Cette thèse a pour objectif de s'interroger sur l'influence du mode de vie sur la diversité génétique humaine. Nous avons pour cela étudié plusieurs ethnies d'Asie Centrale qui diffèrent de par leur organisation sociale et leur mode de subsistance. Nous avons d'abord comparé la diversité génétique a priori neutre de populations patrilinéaires et cognatiques (populations se définissant par leur ascendance paternelle ou indifféremment par les deux sexes, respectivement). Cette étude, basée sur les autosomes et le chromosome X, nous a permis de montrer que les hommes ont un effectif efficace et un taux de migration réduits par rapport aux femmes chez les patrilinéaires, mais non chez les cognatiques. Ensuite, nous avons testé si les éleveurs et les agriculteurs ont subi différentes pressions de sélection liées à l'alimentation. Pour le gène de la lactase (digestion du lactose) et de l'AGXT (facilitant la digestion de la viande), nous n'avons pas trouvé de différence de diversité génétique entre populations. Cependant, nous avons montré que les éleveurs (représentés par les Kirghiz) présentent près de deux fois plus de résistance à l'insuline, phénotype proposé comme une adaptation aux faibles quantités de glucides dans l'alimentation, que les agriculteurs (représentés par les Tadjiks). Nous avons également mis en évidence des signatures d'adaptation locale entre éleveurs et agriculteurs sur certains gènes associés à la résistance à l'insuline. Ainsi, ces populations semblent s'être adaptées à des régimes alimentaires différents. Cette thèse conforte donc l'hypothèse d'une influence des facteurs culturels sur l'évolution de la diversité génétique des populations humaines.

Le métabolisme lipidique est stimulé lors de l'exercice musculaire. La contribution énergétique des lipides s'accentue pendant l'exercice d'endurance d'intensité modérée de longue durée (40% à 60% de VO2max). Outre les acides gras circulants, les réserves de lipides intramyocellulaires (IMCL) sont sensées être utilisées pendant des performances dépassant 4 heures. Devant le manque de preuves expérimentales jusqu'à ce jour, une 1ere étude a été entreprise sur 10 sportifs (40 ± 6 ans) lors d'une course de 24h. Les résultats obtenus sur le muscle vaste externe ont montré une baisse significative d'IMCL de 56% et 45% dans les fibres de type I et IIA respectivement, alors que le glycogène n'a diminué que dans les fibres I. Ces données indiquent un catabolisme d'IMCL plus efficace que celui du glycogène dans les fibres rapides lors de l'exercice d'ultra endurance, dont le mécanisme reste à déterminer. IMCL s'accumule lors du vieillissement ou de l'obésité et peut constituer un risque de résistance à l'insuline (RI). Un entraînement combiné en endurance (EE) et en résistance (ER) de 14 semaines a été mené sur des sujets âgés (73 ± 4 ans) et d'autres en surpoids (58 ± 5 ans). Dans les deux groupes IMCL a augmenté (p<0.05) dans le muscle vaste externe (après EE) mais est resté stable dans le muscle deltoïde (après ER) et s'est accompagné de l'augmentation (p<0.05) de la capacité enzymatique de la β-oxydation après EE. Les céramides musculaires, une classe de lipides impliquée dans RI, ont été diminués (p=0.052) par EE et non par ER. Ces résultats confirment que l'augmentation d'IMCL n'est pas un facteur de risque métabolique et que EE se traduit par une diminution des céramides et de RI

L'hypoxie intermittente (HI), induite par les apnées du sommeil, conduit à des altérations de la sensibilité à l'insuline et de l'homéostasie glucidique mais les mécanismes impliqués restent mal connus. L'objectif de ce travail était d'étudier les effets et les mécanismes sous jacents d'une exposition chronique à l'HI sur l'homéostasie glucidique. L'HI induit une résistance à l'insuline à la fois systémique et tissulaire, ainsi qu'une amélioration de la tolérance au glucose associée à une activation de l'AMPK musculaire. L'HI cause également des altérations du foie et du tissu adipeux associées à un changement du pattern d'expression des gènes dans ces tissus et à un risque accru de développement de pathologies vasculaires comme l'athérosclérose. Enfin, la délétion de PHD1, une des protéines régulatrices de HIF-1, entraîne une résistance à l'insuline associée une stéatose hépatique, faisant de HIF-1 une cible potentielle impliquée dans les altérations metaboliques induites par l'HI. / Intermittent hypoxia (IH), induced by sleep apnea, leads to alterations in insulin sensitivity and glucose homeostasis but the mechanisms involved remains poorly understood. The objective of this work was to study the effects and the underlying mechanisms of chronic exposure to IH on glucose homeostasis. IH induces both systemic and tissue-specific insulin resistance , as well as improved glucose tolerance associated with an activation of muscle AMPK. IH also causes a change in the pattern of gene expression in liver and adipose tissue and an increased risk of vascular pathologies such as atherosclerosis development. Finally, the deletion of PHD1, a regulatory protein of HIF-1, leads to insulin resistance associated with hepatic steatosis, making HIF-1 a possible target involved in the metabolic changes induced by IH.

