure de l'IR, aucune n'est applicable en routine clinique. L'UMR_S 877 a développé un analogue iodé du glucose, le [123I]-6-déoxy-6-iodo-D-glucose (6DIG), traceur pur du transport du glucose. Un protocole de mesure a été développé pour étudier le transport du 6DIG dans le cœur, et fournir un index R d'IR cardiaque. L'objectif de mon travail consiste à valider l'index d'IR cardiaque, à développer une méthode de mesure de l'IR dans le muscle squelettique avec le 6DIG, et de regrouper ces deux méthodes en un seul protocole transposable chez l'homme. Les résultats montrent que l'index cardiaque est reproductible et sensible, il est validé. Un descripteur empirique (DE), basé sur l'analyse des cinétiques tissulaires a été développé. Il est également reproductible et sensible. Le transport du 6DIG dans le muscle squelettique peut être modélisé et fournir un index d'IR musculaire. Un DE musculaire corrélé aux valeurs d'index du modèle mathématique a été recherché. Les index d'IR cardiaques et musculaires corrèlent significativement avec le GIR, obtenu avec la méthode de référence de mesure de l'IR, le clamp euglycémique hyperinsulinémique. Les deux DE, mesurés simultanément lors d'un même protocole, sont reproductibles et sensibles. Ces résultats permettent d'envisager l'utilisation du 6DIG chez l'homme, et pour des études physiopathologiques chez l'animal.

Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal

Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal

Contexte : Malgré l’ampleur du problème de l’obésité, les données scientifiques concernant les premières étapes de son développement chez les jeunes adultes restent insuffisantes. Le but de ce mémoire est d'explorer prospectivement si l’augmentation de résistance à l’insuline liée au gain de poids et la diminution d’adiponectine liée à l’adiposité abdominale observées chez des sujets plus âgés ou déjà obèses se produisent chez des jeunes adultes en santé en situation normopondérale lorsqu’ils prennent du poids à l’intérieur d'un intervalle "normal" d'indice de masse corporelle (IMC). Structure : La recension des écrits explore la littérature sur des points importants pour la compréhension de notre sujet et les principes rationnels qui supportent notre problématique et notre hypothèse: l’augmentation de la prévalence de l’obésité dans la population et ses liens avec le diabète de type 2 et d'autres maladies chroniques, les effets du gain de poids seul (indépendant du statut pondéral) et ses liens avec le diabète de type 2 et d'autres maladies chroniques, la situation particulière du gain de poids chez les jeunes adultes, la physiologie de l’insuline et les liens entre la résistance à l’insuline et le gain de poids et, finalement, la physiologie de l’adiponectine et ses liens avec la santé métabolique et le gain de poids sous forme d’adiposité abdominale. La section résultats présente l’article qui a été publié et ses résultats: dans une population de jeunes adultes, des variations modestes dans les niveaux d'adiposité à l’intérieur du spectre de poids "normal" sont significativement associées à une augmentation de la résistance à l’insuline et un gain de poids au niveau abdominal a tendance (non significatif après ajustements) à être lié à une diminution des niveaux d'adiponectine circulants. La section discussion met en perspective les résultats par rapport à ce qui est actuellement connu dans la littérature, en particulier chez une population de jeunes adultes. Contribution : Ce mémoire contribue à ajouter à la somme des connaissances sur les effets métaboliques d’un gain de poids modeste chez des participants jeunes et normopondéraux. Il offr aussi de façon prospective de l’information de plus sur les effets délétères du gain de poids sur la sensibilité à l’insuline et sur les fonctions endocrines du tissu adipeux, comme la production d'adiponectine.

La résistance à l’insuline (RI) est un processus biologique fondamental impliqué dans la plupart des maladies complexes avec un important impact dans la mortalité des populations humaines et qui reconnaît une composante génétique en interaction avec les facteurs nutritionnels. Les aminoacides ramifiés (BCAA) sont des composantes essentielles de notre diète et ont été reconnus comme de nouveaux acteurs dans la pathogénie de l’obésité et du diabète sucré soit comme des bio-marqueurs soit comme des régulateurs au niveau périphérique ou dans le système nerveux central. Ce travail a été proposé dans le cadre du projet Européen MEDIGENE (FP7-279171) visant le syndrome métabolique dans les populations Méditerranéennes. Dans ce contexte, nous avons utilisé une approche génétique combinant les SNP (single nucleotide polymorphism) et la cartographie dense des haplotypes. Nous avons mis en évidence de nouveaux gènes dans les phases tardives du catabolisme des BCAA, bien que le signal d’association ait été en relation complexe avec les taux plasmatiques de BCAA et la mesure in vivo de la RI. Dans une approche similaire, nous avons identifié sur le chromosome 4p14 un nouveau locus en relation avec la RI et le système de récompense cérébral impliquant le fibroblast growth factor (FGF) 21. Ces données ont soulevé l’intérêt pour une estimation rapide et efficace de l’apport en BCAA dans la diète nous emmenant à développer une nouvelle base de données du contenu des aliments en BCAA. Cette base est intégrée dans un nouveau logiciel pour le recueil des enquêtes alimentaires (rappels de 24h) et qui pourra être utilisée par des praticiens d’une manière sécurisée dans les pays de la Méditerranée, ouvrant ainsi de nouvelles perspectives en nutrigénomique. / Insulin resistance (IR) is a fundamental biological process involved in majority of complex disorders with high impact on mortality of human populations and with a strong genetic component in interaction with nutritional factors. Branched chain amino acids (BCAA) are essential components of human diet and recognized as new actors in pathogenesis of obesity and diabetes mellitus either as biomarkers or regulators at the peripheral systemic and nervous system. This work was proposed in the frame of the European project MEDIGENE (FP7-279171) studying the metabolic syndrome in several Mediterranean populations. In this context, we have used a genetic approach combining SNP (single nucleotide polymorphism) and fine scale haplotype mapping. We identified new genes in the later steps of BCAA catabolism responsible for IR, albeit displaying a complex signal in relation with BCAA plasma levels and in vivo IR measured by minimal model. With a similar approach, we identified equally a new locus of Chromosome 4p14 for IR in cooperation with the cerebral rewarding system involving fibroblast growth factor (FGF) 21 regulation. These data roused particular interest in estimating BCAA intake leading to the development of a novel database of BCAA content in food. This database is embedded in a new computer program for collecting dietary records (24HDR) and can be used securely by practitioners around Mediterranean countries and opening new perspectives in the nutrigenomic field.