Orientador: Rafael Ribeiro Dias Vilela de Oliveira / Dissertação (mestrado) - Universidade Federal do ABC. Programa de Pós-Graduação em Matemática, 2014

Orientador: Fernando Cendes / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas / Made available in DSpace on 2018-08-22T17:03:57Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Coan_AnaCarolina_D.pdf: 6791315 bytes, checksum: 88120ea79f2fe1f4f6c17ed50c0e32d1 (MD5) Previous issue date: 2013 / Resumo: Introdução: A epilepsia de lobo temporal mesial (ELTM) não é uma doença única, mas um conjunto de diferentes síndromes com etiologias diversas, que têm uma apresentação clínica e eletroencefalográfica comum. A compreensão dos diferentes tipos de ELTM é fundamental para o desenvolvimento de terapêuticas adequadas e individualizadas. Objetivo: Avaliar e comparar a ocorrência de alterações estruturais e funcionais na ELTM com (ELTM-EH) e sem (ELTM-NL) sinais de esclerose hipocampal (EH) nas imagens de ressonância magnética (RM) e relacionar essas alterações com a resposta ao tratamento. Métodos: Pacientes com diagnóstico de ELTM, e sem lesões estruturais exceto por sinais de EH, foram avaliados através de dados clínicos e por exames de RM de 3Tesla estruturais e funcionais. Os pacientes foram classificados em ELTM com (ELTM-EH) ou sem (ELTM-NL) sinais de EH através da quantificação de volume e sinal do hipocampo. Quantificação do volume da amígdala também foi realizada. Análise de volume da substância cinzenta (SC) cerebral foi realizada através da técnica de Morfometria Baseada em Voxel (VBM). Análise de alterações funcionais relacionadas às descargas epilépticas interictais (DEIs) foi realizada com o uso concomitante de EEG e RM funcional (EEG-RMf). Resultados: A quantificação de volume e sinal hipocampal nos exames de RM de 203 pacientes com ELTM aumentou em 28% a sensibilidade de detecção de sinas de EH em comparação com a análise visual. Subgrupos de pacientes com ELTM-EH e ELTM-NL e hipertrofia de amígdala foram observados. Após exclusão de pacientes com a lateralidade do foco epiléptico indefinida, 172 pacientes (122 ELTM-EH e 50 ELTM-NL) foram avaliados clinicamente e pela técnica de VBM. O grupo ELTM-NL apresentou idade de início de crises mais elevada e menor duração da epilepsia, além de antecedente familiar de epilepsia mais frequente do que ELTM-EH. ELTM-EH e ELTM-NL apresentaram atrofia de SC difusa, incluindo tálamos e córtex sensório motor bilaterais. Diferentemente do grupo ELTM-EH, os pacientes com ELTM-NL não apresentaram atrofia em regiões temporais e apresentaram atrofia pronunciada em córtex órbito-frontal ipsilateral ao foco epiléptico. A subdivisão dos grupos de acordo com a resposta à droga antiepiléptica (DAE) revelou atrofia de SC difusa em ELTM-EH benignos e refratários, a pesar do segundo grupo apresentar atrofia mais pronunciada principalmente em áreas sem conexões diretas com o hipocampo. Diferentemente, atrofia de SC foi observada apenas nos pacientes com ELTM-NL e crises refratárias. As redes neuronais funcionais relacionadas com as DEIs deferiram entre os grupos ELTM-EH e ELTM-NL e foram distintas das redes estruturais detectadas pelo VBM. Nos exames funcionais, em ambos os grupos, supressão da atividade em áreas da Default Mode Network foi observada concomitantemente às DEIs e esse padrão foi relacionado a melhor prognóstico cirúrgico em pacientes com crises refratárias. Conclusão: Alterações estruturais e funcionais são distintas em ELTM-EH e ELTM-NL. Diferentes redes neuronais estão relacionadas ao prognóstico clínico e cirúrgico na ELTM. Conhecimento detalhado das redes neuronais envolvidas nos diversos tipos de ELTM e da interação dinâmica entre elas deve contribuir para o aprimoramento do tratamento desses pacientes / Abstract: Introduction: Mesial temporal lobe epilepsy (MTLE) is not a single disease but a group of different diseases with distinct etiologies that share common clinical and EEG characteristics. Understanding the different types of MTLE is fundamental to the development of more appropriate and individualized therapies for ictal phenomena and comorbidities of each patient. Objective: To evaluate and compare the occurrence of structural and functional abnormalities of MTLE with (MTLE-HS) and without (MTLE-NL) signs of hippocampal sclerosis (HS) in magnetic resonance imaging (MRI) and to correlate these abnormalities with the response to treatment. Methods: Patients diagnosed with MTLE defined by clinical and electroencephalographic, and without structural lesions except for signs of HS were evaluated with clinical data and structural and functional 3T MRIs. Patients were classified as MTLE with (MTLE-HS) or without (TLE-NL) signs of HS by quantifying and hippocampal volume and signal. Amygdala volume quantification was also performed. Analysis of volume of brain gray matter (GM) of both groups was performed using the technique of voxel-based morphometry (VBM). Analysis of functional changes related to interictal epileptic discharges (IED) in both groups was performed with concomitant use of EEG and functional MRI (EEG-fMRI). Results: The quantification of