Les mitochondries et le réticulum endoplasmique (RE) interagissent au niveau de points de contacts appelés « Mitochondria-Associated ER Membranes » (MAM), afin d'échanger du Ca2+ via le complexe TP3Rl/Grp75/VDACl et maintenir l'homéostasie énergétique. Bien que des dysfonctions mitochondriales, un stress du RE et des altérations de l'homéostasie du Ca2+ participent au développement de l'insulino-résistance, on ne sait pas si ce sont des facteurs indépendants ou s'ils sont inter-reliés par une altération des MAM. Mes travaux de thèse ont permis de mettre en évidence un nouveau rôle des MAM dans l'insulino-résistance hépatique. J'ai mis au point et validé la technique d'in situ PLA pour visualiser et quantifier les interactions mitochondrie-RE dans les cellules. J'ai montré que l'intégrité des MAM était nécessaire pour la signalisation de l'insuline dans le foie, et qu'un défaut d'intégrité des MAM était impliqué dans l'insulino-résistance hépatique. Des données préliminaires suggèrent qu'une altération des MAM est également associée à l'insulino-résistance musculaire. J'ai ensuite mis en évidence la présence de la protéine kinase B, une protéine clé de la signalisation de l'insuline, dans les MAM, et démontré que sa phosphorylation par l'insuline est altérée dans cette fraction dans le foie de souris diabétique. Enfin, j'ai participé à la mise en évidence l) de la présence de la cyclophilin D à l'interface des MAM régulant les échanges calciques entre les deux organites dans les cardiomyocytes et les hépatocytes, et 2) d'une régulation des MAM par le glucose dans le foie qui permet un contrôle de la dynamique et de la fonction mitochondriale au cours des transitions nutritionnelles. Par conséquent, mes travaux ont permis d'améliorer les connaissances actuelles sur les partenaires, la fonction et la régulation des MAM et de dévoiler les MAM comme une nouvelle cible pour moduler la signalisation de l'insuline et le métabolisme hépatique / Mitochondria-associated endoplasmic reticulum membranes (MAM) are functional domains between both organelles involved in Ca2+ exchange, through the voltage-dependent anion channel (VDAC)-1/glucose regulated protein 75 (Grp75)/inositol 1,4,5-triphosphate receptor (TP3R)-1 complex, and regulating energy metabolism. Whereas mitochondrial dysfunction, ER stress, and altered Ca2+ homeostasis are associated with altered insulin signalling, the implication of MAM dysfunctions in insulin resistance is unknown. During my PhD, my work has underlined a new role of MAM in hepatic insulin- resistance. T have developed a quantitative method called in situ Proximity Ligation Assay to visualise and quantify the interactions between ER and mitochondria. T have shown that MAM integrity is required for insulin signalling and that disruption of MAM is implicated in hepatic insulin resistance. Preliminary data also suggest that MAM alterations are also associated with muscle insulin resistance. T have also identified the presence of the protein kinase B (PKB), a key protein involved in metabolic effects of insulin, at the MAM interface, and demonstrated that its phosphorylation by insulin is altered in this fraction in liver of diabetic mice. Lastly, T have also participated to the identification of: 1) the presence of cyclophilin D (CypD) at MAM interface which regulates calcium transfer from ER to mitochondria in both cardiomyocytes and hepatocytes, and 2) a regulation of MAM by glucose in liver, which is involved in the regulation of mitochondria dynamics and function during nutritional transitions. Consequently, my work improved the knowledge on the composition, function and regulation of MAM, and highlighted MAM as a potential new target for the modulation of hepatic insulin action and metabolism

Les maladies rénales ont un impact socio-économique majeur sur la santé publique nécessitant le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques. Le Récepteur à Domaine Discoïdine de type 1 (DDR1) est un récepteur non-intégrine des collagènes, à activité tyrosine-kinase. Son expression anormale est un facteur clé de la pathologie rénale qui promeut le développement de l’inflammation et de la fibrose.Ces travaux de thèse nous ont permis de démontrer que l'inhibition de DDR1 freinait la progression des maladies rénales dans trois modèles, dont l'un d'évolution aiguë, l'ischémie-reperfusion (I/R). Après I/R, les cellules épithéliales tubulaires proximales (CETP) exprimaient anormalement DDR1 et l'inhibition de ce récepteur empêchait l'acquisition d'un phénotype pro-inflammatoire par ce type cellulaire. Nous avons démontré in vitro