Le tissu adipeux sous-cutané (TAsc) est le site préférentiel du stockage postprandial des triglycérides (TG). Quand les capacités d’accrétion sont dépassées, le stockage des TG se fait dans des sites ectopiques du TA et dans des tissus non adipocytaires, par exemple foie et muscles, ce qui entraine de multiples dysfonctionnements dans ces organes et tissus, et permet le développement du syndrome d’insulinorésistance. Chez les sujets obèses, la période postprandiale est caractérisée par des anomalies métaboliques, immunitaires, hormonales, et également par une diminution importante du flot sanguin dans le tissu adipeux (FSTA) sous-cutané. Ce blocage de la perfusion postprandiale du TA a aussi été montrée chez des individus minces qui avaient de très lourds antécédents familiaux de maladies cardiométabolique (obésité, diabète de type 2, maladies cardiovasculaires). Dans cette thèse, on classifiera ces individus comme « non-répondeurs ». À ce jour, peu d’attention a été accordée à ce phénomène. L’hypothèse qui sous-tend cette thèse est que les anomalies du FSTA sont innées ou primaires et sont impliquées très tôt dans le développement de la résistance à l’insuline (RI), du diabète de type 2 et du syndrome métabolique. Le but de notre recherche était donc de vérifier si les altérations du FSTA sont présentes chez les personnes saines et minces, mais à très haut risque de développer une RI ou une maladie cardiométabolique. Nous avons aussi cherché à déterminer les facteurs liés à la non-réponse. Pour cela il nous a fallu explorer certains facteurs hormonaux impliqués dans la régulation du FSTA. Nos résultats montrent que le FSTA est très diminué, à jeun et en postprandial, chez les sujets à haut risque de maladies cardiométaboliques mais encore minces et métaboliquement sains, sans RI. Nous avons aussi montré, pour la première fois, l’effet vasodilatateur du peptide intestinal vasoactif (VIP) dans le TAsc, tout comme le rôle stimulant du système cholinergique dans la régulation postprandiale du FSTA. Cependant, aucun de ces facteurs ne participe au dysfonctionnement du FSTA postprandial chez les non-répondeurs. Des taux répétés de TG plus élevés chez les non-répondeurs et l’association du FSTA avec certains indices de la RI décrits dans la littérature suggèrent que l’altération du métabolisme lipidique suite à la diminution du FSTA puisse servir de médiateur à la détérioration de la sensibilité à l’insuline. / Abstract : Subcutaneous adipose tissue (SCAT) is the preferential site of triacylglycerols (TAG) postprandial disposal. When the buffering capacity of SCAT for lipids is exceeded, TAG are disposed in ectopic adipose tissue depots and in non-adipose tissues, such as liver and muscles. Consequently, multiple dysfunctions of these organs and tissues develop including insulin resistance (IR). In obese people, the postprandial period is characterized by metabolic, immune and hormonal alterations, but also by severely altered adipose tissue blood flow (ATBF). Nevertheless, significant alteration of postprandial ATBF was also found in lean individuals with highly positive familiar history of cardiometabolic diseases (obesity, type 2 diabetes, cardiovascular diseases). In the thesis, we term them as "non-responders". Up to date, little attention has been payed to this phenomenon. The underlying hypothesis of this thesis is that alterations in ATBF are inborne or very early and that they participate on the development of IR, type 2 diabetes and metabolic syndrome. Consequently, the aim of our research was to verify if the alterations in ATBF are present in healthy, normal-weight subjects, but at very high risk for development of IR or cardiometabolic diseases. Simultaneously, we searched for factors linked with nonresponsiveness phenomenon. To do this, we examined some hormonal factors in ATBF regulation. Our results confirm the presence of altered fasting and postprandial ATBF in at highrisk subjects for cardiometabolic diseases, but still lean and metabolically healthy, without IR. For the first time, we have also demonstrated the role of cholinergic system in postprandial ATBF regulation, and vasodilatory effect of vasoactive intestinal peptide (VIP) in SCAT. However, none of these factors takes part in postprandial ATBF dysfunction in non-responders. Higher TAG levels repeatedly found in non-responders and the association of ATBF with some indices of insulin sensitivity described in the literature suggest that alteration of lipid metabolism as a result of low ATBF may mediate deterioration of insulin sensitivity.