volume and hippocampal signal in MRI scans of 203 patients with MTLE increased in 28% the sensitivity of detecting signs of HS compared with the visual analysis. Subgroups of patients with MTLE-HS and MTLE-NL and amygdala hypertrophy were observed. After exclusion of patients with undefined or bilateral epileptic focus, a group of 172 patients (122 ELTM-HS and 50 ELTM-NL) were evaluated with VBM technique. Patients with MTLE-NL had higher age of epilepsy onset and shorter duration of epilepsy as well as more frequent family history of epilepsy than patients with MTLE-HS. MTLE-HS and MTLE-NL showed diffuse GM atrophy, including bilateral sensorimotor cortex and thalamus. Different from MTLE-HS group, patients with MTLE-NL showed no atrophy in mesial and neocortical temporal regions and had pronounced atrophy in the orbito-frontal cortex ipsilateral to the epileptic focus. The subdivision of the groups according to the response to antiepileptic drug (AED) revealed diffuse GM atrophy in both benign and refractory and MTLE-HS, despite the second group exhibit more pronounced atrophy specially in areas with no direct connections with the hippocampus. Differently, GM atrophy was observed only in patients with MTLE-NL and refractory seizures. The functional neuronal networks related to IED were different in MTLE-HS and MTLE-NL groups and were distinct from the structural networks detected by VBM technique. Functional analysis revealed in both groups suppression of activity in brain areas compatible with the Default Mode Network (DMN) concomitantly with IED and this pattern was related to better surgical outcome in patients with AED resistant seizures. Conclusion: Structural and functional networks abnormalities are distinct in MTLE-HS and MTLE-NL. Different neural networks are related to surgical and clinical prognosis in MTLE. Detailed knowledge of the neural networks involved in various types of MTLE and the dynamic interaction between them might contribute to improving the treatment of seizures and comorbidities in these patients / Doutorado / Neurociencias / Doutora em Fisiopatologia Médica

Este trabalho descreve o desenvolvimento de um sistema de simulação de circuitos neuronais, com interface de utilização amigável e arquitetura baseada em web. O sistema é direcionado ao estudo de redes de neurônios da medula espinhal, responsáveis pelo controle motor, sujeitas à ativação por vias superiores e periféricas ou por estímulos elétricos. Sua utilidade está relacionada à criação de hipóteses ou teorias sobre o processamento neuronal realizado no caso são ou patológico, a atividades como a interpretação de resultados de experimentos eletrofisiológicos realizados em humanos e no direcionamento e validação de procedimentos experimentais. Para os propósitos deste projeto, a simulação computacional é o recurso mais indicado a se utilizar, considerando o grande número de variáveis envolvidas e o caráter não-linear dos elementos constituintes. As simulações devem retratar de maneira fidedigna as principais propriedades que caracterizam os núcleos neuronais a se estudar. Essas propriedades estão associadas ao recrutamento de unidades motoras, às relações de entrada-saída dos conjuntos neuronais, à influência das vias aferentes sobre os motoneurônios, ao papel da inibição recorrente e da inibição recíproca, à geração de força e do sinal eletromiográfico, entre outros. A simulação do reflexo H, que é uma técnica muito importante utilizada em estudos neurofisiológicos, está presente neste trabalho. Pretende-se que o sistema de simulação aqui proposto seja uma ferramenta útil para pesquisa e ensino da neurofisiologia do controle motor, provendo subsídios que levem a um melhor entendimento dos circuitos neuronais modelados. / This work describes the development of a simulation system of neuronal circuitry, having a user-friendly interface and based on web architecture. The system is intended for studying spinal cord neuronal networks responsible for muscle control, subjected to descending drive or electrical stimulation. It is potentially useful in many activities, such as the interpretation of electrophysiological experiments conducted with humans, the proposition of hypotheses or theories on neuronal processing. Computer simulation is the most indicated approach to attain the objectives of this project because of the huge number of variables and the non-linear characteristics of the constituting elements. The simulations should mimic in a faithful way the main properties related to the modeled neuronal nuclei. These properties are associated with: i) motor-unit recruitment, ii) neuronal nuclei input-output relations, iii) afferent tract influence on motoneurons, iv) effects of recurrent inhibition and reciprocal inhibition, v) generation of force and electromyogram, and others. The generation of the H-reflex by the Ia-motoneuron pool system, which is an important tool in human neurophysiology, is included in the simulation system. The biological reality obtained with the present simulator and its web-based implementation make it a powerful tool for researchers in neurophysiology.