que le stress du réticulum endoplasmique (RE), secondaire à l'hypoxie, était responsable de l'induction de DDR1, via l'activation du facteur de transcription CHOP. De plus, le profil d'expression de DDR1 dans des biopsies de patients transplantés était similaire à celui obtenu dans l'I/R expérimentale.Enfin, les résultats préliminaires obtenus dans un nouveau modèle de souris triples transgéniques ont montré l'installation d'une inflammation et d'une fibrose rénales secondaires à la surexpression génétiquement définie de DDR1 durant 4 semaines dans les cellules épithéliales tubulaires.En conclusion, nos résultats suggèrent que la surexpression de DDR1 joue un rôle délétère dans les néphropathies chroniques et aiguës, ce qui renforce l’intérêt du développement d’inhibiteurs spécifiques de DDR1 capables de bloquer la fonction de ce récepteur. / Renal diseases lead to severe long-term complications of kidney function and only few preventive and therapeutic options exist. Discoidin Domain Receptor 1 (DDR1) is a non-integrin collagen receptor expressed in several cell types within the kidney. Its abnormal expression has a deleterious role in experimental chronic kidney diseases (CKD) by promoting renal inflammation and fibrosis.The inhibition of DDR1 stopped the progression of renal disease in two models of experimental CKD and protected renal function and structure in a model of acute kidney disease, ischemia-reperfusion (I/R). DDR1 expression was strongly induced in proximal epithelial tubular cells (PETCs) after I/R. Moreover, isolated PETCs from DDR1 heterozygous mice after I/R did not acquire the pro-inflammatory phenotype displayed by PETCs from WT mice. Endoplasmic reticulum (ER) stress was responsible for DDR1 pathological expression in hypoxic PETCs after I/R through the activation of CHOP transcription factor. Interestingly, biopsies of transplant patients with prolonged ischemia during transplantation had a very similar expression profile of DDR1 in proximal tubules as in experimental I/R.Finally, DDR1 overexpression in epithelial tubular cells for four weeks, in a new conditional transgenic mouse model, led to the development of renal inflammation and fibrosis.To conclude, our results suggest that the genetically-induced or the pathological overexpression of DDR1 promotes renal inflammation and fibrosis. Thus, targeting DDR1 can be a promising strategy in the treatment of renal diseases.

Le rein natif et le greffon rénal peuvent être soumis à de multiples agressions conduisant à la détérioration progressive du parenchyme. Ces agressions peuvent être spécifiques (stress toxique, immunologique) et/ou non spécifiques (stress ischémique) et vont engendrer des réponses pouvant entraîner à la fois une diminution de la consommation d'énergie, une augmentation des apports afin de maintenir l'homéostasie tissulaire et la survie mais aussi une réaction inflammatoire et l'apoptose pouvant conduire à la fibrose. Parmi celles-ci, on peut nommer les voies HIF1α, mTOR, le stress du réticulum endoplasmique (RE), l'autophagie, l'activation de l'immunité innée et acquise. La réponse adaptative qui suit le stress du RE, la réponse UPR (Unfolded protein response), est une voie adaptative dont les implications sont actuellement encore peu connues dans le domaine de la pathologie rénale. Celle-ci se compose de trois effecteurs principaux : Perk, Ire1 et ATF6. A l'aide de deux modèles de stress toxique (ciclosporine) et ischémique (carence en glucose) sur deux modèles cellulaires distincts (cellulaires endothéliales artérielles et cellules tubulaires rénales), et dans des modèles in vivo, nous avons montré que le stress du RE était impliqué à la fois dans l'apparition de modifications phénotypiques endothéliales évocatrices de transition endothélio-mésenchymateuse induites par la ciclosporine et à la fois dans l'induction de réponses inflammatoire (régulation de NF-κB par Ire1) et angiogénique (régulation distincte de VEGF, bFGF et angiogénine par Perk et Ire1) induites par la carence en glucose. La réponse UPR semble modulée de façon subtile au cours de ces stress car les trois effecteurs n'engendrent pas des réponses identiques. Ces travaux apportent ainsi une meilleure compréhension des mécanismes d'adaptation au cours de stress variés, montrent que le stress du RE est impliqué dans ces réponses adaptatives et que la réponse peut être différente selon les effecteurs de la réponse UPR. Cette meilleure compréhension pourra permettre de valider des biomarqueurs précoces et des modulateurs de la réponse UPR afin de prévenir la dégradation du parenchyme rénal.

