Circular RNAs (circRNAs) sind eine große Klasse endogener RNAs, die in Organismen vorkommen, die RNA-Transkripte durch Spleißen prozessieren. Sie sind Produkte des „backsplicing“ – einer Art des alternativen Spleißens, bei der das 3‘-Ende eines Exons mit einer vorgelagerten 5‘-„splice site“ verbunden wird. Trotz ihrer Abundanz und spezifischen Expressionsmustern sind in vivo-Funktionen von circRNAs größtenteils unbekannt. Wir haben den existierenden Kenntnisstand systematisiert und diesen in Form von circBase frei zugänglich gemacht. circBase ist eine Online-Datenbank, in der circRNA-Datensätze abgerufen und im genomischen Kontext durchsucht und visualisiert werden können. Für die Arbeit mit Hochdurchsatz-circRNA-Daten haben wir des Weiteren die Software ciRcus entwickelt. Um mehr bezüglich circRNA-Expression und möglicher Funktionen zu lernen, haben wir die Expressionsmuster im Säugetiergehirn umfassend erforscht. Mithilfe von eigenen und öffentlich zugänglichen RNA-Sequenzierungsdaten haben wir Tausende von neuralen circRNAs in Mensch und Maus entdeckt. circRNAs waren während der neuronalen Differenzierung und Reifung insgesamt hochreguliert, stark angereichert in Synapsen, und oft differentiell exprimiert im Vergleich zu ihren mRNA-Isoformen. Außerdem haben wir gezeigt, dass viele circRNAs zwischen Mensch und Maus konserviert sind. Schließlich haben wir in vivo-Funktionen von Cdr1as erforscht - einer konservierten und im Gehirn hoch exprimierten circRNA, die stark von microRNA (miRNA)-Effektor-Komplexen gebunden ist und zahlreiche miR-7-Bindestellen sowie eine Bindestelle für miR-671 aufweist. „Knockout“-Tiere, bei denen der Cdr1as-Lokus deletiert wurde, zeigten ein gestörtes sensomotorisches „gating“ und dysfunktionale synaptische Übertragung. Die Expression von miR-7 und miR-671 war in verschiedenen Hirnregionen der Tiere dereguliert. Die Expression von „immediate early“-Genen, von denen einige miR-7-Zielgene sind, war erhöht. / circular RNAs (circRNAs) are a large class of endogenous RNAs present in organisms that process RNA transcripts by splicing. They are products of backsplicing - alternative splicing reactions where the 3’ end of an exon is spliced to an upstream 5’ splice site. Despite their abundance and tissue- and developmental-stage-specific expression patterns, their in vivo functions are largely unknown. We systematized the existing knowledge on circRNAs and made it freely available by developing circBase - an online database where circRNA datasets can be accessed, downloaded and browsed within the genomic context. Another technical challenge was addressed by developing ciRcus - a software package for working with high-throughput circRNA data, which allowed us to routinely handle, explore, annotate, quantify and integrate circRNA data with the external sources of biological data. To learn more about circRNA expression and potential functions, we have explored the expression patterns of circRNAs in the mammalian brain. Using own and public RNA-seq data, we discovered thousands of neural circRNAs in human and mouse. circRNAs were upregulated during neuronal differentiation and maturation, enriched in synapses, and often differentially expressed compared to their host mRNAs. Many circRNAs were conserved between human and mouse. Finally, we explored in vivo functions of Cdr1as - a conserved circRNA known to be highly expressed in the brain, heavily bound by microRNA (miRNA) effector complexes, and harbouring many binding sites for miR-7, as well as a single binding site for miR-671. Upon deleting the Cdr1as locus, knockout animals displayed impaired sensorimotor gating and dysfunctional synaptic transmission. Expression of miR-7 and miR-671 was deregulated in different brain regions of Cdr1as knockout animals. Expression of immediate early genes, some of which are miR-7 targets, was increased, providing a possible molecular link to the behavioral phenotype.

Diese Dissertation konzentriert sich auf das hochdimensionale Financial Engineering, insbesondere in der Dependenzmodellierung und der sequentiellen Überwachung. Im Bereich der Dependenzmodellierung wird eine Einführung hochdimensionaler Kopula vorgestellt, die sich auf den Stand der Forschung in Kopula konzentriert. Eine komplexere Anwendung im Financial Engineering, bei der eine hochdimensionale Kopula verwendet wird, konzentriert sich auf die Bepreisung von Portfolio-ähnlichen Kreditderivaten, d. h. CDX-Tranchen (Credit Default Swap Index). In diesem Teil wird die konvexe Kombination von Kopulas in der CDX-Tranche mit Komponenten aus der elliptischen Kopula-Familie (Gaussian und Student-t), archimedischer Kopula-Familie (Frank, Gumbel, Clayton und Joe) und hierarchischer archimedischer Kopula-Familie vorgeschlagen. Im Abschnitt über finanzielle Überwachung konzentriert sich das Kapitel auf die Überwachung von hochdimensionalen Portfolios (in den Dimensionen 5, 29 und 90) durch die Entwicklung eines nichtparametrischen multivariaten statistischen Prozesssteuerungsdiagramms, d.h. eines Energietest-basierten Kontrolldiagramms (ETCC). Um die weitere Forschung und Praxis der nichtparametrischen multivariaten statistischen Prozesskontrolle zu unterstützen, die in dieser Dissertation entwickelt wurde, wird ein R-Paket "EnergyOnlineCPM" entwickelt. Dieses Paket wurde im Moment akzeptiert und veröffentlicht im Comprehensive R Archive Network (CRAN), welches das erste Paket ist, das die Verschiebung von Mittelwert und Kovarianz online überwachen kann. / This dissertation focuses on the high dimensional financial engineering, especially in dependence modeling and sequential surveillance. In aspect of dependence modeling, an introduction of high dimensional copula concentrating on state-of-the-art research in copula is presented. A more complex application in financial engineering using high dimensional copula is concentrated on the pricing of the portfolio-like credit derivative, i.e. credit default swap index (CDX) tranches. In this part, the convex combination of copulas is proposed in CDX tranche pricing with components stemming from elliptical copula family (Gaussian and Student-t), Archimedean copula family (Frank, Gumbel, Clayton and Joe) and hierarchical Archimedean copula family used in some publications. In financial surveillance part, the chapter focuses on the monitoring of high dimensional portfolios (in 5, 29 and 90 dimensions) by development of a nonparametric multivariate statistical process control chart, i.e. energy test based control chart (ETCC). In order to support the further research and practice of nonparametric multivariate statistical process control chart devised in this dissertation, an R package "EnergyOnlineCPM" is developed. At moment, this package has been accepted and published in the Comprehensive R Archive Network (CRAN), which is the first package that can online monitor the shift in mean and covariance jointly.