Gas6 est une protéine sécrétée gamma-carboxylée de façon dépendante à la vitamine K et fonctionne comme un ligand pour les récepteurs tyrosine kinase de la famille TAM : TYRO3, AXL et MERTK. Plusieurs études chez l’humain suggèrent un rôle potentiel de Gas6 dans la résistance à l’insuline et l’obésité. Cependant, le mécanisme par lequel Gas6 influence la sensibilité à l’insuline est toujours inconnu. Selon nos résultats préliminaires, nous avons posé l’hypothèse que GAS6 régule la sensibilité à l’insuline dans le muscle et le tissu adipeux via son interaction avec ses récepteurs à la surface des cellules. Méthodes et résultats : Nous avons observé qu’Axl est le récepteur de Gas6 le plus exprimé dans les adipocytes et les myocytes. De plus, nous avons déterminé qu’AXL et sa cible AKT sont phosphorylés dans les C2C12 différenciées suivant une stimulation avec la protéine Gas6 recombinante. Également, ces événements de phosphorylation sont inhibés par la molécule LDC1267, un inhibiteur des récepteurs TAM. Ensuite, les souris Gas6-/- montrent une augmentation de la tolérance au glucose et de la sensibilité à l’insuline. En contraste, les souris transgéniques surexprimant Gas6 présentent une résistance à l’insuline en comparaison avec les souris de type sauvages. Pour investiguer en profondeur les événements moléculaires en aval de Gas6 et ses récepteurs, nous avons caractérisé le transcriptome dépendant de la signalisation Gas6-récepteurs TAM dans les myotubes en utilisant une expérience de séquençage d’ARN. De façon intéressante, nous avons identifié que plusieurs molécules cibles de la signalisation de l’insuline sont modifiées par Gas6. Ensemble, ces résultats supportent la notion que Gas6 est impliqué dans la régulation de la sensibilité à l’insuline in vivo. Cette fonction se produit lors de son interaction avec au moins un de ses récepteurs, soit Axl, à la surface des myotubes. / Introduction: Gas6 is a secreted protein which is gamma-carboxylated in a vitamin K dependent manner and functions as ligand for the TAM family of receptor tyrosine kinases: TYRO3, AXL and MERTK. A few studies in humans suggest a potential role for Gas6 in insulin resistance and obesity. Nevertheless, the mechanisms by which Gas6 influences insulin resistance remain unknown. Based on our preliminary data, we hypothesized that Gas6 regulates insulin sensitivity in muscle and adipose tissue through its interaction with its receptors. Methods and Results: We observed that Axl is the most highly expressed Gas6 receptor in adipocytes and myocytes. Moreover, we found that Axl and its downstream target AKT are phosphorylated in C2C12 myotubes following stimulation with recombinant Gas6. Importantly, these phosphorylation events are abrogated when cells where pre-treated with LDC1267, a TAM pharmacological inhibitors. In addition, Gas6-/- mice display an improved glucose tolerance, associated with increased insulin sensitivity when compared to wild-type mice. In contrast, Gas6 transgenic mice characterized by increased circulating Gas6 levels (ApoE-Gas6 Tg) have reduced insulin sensitivity. To further investigate the molecular events downstream of Gas6 and of its receptor in muscle cells, we characterized the Gas6/Axl-dependent transcriptome in myotubes using RNAseq. Interestingly, we found that key regulators of the insulin signaling pathway were modulated by Gas6 and Axl. Conclusion and Relevance: Together, these results support the notion that Gas6 is implicated in the regulation of insulin sensitivity in vivo. This function of Gas6 occurs through its interaction with Axl at the surface of myocytes.