Dans les cellules acineuses du pancréas exocrine, les agonistes acétylcholine (ACh) et Cholécystokinine (CCK) déclenchent des oscillations calciques via les messagers libérant du calcium IP3 et cADPR pour l'ACh, et NAADP et cADPR pour la CCK. L'existence de plusieurs messagers et de plusieurs réserves intracellulaires de Ca2+ pose la question d'une possible coopération de ces messagers, et du recrutement sélectif des différentes réserves de Ca2+.<br />Notre travail montre que lors de l'initiation des oscillations calciques induites par la CCK, le NAADP recrute le Ca2+ du lysosome et de l'endosome, tandis que dans le cas de l'ACh, l'IP3 recrute le Ca2+ des granules de zymogène. Cette réponse calcique est ensuite maintenue et amplifiée par le réticulum endoplasmique (RE) sous contrôle du cADPR. <br />Nous proposons que les messagers déterminent les signatures calciques des agonistes en contrôlant la contribution de chaque réserve acide et du RE.<br />Notre travail montre que la principale enzyme de synthèse de NAADP chez la souris est l'antigène de surface CD38, bien qu'une autre enzyme de synthèse existe dans le cerveau. Nos résultats montrent aussi pour la première fois que dans les muscles squelettiques, le monoxyde d'azote inhibe la synthèse de NAADP.

La maladie de Crohn (MC) et la colite ulcéreuse (CU) sont des maladies inflammatoires de l’intestin (MII) caractérisées par une inflammation chronique du tube digestif. Ces maladies à traits complexes sont le résultat d’un dérèglement du système immunitaire. Les études d’association pangénomique ont identifié au total 99 loci de susceptibilité aux MII. La région 1q32 du chromosome 1 a été identifiée comme locus de susceptibilité à la MC, la CU et la sclérose en plaque. La région autour du marqueur génétique (rs11584383) contient quatre gènes : Chromosome 1 open reading frame 106 (C1orf106), Kinesin family member 21B (KIF21B), Calcium channel, voltage-dependant, L type, alpha 1S subunit (CACNA1S) et Chromosome 1 open reading frame 81 (C1orf81). L’objectif de l’étude est de mettre ces quatres gènes dans un contexte biologique et de déterminer leur rôle potentiel dans les MII. Par réaction de polymérisation en chaîne quantitatif (qPCR), nous avons déterminé le profil d’expression de ces gènes dans des tissus murins et des lignées cellulaires humaines. KIF21B et C1orf106 sont exprimés dans les tissus gastrointestinal et immunitaire. Par la suite, nous avons testé l’implication de KIF21B et C1orf106 dans les voies biologiques connues pour leur rôle dans les MII comme l’activité NF-kB et le stress du réticulum endoplasmique (RE). Nos résultats montrent que la surexpression de KIF21B dans les cellules HEK293T diminue l’activité de NF-kB et la surexpression de C1orf106 augmente le stress du RE et l’activité de la voie Wnt. Globalement, ces résultats suggèrent que KIF21B et C1orf106, dans la région 1q32, sont des gènes candidats prometteurs puisqu’ils interviennent dans des voies biologiques connues des maladies inflammatoire de l’intestin. / Crohn’s disease (CD) and ulcerative colitis (UC) are inflammatory bowel diseases (IBD) characterized by chronic inflammation along the gastrointestinal tract. These complex diseases appear to be the result of an immune system dysregulation. Genome-wide association studies have identified 99 loci that contribute to IBD susceptibility. Region 1q32 of chromosome 1 has been identified as a CD, UC and multiple sclerosis susceptibility locus and the region around this marker (rs11584383) contains four genes: Chromosome 1 open reading frame 106 (C1orf106), Kinesin family member 21B (KIF21B), Calcium channel, voltage-dependant, L type, alpha 1S subunit (CACNA1S) and Chromosome 1 open reading frame 81 (C1orf81). The goal of the present study is to place these genes in a biological context and to determine their possible involvement in IBD. By using quantitative PCR (qPCR), we determined the expression profile