De nombreux changements cérébraux s’opèrent au cours du vieillissement normal, et ce, tant au niveau structurel que fonctionnel. Ces changements résultent le plus souvent en une certaine détérioration du fonctionnement cognitif et se répercutent ainsi sur la qualité de vie des personnes âgées. Il appert toutefois que certaines personnes se voient relativement épargnées et parviennent à maintenir un niveau de fonctionnement cognitif comparativement élevé en dépit de l’avancement en âge. En présence d’une accélération du vieillissement populationnel, il devient donc criant de comprendre les facteurs et les mécanismes neurobiologiques qui contribueraient à cette meilleure résilience face aux effets du vieillissement sur le cerveau et la cognition. Bien que plusieurs modèles aient tenté de rendre compte de ce phénomène, la compréhension des mécanismes qui le sous-tendent demeure à ce jour relativement lacunaire. L’objectif principal de cette thèse était ainsi d’exposer les corrélats neurobiologiques associés à une meilleure résilience face aux effets du vieillissement normal sur le cerveau et la cognition, et ce, par l’entremise de mesures d’imagerie par résonance magnétique structurelle (IRM) et fonctionnelle (IRMf). Cette thèse contient quatre articles. L’intention du premier article (Chapitre II) était de faire une synthèse des connaissances quant aux mécanismes impliqués dans la résilience contre les effets délétères du vieillissement normal sur la cognition. Dans cette revue de la littérature, nous nous sommes intéressés à deux des principaux modèles visant à rendre compte de ce phénomène de protection : la réserve cérébrale et la réserve cognitive. L’examen de la littérature empirique amène à la conclusion qu’une meilleure résilience pourrait reposer sur des différences cérébrales à la fois structurelles et fonctionnelles, et donc que les deux modèles proposés pourraient amener une contribution indépendante au phénomène de résilience. Par ailleurs, nous soulevons l’hypothèse que les corrélats de la résilience s’apparentent grandement aux différences cérébrales associées aux entraînements cognitifs. Les trois articles suivants sont des articles empiriques qui s’intéressent à la mémoire de travail, une fonction qui décline avec l’âge, mais qui montre d’importantes différences interindividuelles. L’objectif du second article (Chapitre III) était d’investiguer la relation entre la scolarité, un indicateur de réserve (reserve proxy) bien établi, et le volume régional de la substance grise, ainsi qu’entre la scolarité et les activations cérébrales lors d’une tâche de mémoire de travail chez des participants âgés et cognitivement sains. Les résultats indiquent qu’un nombre d’années de scolarité plus élevé est à la fois associé à une moindre perte de volume liée à l’âge dans les régions frontales et pariétales, ainsi qu’à une plus grande activation liée à l’âge dans certaines régions préfrontales faisant partie du réseau de la mémoire de travail. La troisième étude (Chapitre IV) visait à examiner si les différences cérébrales fonctionnelles associées à la scolarité sont compatibles avec des mécanismes d’efficacité ou de flexibilité neuronale. Elle avait ensuite pour objectif d’examiner l’effet « protecteur » de ces différences fonctionnelles sur le plan de la performance en mémoire de travail. Les résultats suggèrent que les deux mécanismes posés seraient associés à une meilleure préservation de la mémoire de travail face aux effets de l’âge, mais que leur implication respective dépendrait du niveau d’exigence de la tâche. Enfin, l’objectif de la quatrième étude (Chapitre V) était de tester, dans un premier temps, la relation entre l’engagement dans un style de vie stimulant et le maintien de l’intégrité de la substance blanche. Puis, l’étude visait dans un second temps à examiner si une plus grande intégrité de la substance blanche diminuait l’impact de l’âge sur la mémoire de travail. Les résultats de l’étude suggèrent qu’un style de vie plus stimulant serait associé à un moindre volume de lésions de la substance blanche liées à l’âge et que ce moindre volume de lésions de la substance blanche serait en retour associé à de meilleures performances en mémoire de travail. / Many changes to the brain occur in normal aging, both structurally and functionally. These changes most often result in a certain deterioration of cognitive functioning, and thus affect the quality of life of the elderly. It appears, however, that some people are relatively spared and manage to maintain a comparatively high level of cognitive functioning despite advancing in age. In the presence of an acceleration of population aging, there is a striking need to understand the factors and neurobiological mechanisms that may contribute to this better resilience to the effects of aging on the brain and on cognition. Although several models have attempted to account for this phenomenon, the understanding of the mechanisms that underpin it is still relatively incomplete. The main objective of this thesis was to expose the neurobiological correlates associated with a better resilience to the effects of normal aging on the brain and cognition, through structural (MRI) and functional magnetic resonance imaging (fMRI). This thesis contains four articles. The intention of the first article (Chapter II) was to synthesize knowledge about the mechanisms involved in the resilience against the degenerative effects of normal aging on cognition. In this literature review, we were interested in the two main models attempting to account for this protective phenomenon: the brain reserve and cognitive reserve. Examining the empirical literature leads to the conclusion that better resilience might be based on both structural and functional brain differences, and therefore that the two proposed models could make an independent contribution to the resilience phenomenon. In addition, we hypothesize that the correlates of resilience are very similar to the brain differences associated with cognitive training. The following three articles are empirical articles which focus on working memory, a function that declines with age but shows significant inter-individual differences. The purpose of the second article (Chapter III) was to investigate the relationship between education, a well-established reserve proxy, and the regional volume of gray matter, as well as between education and brain activation during a working memory task in cognitively healthy elderly participants. Results indicate that higher years of education are associated with lower age-related loss of volume in the frontal and parietal areas, as well as greater age-related activation in some prefrontal regions that are part of the working memory network. The third study (Chapter IV) sought to examine whether functional education-related brain differences are compatible with neuronal efficiency and/or flexibility mechanisms. It further aimed to examine the "protective" effect of these functional differences on working memory performance. The results suggest that the two proposed mechanisms would be associated with a better preservation of working memory in the face of the effects of age, but that their respective involvement would depend on the level of the task requirement. Finally, the objective of the fourth study (Chapter V) was to first test the relationship between engagement in a stimulating lifestyle and white matter integrity maintaining. Then, the study aimed to examine whether greater white matter integrity decreased the impact of age on working memory. The results of the study suggest that a more stimulating lifestyle would be associated with a lesser age-related white matter lesions volume, and that this smaller white matter lesions volume would in turn be associated with better working memory performance.

La maladie d’Alzheimer (MA) est à l’origine de la majorité des cas de démence chez les personnes âgées. Son diagnostic précoce est essentiel pour mieux comprendre les mécanismes cérébraux sous-tendant la manifestation phénotypique de la maladie et développer des interventions conséquentes. Le fait d’étudier des individus à risque de développer la MA, par exemple ceux présentant un déclin cognitif subjectif (DCS) ou un trouble cognitif léger (TCL), offre l’opportunité d’examiner les processus neuropathophysiologiques qui précèdent le stade démentiel. Cela permettrait, entre autres, d’identifier des biomarqueurs avant-coureurs de la maladie. Cette thèse avait pour but d’investiguer la présence d’hyperactivation cérébrale chez des individus à risque de développer la MA, et d’examiner les réseaux cérébraux fonctionnels associés à l’hyperactivation. L’hyperactivation se définit par la présence de niveaux supérieurs d’activation cérébrale chez des personnes faisant partie de groupes à risque pour la MA (p.ex. DCS ou TCL), comparativement à des participants contrôles cognitivement sains. L’hyperactivation est le plus souvent mesurée par l’imagerie par résonance magnétique fonctionnelle (IRMf) en condition de réalisation de tâche. Dans cette thèse, le lecteur ou la lectrice sera d’abord exposée aux études ayant utilisé l’IRMf pour examiner les patrons d’activation cérébrale et de connectivité fonctionnelle chez les individus ayant reçu un diagnostic clinique de MA, de TCL ou présentant un DCS. Les modèles théoriques découlant de ces études seront ensuite présentés. Afin de mieux comprendre le phénomène d’hyperactivation et sa relation avec les patrons de connectivité fonctionnelle, les divers enjeux scientifiques qui demeurent à être abordés seront ensuite décrits (Chapitre 1). Trois articles exposant les études empiriques formant le corps de la thèse seront ensuite présentés. La première étude avait pour but de documenter la présence, la localisation et l’évolution longitudinale de l’hyperactivation iv associée à une tâche de mémoire épisodique chez des individus qui rencontrent les critères de TCL et qui ont ultérieurement progressé vers une démence (Chapitre 2). La deuxième étude visait à déterminer la trajectoire de l’activation cérébrale associée à une tâche de mémoire associative en fonction du degré de sévérité de la maladie chez un groupe d’individus à risque de développer la MA. Elle avait également pour but de déterminer la présence d’hyperactivation chez des personnes rencontrant les critères de DCS plus (ou DCS+), qui sont des