Le métabolisme lipidique est stimulé lors de l'exercice musculaire. La contribution énergétique des lipides s'accentue pendant l'exercice d'endurance d'intensité modérée de longue durée (40% à 60% de VO2max). Outre les acides gras circulants, les réserves de lipides intramyocellulaires (IMCL) sont sensées être utilisées pendant des performances dépassant 4 heures. Devant le manque de preuves expérimentales jusqu'à ce jour, une 1ere étude a été entreprise sur 10 sportifs (40 ± 6 ans) lors d'une course de 24h. Les résultats obtenus sur le muscle vaste externe ont montré une baisse significative d'IMCL de 56% et 45% dans les fibres de type I et IIA respectivement, alors que le glycogène n'a diminué que dans les fibres I. Ces données indiquent un catabolisme d'IMCL plus efficace que celui du glycogène dans les fibres rapides lors de l'exercice d'ultra endurance, dont le mécanisme reste à déterminer. IMCL s'accumule lors du vieillissement ou de l'obésité et peut constituer un risque de résistance à l'insuline (RI). Un entraînement combiné en endurance (EE) et en résistance (ER) de 14 semaines a été mené sur des sujets âgés (73 ± 4 ans) et d'autres en surpoids (58 ± 5 ans). Dans les deux groupes IMCL a augmenté (p<0.05) dans le muscle vaste externe (après EE) mais est resté stable dans le muscle deltoïde (après ER) et s'est accompagné de l'augmentation (p<0.05) de la capacité enzymatique de la β-oxydation après EE. Les céramides musculaires, une classe de lipides impliquée dans RI, ont été diminués (p=0.052) par EE et non par ER. Ces résultats confirment que l'augmentation d'IMCL n'est pas un facteur de risque métabolique et que EE se traduit par une diminution des céramides et de RI / Lipid metabolism is involved during muscle exercise. Energetic contribution of lipids increases during long lasting endurance exercise of moderate intensity (40% à 60% of VO2max). As well as circulating free fatty acids, intramyocellular lipid storages (IMCL) are postulated to be used during performances longer than 4 hours. Due the the lack experimental evidences untill today, a first study was undertaken on 10 athletes (40 ± 6 yrs) during a 24h running. Results obtained on vastus lateralis muscle showed a significant 56% and 45% decrease of IMCL in type I and IIA fibres respectively while glycogen decreased only in type I fibres. These data indicate a more efficient catabolism of IMCL than those of glycogen in fast twitch fibres during ultra endurance exercise, of which mechanism remains to be explored. IMCL accumulates during ageing or overweighting and may constitute a risk of insulin resistance (IR). A combined 14 weeks endurance (ET) and resistance (RT) training was followed by older (73 ± 6 yrs) and overweighted (58 ± 5 yrs) subjects. In the two groups IMCL increased (p<0.05) in vastus lateralis muscle (after ET) but remained stable in deltoidus muscle (after RT) and was linked to an increase (p<0.05) of β-oxydation enzymatic capacity after ET. Muscle ceramides, a category of lipids implicated in IR, decreased (p=0.052) after ET and not after RT. These results confirm that increase in IMCL is not a metabolic risk factor and that ET induces a decrease of both ceramides and IR

Le syndrome métabolique est caractérisé par un ensemble de perturbations métabolique. Il inclut la dyslipidémie, l’obésité abdominale, la résistance à l’insuline et l’hypertension. L’association de ces facteurs de risques est liée à une augmentation du risque de développer un diabète de type-2. Les acides gras polyinsaturés de la famille des oméga-3 ont plusieurs effets biologiques et modulent les facteurs de risques du syndrome métabolique par l’intermédiaire de multiples mécanismes. Cependant, leurs impacts sur la résistance à l’insuline et le diabète de type 2 sont encore inconnus.Au cours de ce travail, nous avons étudié l’effet d’Odontella aurita (OA), une microalgue riche en EPA (AGPI oméga-3) et antioxydants, sur la prévention de l’obésité et la résistance à l’insuline induites par un régime riche en acides gras saturés High-Fat (HF). En effet, nous avons montré que le régime HF soumis aux rats pendant 8 semaines conduit à une résistance à l’insuline qui se caractérise par une augmentation de l'insulinémie ainsi qu'à une diminution de l'expression protéique du récepteur de l'insuline. De plus, le régime HF provoque une diminution de la sensibilité du récepteur à l'insuline en inhibant son activité tyrosine kinase. Le régime HF conduit également à une augmentation de l'expression du récepteur TLR4, qui joue un rôle dans l'induction de la résistance à l'insuline par l'intermédiaire de l'activation des voies proinflammatoires par la résistine et le LPS. En effet, l'augmentation de l'expression de TLR4 est associée avec l'activation des MAPK proinflammatoires JNK et P38. Cependant, l'enrichissement du régime HF avec la microalgue normalise l'insulinémie et les niveaux d'expression du récepteur à l'insuline. Son activité tyrosine kinase est aussi restaurée. Et d'une manière intéressante, la supplémentation du régime HF avec la microalgue conduit à une réduction de l'expression du récepteur TLR4 ainsi qu'une inhibition des voies proinflammatoires prévenant ainsi la résistance hépatique à l’insuline.Le récepteur TLR4 et l’activation des voies pro-inflammatoires