of these genes in murine tissues and human cell lines and we observed that KIF21B and C1orf106 were expressed in immune as well as gastrointestinal tissues. Next, we tested the involvement of KIF21B and C1orf106 in biological pathways previously implicated in IBD, more specifically NF-kB activity and endoplasmic reticulum (ER) stress. We found that overexpression of KIF21B in HEK293T cells decreased the activity of NF-kB whereas C1orf106 overexpression increased ER stress and Wnt activity. Taken together, these results suggest that KIF21B and C1orf106 are good candidate causal genes in the 1q32 region.

Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal

Dans le cadre de situations pathologiques, le rein peut être soumis à de multiples agressions toxiques, ischémiques et immunologiques pouvant favoriser la survenue d'une maladie rénale chronique et le développement d'une insuffisance rénale. En réponse à ces stress, les cellules du parenchyme rénal vont activer des processus biologiques adaptatifs permettant le maintien de la viabilité cellulaire et l'homéostasie de l'organe. Ces réponses adaptatives peuvent également activer l'immunité innée et induire le remodelage tissulaire (fibrogenèse et angiogenèse). Cependant, les mécanismes précis de cette régulation sont mal connus. L'objectif de ce travail a été de caractériser les mécanismes de régulation et les conséquences microenvironnementales (inflammation et angiogenèse) de l'activation de la réponse UPR (Unfolded Protein Response) et de l'autophagie, en réponse à des stress ischémiques et immunologiques. Dans un premier travail, nous avons montré que la réponse UPR est impliquée dans la génération d'une réponse inflammatoire induite par un stress métabolique dans des cellules tubulaires rénales. Le stress métabolique, caractérisé par une carence en glucose, induit un stress du RE et active la réponse UPR. Ce stress active le facteur NF-.B et favorise la transcription de cytokines et chimiokines pro-inflammatoires. La voie PERK/eIF2 : - n'est pas nécessaire à l'activation de l'inflammation mais amplifie l'expression des cytokines alors que la voie IRE1 - est impliquée dans la génération de cette réponse inflammatoire. De plus, l'ischémie aigue active le stress du RE et l'inflammation dans les reins de rat. Enfin, à partir de biopsies de déclampage de greffons rénaux, l'expression de GRP78, marqueur du stress du RE, et de NF-.B p65/RelA dans les tubules rénaux, est significativement plus élevée en comparaison avec des biopsies de greffons rénaux stables, à distance de la greffe. Dans un second travail, nous avons montré que la réponse UPR régule l'angiogenèse dans les cellules tubulaires rénales lors d'une carence en glucose. La voie PERK est un régulateur majeur de l'expression des facteurs angiogéniques (VEGFA, bFGF et angiogénine). De plus, l'expression de l'angiogénine est modulée par les voies PERK et IRE1.. Enfin, l'ischémie aigue induite chez le rat, active la réponse UPR parallèlement à l'augmentation de l'expression de VEGFA, bFGF et de l'angiogénine. Dans un troisième travail, nous avons mis en évidence un nouveau mécanisme par lequel l'interféron. (IFN.) active l'autophagie dans les cellules tubulaires rénales. Nous avons montré que l'IFN. entraine une déplétion en tryptophane, active la voie GCN2, une kinase eIF2., ce qui conduit à l'augmentation du flux autophagique. De plus, la supplémentation entryptophane et l'utilisation d'ARN interférence dirigés contre GCN2 inhibent l'autophagie induite par l'IFN. Enfin, l'autophagie intervient dans la régulation de la sécrétion de cytokines inflammatoires et de facteurs de croissance en réponse à l'IFN.. En conclusion, nous avons caractérisé dans ce travail des mécanismes originaux de régulation d'une réponse inflammatoire et angiogénique par la réponse UPR et l'autophagie en réponse à des stress ischémiques et immunologiques au sein de l'épithélium tubulaire rénal humain.