individus présentant une plainte de mémoire ainsi que des marqueurs génétiques et/ou de neurodégénérescence pour la MA (Chapitre 3). La troisième étude avait pour but d’examiner les réseaux cérébraux fonctionnels associés aux régions montrant de l’hyperactivation chez des individus à risque de développer la MA. Elle avait également pour objectif d’évaluer comment l’hyperactivation et ces réseaux cérébraux fonctionnels sont reliés aux performances en mémoire (Chapitre 4). Les résultats découlant de l’étude 1 ont permis de mettre en évidence la présence d’hyperactivation chez des individus présentant un TCL et ayant ultérieurement progressé vers le stade de démence. Les trouvailles de l’étude 2 indiquent qu’une fonction quadratique décrit la relation entre des indices de sévérité de la maladie et l’activation pariétale supérieure gauche chez un groupe d’individus à risque de développer la MA (DCS+ et TCL). Par ailleurs, des niveaux supérieurs d’activation, c’est-à-dire de l’hyperactivation, étaient retrouvés dans les hippocampes + et plusieurs régions temporo-pariétales dans le groupe d’individus DCS . Une hypoactivation pariétale supérieure gauche était plutôt retrouvée chez les individus TCL. Enfin, les résultats de l’étude 3 indiquent que l’hyperactivation de régions prédéterminées est associée à la dysfonction de réseaux cérébraux fonctionnels impliqués dans les processus de mémoire associative dans le DCS+ et le TCL. De plus, ces interactions hyperactivation-réseaux étaient associées à une symptomatologie cognitive croissante. Les implications de cette thèse et ses limites sont abordées dans la discussion (Chapitre 5). / Alzheimer's disease (AD) is the most common cause of dementia in older adults. Its early diagnosis is essential to better understand the brain mechanisms underlying the phenotypical manifestation of the disease and develop consequent interventions. The study of individuals at risk of AD, for example those presenting with subjective cognitive decline (SCD) or mild cognitive impairment (MCI), offers the opportunity to examine the neuropathophysiological processes preceding the dementia stage. This would allow, among other things, to identify early biomarkers of the disease. The general aim of this thesis was to determine the presence of cerebral hyperactivation and to assess functional brain networks associated with hyperactivation. Hyperactivation is defined by the presence of higher levels of brain activation in individuals at risk of AD (i.e. SCD, MCI) in comparison to cognitively healthy controls. Hyperactivation is most often measured with functional magnetic resonance imaging (fMRI) while participants perform a cognitive task. In this thesis, the reader will first be exposed to the studies which used fMRI to examine patterns of brain activation and connectivity in individuals with a clinical diagnosis of AD, MCI or presenting with SCD. Theoretical models resulting from these studies will then be presented. The scientific issues remaining to be addressed to better understand the phenomenon of hyperactivation and its relation to functional brain networks will then be described (Chapter 1). Three empirical studies forming the core of this thesis will be presented. The first study aimed to assess the presence, localization and longitudinal evolution of hyperactivation associated with an episodic memory task in individuals meeting criteria for MCI and having subsequently progressed towards dementia (Chapter 2). The second study aimed to determine the trajectory of brain activation associated with an associative memory task as a function of disease severity in a group of individuals at risk of AD. It also aimed to determine if hyperactivation is present in viii participants meeting criteria for SCD plus (or SCD+), who are individuals presenting with memory complaint in addition to genetic and/or neurodegeneresence markers of AD (Chapter 3). The third and last study aimed to examine patterns of functional connectivity related to regions of hyperactivation, and to assess how hyperactivation and its associated functional networks relate to memory performance in individuals at risk of AD (Chapter 4). Results from the first study highlighted the presence of hyperactivation in individuals with MCI who subsequently progressed to the dementia stage. Findings from the second study revealed a quadratic function describing the relationship between proxies of disease severity (neurodegeneration, memory performance) and left superior parietal activation in a group of individuals at risk of AD (SCD+ and MCI). Moreover, higher levels of activation, i.e. hyperactivation, were found in hippocampal and temporo-parietal regions in the SCD+ group. Hypoactivation was rather found in the left superior parietal area in the MCI group. Finally, results from the third study revealed that hyperactivation of predetermined regions was associated with dysfunction of functional brain networks underlying associative memory in SCD+ and MCI. Moreover, these hyperactivation-network interactions were associated with increasing symptomatology. The implications of this thesis and its limits are addressed in the discussion section (Chapter 5).