jouent un rôle important dans l’induction de la résistance à l’insuline. Afin d'explorer les mécanismes moléculaires impliqués dans la régulation de l’expression de TLR4 et déterminer les voies proinflammatoires impliquées dans l'induction de la résistance à l'insuline par les acides gras saturés, ainsi que la mise en évidence des mécanismes insulino-sensibilisateurs des AGPI oméga-3, nous avons utilisé les cellules SH-SY5Y (cellules de neuroblastome humain). En effet, les cellules SHSY5Y ont été exposées pendant 4h à l’acide palmitique (PA, acide gras saturé) ou au DHA (oméga-3) puis traitées avec la résistine. Tout d'abord, nous avons analysé l'effet de la résistine, le PA et le DHA sur les marqueurs de l'inflammation. Seule la résistine est capable d'activer NFkB et augmenter la phosphorylation d’Akt et de p38 MAPK. Toutefois, le prétraitement avec le PA augmente l'expression des cytokines inflammatoires (IL-6 et TNF-a), similaire à la résistine. D’une manière intéressante, le prétraitement au DHA supprime l’effet d PA et la résistine et prévient l’augmentation de l’expression d'IL-6 et TNF-α. Nous avons ensuite étudié la possibilité d'un effet synergique entre la résistine et le PA sur l’expression de TLR4. En effet, le prétraitement avec le PA augmente l'expression de TLR4 alors que le prétraitement au DHA n'a aucun effet. Nous avons montré aussi que le prétraitement au PA potentialise les effets de la résistine. En effet la résistine est le ligand de TLR4, et le PA, en augmentant l’expression de TLR4 favorise et amplifie les effets de la résistine.En conclusion, ces résultats montrent que les acides gras polyinsaturés oméga-3 préviennent l'inflammation et la résistance à l'insuline induite par les acides gras saturés via la régulation de la voie de signalisation de TLR4 empêchant ainsi l’installation du diabète de type 2 et du syndrome métabolique. / The metabolic syndrome is characterized by dyslipidemia, insulin resistance, abdominal obesity and hypertension, which are related to an elevated risk for type 2 diabetes mellitus. Omega-3 polyunsaturated fatty acids have extensive biological effects and modulate the risk factors for metabolic syndrome via multiple mechanisms. However their impact on insulin resistance and type 2 diabetes are still unknown.In the current study, we report that Odontella aurita, a microalga rich in the omega-3 polyunsaturated fatty acid eicosapentaenoic acid (EPA), prevents High saturated fat diet induced insulin resistance and inflammation in the liver of Wistar rats. High fat diet (HFD), given for 8 weeks, increased plasma insulin levels associated with the down-regulation of insulin receptor (IR) and the impairment of insulin-dependent IR phosphorylation. Furthermore, HFD increased toll-like receptor 4 (TLR4) expressions. Indeed, we have recently reported that TLR4 is implicated in resistin-induced inflammation and insulin resistance in the hypothalamus (Benomar et al, 2013). We also show that TLR4 up-regulation is concomitant with the activation of c-Jun N-terminal kinase (JNK) and p38 mitogen-activated protein kinase (p38). Importantly, Odontella aurita enriched HFD (HFOA, 12%) normalized body weight and plasma insulin levels, and restores IR expression at both protein and mRNA levels. In addition, HFAO improves insulin responsiveness as estimated by in vitro phosphorylation of hepatic plasma membrane IR. Furthermore, HFOA decreased TLR4 expression and JNK /p38 phosphorylation. In conclusion, we demonstrate, for the first time to our knowledge, that omega-3 fatty acids brought by Ondontella aurita overcomes HFD-induced insulin resistance through the inhibition of TLR4/JNK/p38 MAP kinase signaling pathways.To further explore the molecular process underlying the activation of TLR4 by fatty acids, we aim to decipher the mechanisms implicated in the regulation of TLR4 expression. For this purpose, human neuroblastoma cells (SHSY-5Y) were exposed during 4h to either palmitic acid (a saturated fatty acid) or the omega-3 polyunsaturated fatty acid docosahexaenoic acid (DHA). Cells were then treated with resistin. Firstly we analyzed the effect of resistin, palmitic acid and DHA on inflammation markers. We show that only resistin was able to activate NF-κB and to increase the phosphorylation of Akt and p38 MAPK. However, palmitic acid pretreatment increases the expression of inflammatory cytokines (IL-6 and TNF-α), similar to resistin. Interestingly, DHA pretreatment suppresses palmitic acid and resistin induced up-regulation of IL-6 and TNF-α. Secondly, we studied the possible synergistic interaction between resistin and palmitic acid on TLR-4 expression. We show that palmitic acid pretreatment increases TLR4 expression, at both protein and mRNA levels, while DHA pretreatment had no effect. Importantly, palmitic acid pretreatment potentiates resistin effects. In conclusion, we show for the first time, to our knowledge, that palmitic acid induces TLR4 expression and this leads to the amplification of resistin effects promoting then insulin resistance at the neuronal level.Taken together, these results demonstrate that omega-3 fatty acids prevent saturated fat-induced inflammation and insulin resistance through resistin/TLR4 signaling thereby preventing insulin resistance.