L'apoptose est une mort cellulaire programmée nécessaire à l'homéostasie tissulaireau cours du développement. Les cellules cancéreuses acquièrent la capacité à échapper àl'apoptose. Restaurer la capacité des cellules tumorales à mourir est une stratégiethérapeutique qui permettrait de lutter contre le cancer. Il est donc important d'identifier denouvelles cibles au sein de la signalisation apoptotique et de tester de nouvelles molécules.La mitochondrie, intégrateur central des signaux de mort cellulaire et actrice de l'exécution de l'apoptose, est une cible de choix pour développer des thérapies anti-tumorales.L'ANT (Adenine Nucleotide Translocase) est la protéine majoritaire de la membrane internemitochondriale. Elle est possède une fonction de transporteur ATP/ADP, en conditionphysiologique, et suite à un stimulus apoptotique, acquiert une activité de pore létal. Ainsi, ilest intéressant d'inhiber la fonction transporteur et d'activer la fonction pore d'ANT pourinduire l'apoptose. Il existe quatre isoformes d'ANT : ANT1, 2, 3 et 4. Nous avons étudié lerôle d'ANT4, récemment identifiée, dans la signalisation apoptotique. Notre étude montre lerôle anti-apoptotique d'ANT4 dans des cellules cancéreuses et l'intérêt d'ANT comme ciblethérapeutique anti-cancéreuse.Une augmentation de l'expression de protéines anti-apoptotiques, l'adaptation auxstress cellulaires et l'activation de voies de survie sont les mécanismes les plus fréquemmentdécrits pour expliquer la chimiorésistance du mélanome. A l'aide de modèles cellulaires, nousavons étudié la capacité de deux nouvelles molécules : Withaférine A (WFA) et Plumbagine(PBG) à stimuler l'apoptose et déterminé les mécanismes moléculaires impliqués. Nous avonsmontré la capacité de WFA à induire spécifiquement la voie mitochondriale de l'apoptose decellules de mélanome par un mécanisme dépendant de la production d'espèces activées del'oxygène (EAO) qui déclenchent la voie mitochondriale et de la diminution du niveaud'expression de la protéine anti-apoptotique Bcl-2. En revanche, PBG induit une mortapoptotique et une mort nécrotique des cellules de mélanomes. Dans les deux cas, PBG agitpar l'augmentation des EAO suite au déclenchement d'un stress du reticulum endoplasmique.WFA et PBG sont donc deux molécules pro-oxydantes capables d'induire la mort des cellulesde mélanome en tirant partie de leur vulnérabilité au stress oxydant.Nos travaux ont participé à la mise en évidence d'une cible thérapeutique anticancéreusepotentielle et de deux agents capables d'induire la mort cellulaire dans un contextede chimiorésistance.