Les parcellations cérébrales sont appliquées en neuroimagerie pour aider les chercheurs à ré- duire la haute dimensionnalité des données d’IRM fonctionnelle. L’objectif principal est une meilleure compréhension de l’organisation fonctionnelle du cerveau tant chez les sujets sains que chez les sujets souffrant de troubles neurologiques, dont la maladie d’Alzheimer. Malgré la vague d’approches de parcellations précédentes, les mesures de performance doivent en- core être améliorées pour générer des parcellations fiables, même avec de longues acquisitions. Autrement dit, une reproductibilité plus élevée qui permet aux chercheurs de reproduire des parcellations et de comparer leurs études. Il est également important de minimiser la perte d’informations entre les données compressées et les données brutes pour représenter avec précision l’organisation d’un cerveau individuel. Dans cette thèse, j’ai développé une nou- velle approche pour parcellaire le cerveau en reconfigurations spatiales distinctes appelées «états dynamiques de parcellations». J’ai utilisé une méthode d’agrégation de cluster simple DYPAC1.0 de parcelles basées sur des semences sur plusieurs fenêtres de temps. J’ai émis l’hypothèse que cette nouvelle façon de formaliser le problème de parcellisation améliorera les mesures de performance par rapport aux parcellations statiques. Le premier chapitre de ce document est une introduction générale au contexte des réseaux à grande échelle du cerveau humain. Je montre également l’importance des parcellations pour une meilleure compréhension du cerveau humain à l’aide de connectomes fonctionnels afin de prédire les schémas de progression de la maladie. Ensuite, j’explique pourquoi le problème de parcelli- sation cérébrale est difficile et les différentes questions de recherche ouvertes associées à ce domaine. Mes contributions à la recherche sont subdivisées en deux articles. Les deuxième et troisième chapitres sont consacrés au premier article principal et à son supplément publié dans Network Neuroscience Journal. Le quatrième chapitre représente le deuxième document en préparation. Le cinquième chapitre conclut mes contributions et ses implications dans le domaine de la neuroimagerie, ainsi que des orientations de recherche ouvertes. En un mot, la principale conclusion de ce travail est l’existence de reconfigurations spatiales distinctes dans tout le cerveau avec des scores de reproductibilité presque parfaits sur les données de test-retest (jusqu’à 0,9 coefficient de corrélation de Pearson). Un algorithme d’agrégation de cluster simple et évolutif appelé DYPAC 1.0 est expliqué pour identifier ces reconfigu- rations ou «états dynamiques de parcellations» pour des sous-réseaux de départ spécifiques (deuxième chapitre). L’analyse de ces états a montré l’existence d’un répertoire plus riche «d’états dynamiques» dans le cas des cortex hétéromodaux (ex: cortex cingulaire posté- rieur et cortex cingulaire antérieur dorsal) par rapport aux cortex unimodaux (ex: cortex visuel). En outre, les résultats de l’analyse de reproductibilité ont montré que DYPAC 1.0 a de meilleurs résultats de reproductibilité (en termes de corrélation de Pearson) par rapport aux parcelles statiques (deuxième chapitre). Plusieurs analyses démontrent que DYPAC 1.0 est robuste au choix de ses paramètres (troisième chapitre). Ces résultats et l’évolutivité de DYPAC 1.0 ont motivé une analyse complète du niveau cérébral. Je présente DYPAC 2.0 comme une approche au niveau cérébral complet pour fragmenter le cerveau en «états dynamiques de parcellations». Des reconfigurations spatiales distinctes et se chevauchant ou «états dynamiques» sont identifiées pour différentes régions du cerveau (quatrième chapitre). Ces états ont des scores de compression prometteurs qui montrent une faible perte d’infor- mations entre les cartes de stabilité d’état réduit et les données d’origine dans les cortex cérébraux, c’est-à-dire jusqu’à seulement 20% de perte de la variance expliquée. Cette thèse présente ainsi de nouvelles contributions dans le domaine de la parcellisation fonctionnelle qui pourraient avoir un impact sur la manière dont les chercheurs modélisent les interactions riches et dynamiques entre les réseaux cérébraux dans la santé et la maladie. / Brain parcellations are applied in neuroimaging to help researchers reduce the high dimen- sionality of the functional MRI data. The main objective is a better understanding of the brain functional organization in both healthy subjects and subjects having neurological dis- orders, including Alzheimer disease. Despite the flurry of previous parcellation approaches, the performance measures still need improvement to generate reliable parcellations even with long acquisitions. That is, a higher reproducibility that allows researchers to replicate par- cellations and compare their studies. It is also important to minimize the information loss between the compressed data and the raw data to accurately represent the organization of an individual brain. In this thesis, I developed a new approach to parcellate the brain into distinct spatial reconfigurations called “dynamic states of parcellations”. I used a simple cluster aggregation method DYPAC1.0 of seed based parcels over multiple time windows. I hypothesized this new way to formalize the parcellation problem will improve performance measures over static parcellations. The first chapter of this document is a general context introduction to the human brain large scale networks. I also show the importance of par- cellations for a better understanding of the human brain