Je tiens à remercier les bourses des IRSC en collaboration avec le programme COPSE, les Bourses du Programme de Sciences biomédicales 2014-2015 et les Bourses d’excellence de la Faculté des études supérieures et post-doctorales Hydro-Québec (2015- 2016) pour leur contribution. / Introduction. Avec l’optimisation des traitements, le taux de guérison de la leucémie lymphoblastique aigüe (LLA) de l’enfant approche 90%. Cependant, 60% des survivants devront faire face à des complications à long-terme en lien avec les traitements. Ces patients ont un risque accru de complications cardiométaboliques telles que l’obésité, la résistance à l’insuline, la dyslipidémie et l’hypertension artérielle. Alors qu’il est reconnu que des facteurs génétiques contribuent au développement de ces complications, peu d’études ont observé l’impact de ces déterminants chez les survivants. Le but de cette étude est d’évaluer les associations entre les variantes rares et communes et le développement des complications cardiométaboliques chez les survivants de la LLA. Méthodes. La caractérisation du profil cardiométabolique et le séquençage de l’exome ont été réalisés dans une cohorte de 209 survivants de la LLA pédiatrique. Les variantes associées avec les complications cardiométaboliques ont été identifiées avec PLINK (commune) ou SKAT (rare et commune) et une régression logistique a été utilisée pour évaluer leur impact dans des modèles multivariés. Résultats. Nos analyses ont démontré que des variantes rares et communes dans les gènes BAD et FCRL3 sont associées au risque de présenter un phénotype dit extrême, soit trois facteurs de risque cardiométabolique et plus. Les variantes communes dans OGFOD3 et APOB et les variantes rares et communes dans BAD ont été associées à la dyslipidémie. Les variantes communes dans BAD et SERPINA6 ont été associées respectivement à l’obésité et la résistance à l’insuline. Conclusion. Notre étude a révélé une susceptibilité génétique au développement des complications cardiométaboliques chez les survivants de la LLA pédiatrique. Ces biomarqueurs pourront être utilisés pour la détection précoce et l’intervention chez cette population à haut risque. / Background. While cure rates for childhood acute lymphoblastic leukemia (cALL) now exceed 80%, over 60% of survivors will face treatment-related long-term sequelae, including cardiometabolic complications such as obesity, insulin resistance, dyslipidemia and hypertension. Although genetic susceptibility contributes to the development of these problems, there are very few studies that have so far addressed this issue in a cALL survivorship context. In this study, we aimed at evaluating the associations between common and rare genetic variants and long-term cardiometabolic complications in survivors of cALL. Method. We examined the cardiometabolic profile and performed whole-exome sequencing in 209 cALL survivors from the PETALE cohort. Variants associated with cardiometabolic outcomes were identified using PLINK (common) or SKAT (common and rare) and a logistic regression was used to evaluate their impact in multivariate models. Results. Our results showed that rare and common variants in the BAD and FCRL3 genes were associated (p<0.05) with an extreme cardiometabolic phenotype (3 or more cardiometabolic risk factors). Common variants in OGFOD3 and APOB as well as rare and common BAD variants were significantly (p<0.05) associated with dyslipidemia. Common BAD and SERPINA6 variants were associated (p<0.05) with obesity and insulin resistance, respectively. Conclusion. In summary, we identified genetic susceptibility loci as contributing factors to the development of late treatment-related cardiometabolic complications in cALL survivors. These biomarkers could be used as early detection strategies to identify susceptible individuals and implement appropriate measures and follow-up to prevent the development of risk factors in this high-risk population.