Este trabalho descreve o desenvolvimento de um sistema de simulação de circuitos neuronais, com interface de utilização amigável e arquitetura baseada em web. O sistema é direcionado ao estudo de redes de neurônios da medula espinhal, responsáveis pelo controle motor, sujeitas à ativação por vias superiores e periféricas ou por estímulos elétricos. Sua utilidade está relacionada à criação de hipóteses ou teorias sobre o processamento neuronal realizado no caso são ou patológico, a atividades como a interpretação de resultados de experimentos eletrofisiológicos realizados em humanos e no direcionamento e validação de procedimentos experimentais. Para os propósitos deste projeto, a simulação computacional é o recurso mais indicado a se utilizar, considerando o grande número de variáveis envolvidas e o caráter não-linear dos elementos constituintes. As simulações devem retratar de maneira fidedigna as principais propriedades que caracterizam os núcleos neuronais a se estudar. Essas propriedades estão associadas ao recrutamento de unidades motoras, às relações de entrada-saída dos conjuntos neuronais, à influência das vias aferentes sobre os motoneurônios, ao papel da inibição recorrente e da inibição recíproca, à geração de força e do sinal eletromiográfico, entre outros. A simulação do reflexo H, que é uma técnica muito importante utilizada em estudos neurofisiológicos, está presente neste trabalho. Pretende-se que o sistema de simulação aqui proposto seja uma ferramenta útil para pesquisa e ensino da neurofisiologia do controle motor, provendo subsídios que levem a um melhor entendimento dos circuitos neuronais modelados. / This work describes the development of a simulation system of neuronal circuitry, having a user-friendly interface and based on web architecture. The system is intended for studying spinal cord neuronal networks responsible for muscle control, subjected to descending drive or electrical stimulation. It is potentially useful in many activities, such as the interpretation of electrophysiological experiments conducted with humans, the proposition of hypotheses or theories on neuronal processing. Computer simulation is the most indicated approach to attain the objectives of this project because of the huge number of variables and the non-linear characteristics of the constituting elements. The simulations should mimic in a faithful way the main properties related to the modeled neuronal nuclei. These properties are associated with: i) motor-unit recruitment, ii) neuronal nuclei input-output relations, iii) afferent tract influence on motoneurons, iv) effects of recurrent inhibition and reciprocal inhibition, v) generation of force and electromyogram, and others. The generation of the H-reflex by the Ia-motoneuron pool system, which is an important tool in human neurophysiology, is included in the simulation system. The biological reality obtained with the present simulator and its web-based implementation make it a powerful tool for researchers in neurophysiology.