L’ion calcium est un second messager qui intervient dans de nombreux processuscellulaires dont la prolifération, la différenciation et l’apoptose. Ainsi, l’homéostasiecalcique constitue un point central de régulation de la signalisation cellulaire. En effet, laconcentration calcique cytosolique de calcium subit des oscillations, qui suivant leuramplitude ou leur fréquence, vont être capables d’activer spécifiquement certains facteursde transcription. La régulation de ces oscillations implique entre autres les ATPases de typeSERCA (Sarco/Endoplasmic Reticulum Calcium ATPase) qui accumulent le calcium dansle réticulum endoplasmique. L’objectif de ce travail de thèse a été l’étude des SERCAs aucours de la différenciation lymphocytaire B et dans l’épithélium du plexus choroïde ; ceci,afin de mieux comprendre le profil d’expression de ces pompes et les mécanismes derégulation impliqués.Au cours de la différenciation de lignées de leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) nousavons observé que l’expression de l’isoforme SERCA2 restait stable ou augmentaitlégèrement alors que celle de l’isoforme SERCA3 était toujours fortement induite, pouvantatteindre des niveaux observés dans les cellules lymphoïdes matures. Nous avons égalementobservé que l’inhibition de l’activité des SERCAs altère la différenciation cellulaire qui estdépendante de la voie des PKC. Ces données indiquent que SERCA3 pourrait être utiliséecomme marqueur de la différenciation lymphocytaire B. Une régulation de l’expression desSERCAs a également été mise en évidence au cours de la différenciation de l’épithélium duplexus choroïde normal ou tumoral. SERCA3 est fortement exprimée dans l’épithéliumnormal, mais on retrouve une baisse ou une perte de son expression dans l’épithéliumtumoral, cette baisse est corrélée à la perte de la différenciation selon le grade des tumeurs.L’étude de l’expression des SERCAs dans les cellules primaires du plexus choroïde traitépar des agents cyto-différenciateurs (acides gras à chaîne courte), montre que ladifférenciation est associée à une surexpression de SERCA3. SERCA3 peut donc égalementêtre un marqueur de la différenciation de l’épithélium du plexus choroïde.L’ensemble de ce travail a montré que la différenciation cellulaire est associée à la régulationde protéines impliquées dans la régulation de l’homéostasie calcique : les SERCAs. On peutainsi proposer SERCA3 comme un nouveau marqueur phénotypique utile pour l’analyse dela différenciation du plexus choroïde normale et néoplasique, ainsi que pour celle de ladifférenciation lymphoïde pré-B leucémique. / Cellular calcium is involved in a multitude of biological processes including thecontrol of cell proliferation, differentiation and programmed cell death, and constitutestherefore a keconcentration calcique cytosolique de calcium subit des oscillations, qui suivant leuramplitude ou leur fréquence, vont être capables d’activer spécifiquement certains facteursde transcription. La régulation de ces oscillations implique entre autres les ATPases de typeSERCA (Sarco/Endoplasmic Reticulum Calcium ATPase) qui accumulent le calcium dansle réticulum endoplasmique. L’objectif de ce travail de thèse a été l’étude des SERCAs aucours de la différenciation lymphocytaire B et dans l’épithélium du plexus choroïde ; ceci,afin de mieux comprendre le profil d’expression de ces pompes et les mécanismes derégulation impliqués.Au cours de la différenciation de lignées de leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) nousavons observé que l’expression de l’isoforme SERCA2 restait stable ou augmentaitlégèrement alors que celle de l’isoforme SERCA3 était toujours fortement induite, pouvantatteindre des niveaux observés dans les cellules lymphoïdes matures. Nous avons égalementobservé que l’inhibition de l’activité des SERCAs altère la différenciation cellulaire qui estdépendante de la voie des PKC. Ces données indiquent que SERCA3 pourrait être utiliséey element in cell signaling. Calcium levels vary in a dynamic mannerdepending on the state of activation of the cell, and can display oscillations the amplitudeand frequency of which can convey specific signals to various transcription factors.Sarco/Endoplasmic Reticulum Calcium ATPases (SERCA enzymes) accumulate calciumfrom the cytosol into the endoplasmic reticulum (ER). By modulating the spatiotemporalcharacteristics of calcium signals and oscillations, SERCA pumps constitute an importantand unique point of control of calcium-dependent cell activation. In this work weinvestigated SERCA expression during early B lymphoid differentiation and in normal,tumoral and hyperplastic choroid plexus epithelial cells.We have shown that SERCA3 expression is markedly increased during thepharmacologically induced differentiation of immature B acute lymphoblastic leukemiacells, whereas the expression of the simultaneously expressed SERCA2 isoform is notmodified significantly. SERCA3 expression during this differentiation process can reachlevels observed in mature B lymphoid cells, and is dependent on the activation of proteinkinase C. Moreover, the direct pharmacological inhibition of SERCA-dependent calciumtransport interferes with the differentiation process.Our investigations on the choroid plexus show, that whereas SERCA3 is highly expressedin normal choroid plexus epithelium, expression is strongly decreased in benign choroidplexus tumors and is lost in carcinoma, whereas expression is retained in hyperplasia. Inaddition, treatment of primary normal choroid plexus epithelial cells by short chain fattyacid-type cell differentiation-inducing agents in vitro leads to the induction of SERCA3expression.Our observations when taken together indicate that ER calcium homeostasis is remodeledduring the differentiation of immature B lymphoid cells and in the choroid plexus due to theinduction of SERCA3 expression. We show that a cross-talk exists between SERCA functionand the control of differentiation in B cells, that SERCA3 constitutes a new phenotypicmarker for the study of early B cell differentiation, and that the lack of SERCA3 expressionmay be useful for the identification of choroid plexus tumors.