Le risque cardiométabolique (RCM) représente l’ensemble de tous les facteurs de risque pour les maladies cardiovasculaires et le diabète de type 2, incluant les facteurs de risque traditionnels et ceux émergents. Les évidences indiquent que la résistance à l’insuline, l’inflammation et le stress oxydant jouent un rôle clé dans le RCM, bien que l’acteur initiateur des altérations métaboliques caractéristiques du RCM reste encore à définir. Les femmes post-ménopausées constituent un sous-groupe important de la population puisque le risque de complications cardiométaboliques augmente après la ménopause. Les facteurs de RCM peuvent être modulés par l’alimentation, l’activité physique et la perte de poids. Alors que l’étude de nutriments / aliments spécifiques a permis de mieux comprendre l’implication de l’alimentation dans le RCM, celle de la qualité de l’alimentation est prometteuse. L’activité physique a des effets bénéfiques sur le RCM bien démontrés chez des personnes actives. Cependant, la relation entre la dépense énergétique et le RCM chez des individus sédentaires a été moins investiguée. De même, peu ou pas de données existent quant à une interaction synergique possible entre l’alimentation et l’activité physique sur le RCM. L’objectif de la présente thèse est d’investiguer les relations entre l’alimentation, l’activité physique, le stress oxydant et le RCM chez des femmes post-ménopausées en surpoids ou obèses, sédentaires et sans autres complications métaboliques. Les résultats montrent que d’une part, chez ces femmes sédentaires, une dépense énergétique active (DÉAP) élevée est associée à un meilleur profil inflammatoire, indépendamment de l’adiposité. D’autre part, il existe une relation synergique entre la qualité alimentaire et la DÉAP associée à un meilleur RCM. Une qualité alimentaire élevée combinée à une DÉAP élevée est associée à un meilleur profil lipidique et lipoprotéique et à une inflammation sub-clinique moindre, indépendamment de l’adiposité. Par ailleurs, dans une étude pilote, seuls des effets indépendants des changements de la qualité alimentaire et de la DÉAP sur les changements dans les facteurs de RCM ont été observés suite à cette diète hypocalorique de 6 mois, indépendamment du changement de l’adiposité encouru. En effet, au-delà de la réduction de l’adiposité et de l’amélioration du profil lipoprotéique induites par l’intervention, l’amélioration de la qualité alimentaire et de la DÉAP est associée, indépendamment l’une de l’autre, à une meilleure pression artérielle et un meilleur profil lipidique. Par ailleurs, une modification du système glutathion, un des systèmes antioxydants les plus communs de l’organisme, est associée à un RCM élevé. Une activité élevée de la glutathion peroxydase est associée à une résistance à l’insuline et à une épaisseur plus importante de l’intima-media de la carotide. Ces relations pourraient être médiées par un stress réducteur. En conclusion, l’adoption d’une saine alimentation et la pratique d’activités physiques doivent être encouragées dans les interventions visant à contrer l’obésité et ses complications, même en absence d’un changement d’adiposité. D’autre part, l’activité de la glutathion peroxydase pourrait être un paramètre impliqué dans le développement de désordres cardiométaboliques sub-cliniques et asymptomatiques chez des femmes obèses. D’autres investigations sont requises pour confirmer ces observations et élucider les mécanismes d’action impliqués. / The cardiometabolic risk represents all risk factors for cardiovascular diseases and type 2 diabetes, including the traditional and the emerging risk factors. Accumulating evidences indicate that insulin resistance, inflammation and oxidative stress are key players in the cardiometabolic risk, although the main cause initiating the metabolic alterations associated with the cardiometabolic risk has to be identified. Postmenopausal women are an important sub-group of the general population because the risk of developing cardiometabolic complications increases after menopause. The cardiometabolic risk factors can be modulated by dietary intake, physical activity and weight loss. Despite the fact that the study of specific nutrients or foods provided a better understanding of the implication of nutrition in the cardiometabolic risk, the relationship between diet quality and cardiometabolic risk has been less studied. Beneficial effects of physical activity on the cardiometabolic risk have been demonstrated in physically active individuals. However, the relationship between energy expenditure and the cardiometabolic risk in sedentary individuals has been less investigated. Similarly, it is unknown whether dietary intake interacts with physical activity in order to have greater beneficial effects on the cardiometabolic risk. The objective of this thesis is to determine the relationships between diet quality, physical activity and oxidative stress on the cardiometabolic risk in sedentary postmenopausal overweight and obese