A inferência do curso temporal da atividade neural a partir do efeito BOLD é um importante problema, ainda em aberto. A forma da curva BOLD não reflete diretamente as características temporais da atividade eletrofisiológica dos neurônios. Nessa tese, é introduzido o conceito de tempo de processamento neural (TPN) como um dos parâmetros do modelo biofísico da função de resposta hemodinâmica (HRF). O objetivo da introdução desse conceito é obter estimativas mais acuradas da duração da atividade neural a partir do efeito BOLD, que possui auto grau de nãolinearidade. Duas formas de estimar os parâmetros do modelo do efeito BOLD foram desenvolvidas. A validade e aplicabilidade do conceito de TPN e das rotinas de estimação foram avaliadas por simulações computacionais e análise de séries temporais experimentais. Os resultados das simulações e da aplicação foram comparados com medidas da forma da HRF. O experimento analisado consistiu em um paradigma de tomada de decisão na presença de distratores emocionais. Esperase que o TPN em áreas sensoriais primárias seja equivalente ao tempo de apresentação de estímulos. Por outro lado, o TPN em áreas relacionadas com a tomada de decisão deve ser menor que a duração dos estímulos. Além disso, o TPN deve depender da condição experimental em áreas relacionadas ao controle de distratores emocionais. Como predito, o valores estimados do TPN no giro fusiforme foram equivalentes à duração dos estímulos e o TPN no giro do cíngulo dorsal variou com a presença de distrator emocional. Observou-se ainda lateralidade do TPN no córtex pré-frontal dorsolateral. As medidas da forma da HRF obtidas por um método convencional não dectectaram as variações observadas no TPN / The extraction of information about neural activity dynamics related to the BOLD signal is a challenging task. The temporal evolution of the BOLD signal does not directly reflect the temporal characteristics of electrical activity of neurons. In this work, we introduce the concept of neural processing time (NPT) as a parameter of the biophysical model of the hemodynamic response function (HRF). Through this new concept we aim to infer more accurately the duration of neuronal response from the highly nonlinear BOLD effect. We describe two routines to estimate the parameters of the HRF model. The face validity and applicability of the concept of NPT and the estimation procedures are evaluated through simulations and analysis of experimental time series. The results of both simulation and application were compared with summary measures of HRF shape. We analysed an experiment based on a decision-making paradigm with simultaneous emotional distracters. We hypothesize that the NPT in primary sensory areas is approximately the stimulus presentation duration. On the other hand, the NPT in brain areas related to decisionmaking processes should be less than the stimulus duration. Moreover, in areas related to processing of an emotional distracter, the NPT should depend on the experimental condition. As predicted, the NPT in fusiform gyrus is close to the stimulus duration and the NPT in dorsal anterior cingulate gyrus depends on the presence of an emotional distracter. Interestingly, the estimated NPTs in the dorsolateral prefrontal cortex indicate functional laterality of this region. The analysis using standard measures of HRF did not detect the variations observed in our method (NPT)

A inferência do curso temporal da atividade neural a partir do efeito BOLD é um importante problema, ainda em aberto. A forma da curva BOLD não reflete diretamente as características temporais da atividade eletrofisiológica dos neurônios. Nessa tese, é introduzido o conceito de tempo de processamento neural (TPN) como um dos parâmetros do modelo biofísico da função de resposta hemodinâmica (HRF). O objetivo da introdução desse conceito é obter estimativas mais acuradas da duração da atividade neural a partir do efeito BOLD, que possui auto grau de nãolinearidade. Duas formas de estimar os parâmetros do modelo do efeito BOLD foram desenvolvidas. A validade e aplicabilidade do conceito de TPN e das rotinas de estimação foram avaliadas por simulações computacionais e análise de séries temporais experimentais. Os resultados das simulações e da aplicação foram comparados com medidas da forma da HRF. O experimento analisado consistiu em um paradigma de tomada de decisão na presença de distratores emocionais. Esperase que o TPN em áreas sensoriais primárias seja equivalente ao tempo de apresentação de estímulos. Por outro lado, o TPN em áreas relacionadas com a tomada de decisão deve ser menor que a duração dos estímulos. Além disso, o TPN deve depender da condição experimental em áreas relacionadas ao controle de distratores emocionais. Como predito, o valores estimados do TPN no giro fusiforme foram equivalentes à duração dos estímulos e o TPN no giro do cíngulo dorsal variou com a presença de distrator emocional. Observou-se ainda lateralidade do TPN no córtex pré-frontal dorsolateral. As medidas da forma da HRF obtidas por um método convencional não dectectaram as variações observadas no TPN / The extraction of information about neural activity dynamics related to the BOLD signal is a challenging task. The temporal evolution of the BOLD signal does not directly reflect the temporal characteristics of electrical activity of neurons. In this work, we introduce the concept of neural processing time (NPT) as a parameter of the biophysical model of the hemodynamic response function (HRF). Through this new concept we aim to infer more accurately the duration of neuronal response from the highly nonlinear BOLD effect. We describe two routines to estimate the parameters of the HRF model. The face validity and applicability of the concept of NPT and the estimation procedures are evaluated through simulations and analysis of experimental time series. The results of both simulation and application were compared with summary measures of HRF shape. We analysed an experiment based on a decision-making paradigm with simultaneous emotional distracters. We hypothesize that the NPT in primary sensory areas is approximately the stimulus presentation duration. On the other hand, the NPT in brain areas related to decisionmaking processes should be less than the stimulus duration. Moreover, in areas related to processing of an emotional distracter, the NPT should depend on the experimental condition. As predicted, the NPT in fusiform gyrus is close to the stimulus duration and the NPT in dorsal anterior cingulate gyrus depends on the presence of an emotional distracter. Interestingly, the estimated NPTs in the dorsolateral prefrontal cortex indicate functional laterality of this region. The analysis using standard measures of HRF did not detect the variations observed in our method (NPT)