using functional connectomes in order to predict patterns of disease progression. Then, I explain why the brain parcellation problem is hard and the different open research questions associated with this field. My research contributions are subdivided into two papers. The second and the third chapters are dedicated to the first main paper and its supplementary published in Network Neuro- science Journal. The fourth chapter represents the second paper under preparation. The fifth chapter concludes my contributions and its implications in the neuroimaging field, along with open research directions. In a nutshell, the main finding of this work is the existence of distinct spatial reconfigurations throughout the brain with near perfect reproducibility scores across test-retest data (up to .9 Pearson correlation coefficient). A simple and scalable clus- ter aggregation algorithm called DYPAC 1.0 is explained to identify these reconfigurations or “dynamic states of parcellations” for specific seed subnetworks (second chapter). The analysis of these states showed the existence of a richer repertoire of “dynamic states” in the case of heteromodal cortices (e.g., posterior cingulate cortex and the dorsal anterior cingulate cortex) compared to unimodal cortices (e.g., visual cortex). Also, the reproducibility analysis results showed that DYPAC 1.0 has better reproducibility results (in terms of Pearson corre- lation) compared to static parcels (second chapter). Several analyses demonstrate DYPAC 1.0 is robust to the choice of its parameters (third chapter). These findings and the scalabil- ity of DYPAC 1.0 motivated a full brain level analysis. I present DYPAC 2.0 as the full brain level approach to parcellate the brain into “dynamic states of parcellations”. Distinct and overlapping spatial reconfigurations or “dynamic states” are identified for different regions throughout the brain (fourth chapter). These states have promising compression scores that show low information loss between the reduced state stability maps and the original data throughout the cerebral cortices, i.e. up to only 20% loss in explained variance. This thesis thus presents new contributions in the functional parcellation field that may impact how researchers model the rich and dynamic interactions between brain networks in health and disease.

Les affects, émotions et humeurs sont des processus complexes dont le fonctionnement précis échappe toujours à la neuroscience affective. Un récent mouvement des études IRMf s’est tourné vers la recherche d’effets aux niveaux inter- et intra-individuels en raison du manque d’applicabilité individuelle des résultats provenant de moyennes de groupes basées sur des données transversales. En particulier, la recherche intra-individuelle permet l’étude de liens directs entre l’affectivité et la connectivité chez de mêmes individus à travers le temps. De précédentes études en IRMf rapportent ce type associations chez un unique participant, notre objectif a été d’étudier les effets intra-individuels communs pour un groupe d’individus. Nous avons utilisé le jeu de données Day2day, composé de 40 à 50 sessions pour 6 participants, chaque session incluant des données d’IRMf au repos ainsi que d’auto-évaluations des états affectifs. Nous avons analysé la relation entre l’affectivité et la connectivité fonctionnelle entre des régions cérébrales précédemment liées aux émotions et affects à l’aide de régressions linéaires mixtes multivariées. Nos modèles ont isolé des patrons de connectivité communs et généralisables liés aux variations intra-individuelles de l’affectivité observées au cours de plusieurs semaines et mois. Ces modèles impliquaient particulièrement l’amygdale et l’insula. Nos résultats ouvrent la possibilité de reproduire de tels modèles sur des jeux de données plus larges ainsi qu’à évaluer l’hétérogénéité entre sujets au-delà des effets moyens. La caractérisation de tels processus neurobiologiques pourrait être d’une grande utilité en clinique comme biomarqueur transdiagnostique de l’état affectif ou potentielle cible thérapeutique. / Affects, emotions and moods are complex processes, the precise functioning of which still eludes affective neuroscience. A recent movement in fMRI has turned to research of effects at the inter- and intra-individual level in response to the lack of individual-level applicability of results from cross-sectional group mean studies. In particular, intra-individual research enables the study of direct links between affective states and underlying connectivity in individuals across time. Previous fMRI studies have described these associations in a single participant, our objective was to find shared intraindividual effects across multiple subjects. We have used the Day2day dataset, comprising 40 to 50 sessions for six participants, each session including data from resting-state fMRI scans and self-report measures of state affectivity. We have investigated the relationship between affectivity and connectivity in brain regions linked to emotions and affects using multivariate mixed linear analysis. Our models have isolated common and generalizable patterns of connectivity linked to variations in affectivity observed over multiple weeks and months. These models involved mainly the amygdala and insula. Our results incentivize the re-creation of such modelsin larger datasets, and to assess heterogeneity beyond group mean effects. The characterization of such neurobiological processes could be of great use in a clinical setting as a transdiagnostic biomarker or as a potential therapeutic target.