women without cardiometabolic complications. The results showed that, in these sedentary women, physical activity energy expenditure is associated with reduced inflammation, independently of adiposity. Moreover, there is a synergistic relationship between quality and physical activity energy expenditure (PAEE) which is associated with a reduced cardiometabolic risk compared to their separate effects. Indeed, high diet quality combined to high PAEE levels is associated with a better lipid and lipoprotein profile and a lower inflammatory status, independently of adiposity. However, in a pilot study, only independent effects of changes in diet quality and PAEE on the changes in cardiometabolic risk factors was observed following a 6-month hypocaloric diet. Indeed, beyond the reduction of adiposity and improvement of the lipoprotein profile induced by this diet, improved diet quality and increased PAEE are associated with beneficial changes in blood pressure and lipid profile. On the other hand, modification in the glutathione system, which is one of the most common antioxidant systems in the body, is associated with a higher cardiometabolic risk. Greater glutathione peroxidase activity is associated with insulin resistance and greater intima-media thickness of blood vessels. These relationships may be mediated through a reductive stress. In conclusion, a healthy diet and physical activity should be emphasized in interventions aimed to reduce obesity and its related complications, even in absence of change in adiposity. Moreover, glutathione peroxidase activity may be a parameter contributing to the development of sub-clinical but clinically relevant asymptomatic cardiometabolic abnormalities in obese women. Further investigations are needed to confirm these results and to elucidate the underlying mechanisms.

La stéatohépatite non alcoolique (NASH) est une pathologie du foie dont l’amplitude et les répercussions sont de plus en plus préoccupantes dans le monde médical ou biomédical. Elle est associée à l’obésité, au syndrome métabolique et au diabète sucré de type II. La recherche de la thérapie optimale pour le NASH est un domaine en plein essor puisqu’aucun traitement n’est suffisamment efficace à ce jour. La présente étude fait le point sur de nouvelles possibilités de traitements qui se sont avérés efficaces pour contrer les différentes lésions métaboliques et cellulaires rencontrées dans un modèle in vivo chez le rat où le NASH est induit par l’ingestion d’une diète riche en gras. Cette étude démontre, tout d’abord, que les traitements durant six semaines avec l’acide ursodéoxycholique (UDCA) et son dérivé le NCX 1000, possédant des propriétés donatrices de monoxyde d’azote, à doses équimolaires, protègent de manière équivalente le foie contre le stress oxydatif, l’hyperinsulinémie, l’inflammation et la fibrose causés par la stéatohépatite. De plus, la combinaison d’une plus faible dose de NCX 1000 avec un antioxydant lipophile tel que la vitamine E offre une protection similaire, particulièrement au niveau des paramètres du stress oxydatif. Par ailleurs, l’étude illustre aussi que la silibinine, composé polyphénolique actif du chardon marie (Silybum marianum) et utilisé en traitement pendant 5 semaines, possède un pouvoir hépatoprotecteur, des propriétés antioxydantes et un effet hypoinsulinémique dans ce modèle de stéatohépatite d’origine nutritionnelle. Le potentiel thérapeutique de ces composés en fait des candidats de choix pour le traitement du NASH qui méritent de faire l’objet d’études cliniques poussées. / Nonalcoholic steatohepatitis (NASH) is a serious liver condition related to the metabolic syndrome, obesity, and type II diabetes mellitus whose prevalence is drastically rising in developed countries and worldwide. Several remedies were investigated for the treatment of NASH but an efficient therapy has yet to be developed. In the present study, we explored novel therapeutic possibilities that were thought to be effective for the treatment of experimental high-fat diet-induced NASH the in rat. Our results show that a chronic six week treatment with a high dose of NCX 1000, a derivative of ursodeoxycholic acid (UDCA) with nitric oxide (NO) donating properties, is efficient at reversing steatosis, oxidative stress, inflammation, insulin resistance and fibrosis; major hallmarks of experimental NASH. We also demonstrated that the mother molecule, UDCA, is as efficacious in controlling the same parameters at equimolar doses. Moreover, our study demonstrates that NCX 1000 at lower doses can exert similar potent properties when combined with lipophilic antioxidants like vitamin E. On the other hand, we found that a 5-week treatment with silibinin, the major active component of milk thistle extract, improved liver steatosis and inflammation and decreased NASH-induced oxidative stress, insulin resistance, and fibrosis. These compounds have therefore the potential for being developed for the treatment of NASH. Clinical evidences are needed.