La protéine p97/VCP est un membre de la famille des ATPase AAA+ et joue un rôle majeur dans de nombreux processus cellulaires tel que le contrôle de l’homéostasie protéique ou de fonctions associées à la chromatine (transcription, réplication, dommage à l’ADN, progression du cycle cellulaire). De plus, la protéine p97/VCP est impliquée dans un nombre croissant de maladies dont les cancers où il a été montré qu’elle contribue à l’homéostasie protéique et l’adaptation au stress oncogéniques. En effet, l’expression de la protéine p97/VCP est augmentée dans de nombreux cancers et dans certains cas corrèle avec une récurrence de la tumeur et un mauvais pronostique pour les patients. Cependant, le mécanisme moléculaire précis par lequel la protéine p97/VCP régule l’homéostasie protéique des cellules tumorales reste incertain. Pour remédier à cela, nous avons démontré un rôle de la protéine p97/VCP dans le contrôle de l’expression des gènes lors du stress du Réticulum Endoplasmique (RE). Nous avons trouvé que en conditions basales, la protéine RuvBL2 fait partie d’un complexe remodeleur de la chromatine qui contient les protéines HDAC1 et mSin3A et agit comme un répresseur des gènes de stress du RE. De plus, nous avons identifié le gène Gli1, un effecteur connu de la voie de signalisation Hedgehog comme cible de la protéine p97/VCP et du complexe RuvBL2-HDAC1-mSin3A. Ainsi en condition de stress du RE, la voie de signalisation Hedgehog qui a été impliqué dans le développement de cancers est activée. Globalement, nos travaux indiquent que p97/VCP agit comme un interrupteur moléculaire pour inactiver le complexe répresseur RuvBL2-HDAC1 en condition de stress du RE et ainsi activer les gènes de stress du RE et de la voie de signalisation Hedhehog de façon non-canonique. / P97/VCP is a member of the AAA+ ATPase family that plays major roles in various cellular processes including control of protein homeostasis and chromatin-associated functions (transcription, replication, DNA damage, cellular cycle progression). Moreover, p97/VCP is involved in a growing number of diseases including cancers in which it has been shown to contribute to protein homeostasis and adaptation to oncogenic stresses. Indeed, p97/VCP expression is increased in numerous cancers and in some cases correlates with tumor recurrence and poor prognosis for patients. However, the precise mechanism by which p97/VCP regulates tumor cell proteostasis remains unclear. To address this, we demonstrated a role of p97/VCP in gene expression control upon endoplasmic reticulum (ER) stress. We found that in basal conditions, RuvBL2 is part of chromatin remodeler complex that included HDAC1 and mSin3A and act as a repressor of ER stress genes. However under ER stress, ubiquitinylated RuvBL2 is degraded by p97/VCP thus causing activation of ER stress genes. Moreover, we have identified GLI1, a known effector of Hedgehog signaling, as a target of the p97/VCP and RuvBL2-HDAC1-mSin3A complex. As a result under ER stress conditions, the Hedgehog pathway which have been linked to cancer development is non-canonically activated. Overall, our work indicated that p97/VCP acts as a molecular switch to inactivate RuvBL2-HDAC1 repressor complex under ER stress thus activating ER stress genes and Hedgehog genes in a non-canonical manner.