Cette thèse a été menée dans l'équipe interaction ion-matière du laboratoire collision agrégat et réactivité (LCAR). Elle s'inscrit dans le contexte général de la radiothérapie et en particulier celui de l'étude de l'origine de la radio-sensibilation induite par l'interaction entre un rayonnement ionisant et certaines classes de molécules ou nanoparticules. Ainsi, ce manuscrit de thèse traite en première partie de l'étude expérimentale et théorique des propriétés d'émissions électroniques de nanoparticules d'or irradiées par des rayons X. Elle expose les développements expérimentaux réalisés et présente l'ensemble des résultats des mesures XPS obtenues sur l'émission électronique des nanoparticules. Ces résultats nouveaux sont interprétés et comparés aux prédictions du code de simulation GEANT 4 mais également à un nouveau code nommé NANOP, dédié aux nanoparticules, développé durant cette thèse et dont les aspects théoriques et le fonctionnement sont détaillés. Grace à ces études, des effets significatifs sur l'émission électronique liés à la nature, la taille et la géométrie des nanoparticules ont été mis en évidence en particulier aux basses énergies donnant ainsi des indices importants sur l'origine de leurs propriétés de radio-sensibilisation lorsqu'elles sont utilisées pour le traitement des cancers par rayons X. Un autre aspect de la radio-sensibilisation est l'effet des rayonnements sur l'ADN et sur ces constituants en particulier les bases puisque des cassures simples ou double brins de l'ADN peuvent induire la mort cellulaire et donc la mort des cellules tumorales lorsque celles-ci sont directement irradiées et ionisées par des rayons X ou des protons dans le cas de la protonthérapie ou indirectement par les particules (électrons) émises par des molécules radio-sensibilisantes ou encore des nanoparticules d'or par exemple. Pourtant il existe un manque important de données expérimentales quantitatives sur ces systèmes quantiques notamment en ce qui concerne les sections efficaces de fragmentation et d'émission d'électrons. Pour pallier partiellement ce manque de données, une méthode originale de mesure de sections efficaces doublement différentielles d'ionisation par impact de protons sur les bases de l'ADN est mise en pratique dans cette thèse. / This PhD thesis was done in the " interaction ion-matière " group of " laboratoire collision agrégat et réactivité " (LCAR). It has to be seen in the wider context of radiotherapy and more precisely in the context of the radiosensibilization induced by the interaction between ionizing radiations and some molecules or nanoparticles. The first part of this thesis is about the experimental and theoretical study of gold nanoparticles electronic emission when they are irradiated by X-rays. It shows experimental setup made during the PhD and the XPS measurements of gold nanoparticles. These new results are interpreted and compared to Geant4 simulation code predictions and to a new one named NANOP and developed by ourselves. Thank to these studies, we show that the size, the geometry and the composition of nanoparticles are important properties which can change the nanoparticle electronic emission especially at low energies. It highlights important clues about the nanoparticle radiosensibilization mechanisms when they are used as cancer radiotherapy enhancers.

Environ 50% des patients recevant un traitement contre le cancer bénéficient de la radiothérapie. La radiothérapie conventionnelle consiste à utiliser des rayons X de haute énergie capables de traverser les tissus et de traiter des tumeurs situées en profondeur de façon non-invasive. Malheureusement, les rayons X ne font pas la distinction entre les tumeurs et les tissus sains, qui peuvent donc être endommagés. Cette non-sélectivité est à l’origine de graves effets secondaires, voire du développement de cancers secondaires. Par conséquent, l’amplification des effets radiatifs au sein de la tumeur par rapport aux tissus environnants représente un défi majeur.L’hadronthérapie (traitement par faisceaux de protons ou d’ions carbone) est considérée comme l’une des techniques les plus prometteuses car, contrairement aux rayons X, la quantité d’énergie déposée atteint son maximum en fin de trajectoire. Lorsque le faisceau est réglé de manière à ce que ce maximum atteigne la tumeur, aucun dommage n’est causé aux tissus situés au-delà. Un autre avantage majeur est que les ions lourds sont plus efficaces pour traiter les tumeurs radiorésistantes. L’utilisation de cette technique est cependant restreinte du fait des dommages – plus faibles mais néanmoins significatifs – causés aux tissus normaux situés sur la trajectoire du faisceau d’ions en amont de la tumeur. Afin d’améliorer les performances de l’hadronthérapie, l’équipe a développé à l’ISMO une nouvelle stratégie combinant l’utilisation de nanoparticules (NPs) métalliques avec l’irradiation par faisceaux d’ions. L’utilisation de NPs a pour but non seulement d’amplifier les effets des rayonnements dans la tumeur mais également d’améliorer l'imagerie médicale à l’aide des mêmes agents (théranostic). Les NPs possèdent une chimie de surface permettant leur fonctionnalisation avec des ligands capable d’améliorer la biocompatibilité, la stabilité ainsi que la circulation sanguine et l’accumulation dans la tumeur. L’équipe a déjà démontré que les petites NPs d’or et de platine (≈ 3 nm) avaient la capacité d’amplifier les effets causés par les faisceaux d’ions carbone médicaux en présence d’oxygène. Cependant, les tumeurs radiorésistantes sont susceptibles de contenir des régions hypoxiques. Il est donc urgent de quantifier et de caractériser l’influence de l’oxygène sur l’effet radio-amplificateur. Le but de ma thèse était d’étudier l’influence de l’oxygène lors d’irradiations par des faisceaux d’ions médicaux en présence de NPs d’or et de platine. Pour cela, deux lignes de cellules cancéreuses humaines radiorésistantes ont été testées: HeLa (col de l’utérus) et BxPC-3 (pancréas). Plusieurs techniques d’irradiation ont été utilisées : des faisceaux d’ions carbone et hélium générés par « passive scattering » et des faisceaux d’ions carbone générés par « pencil beam scanning ». Les principaux résultats de cette étude sont les suivants. En condition oxique (concentration d’O₂ = 20%), une amplification des effets radiatifs a été observée pour les deux types de NPs (à concentration de métal égale). Ce phénomène se réduit à mesure que la concentration d’oxygène diminue mais reste significatif jusqu’à 0.5%. Aucune différence significative n’a été observée entre les deux lignes cellulaires. Il est intéressant de noter que la dépendance à l’oxygène varie en fonction de la technique d’irradiation utilisée. Une tentative d’explication de l’influence de l’oxygène par des processus moléculaires est proposée. Des perspectives de développements ultérieurs sont suggérées. / About 50% of the cancer patients who are treated benefit from radiation therapy. Conventional radiotherapy consists of high energy X-rays traveling through the tissues, so that deeply sited tumors are treated in a non-invasive way. Unfortunately, X-rays are not tumor selective and healthy tissues may be damaged. This lack of selectivity is responsible for severe side effects and/or secondary cancers. Hence, improving the differential of radiation effects between the tumor and surrounding tissues remains a major challenge. Particle therapy (treatment by protons or carbon ion beams) is considered as one of the most promising technique because, by opposition to X-rays, the energy deposition of ions is maximum at the end of their tracks. When the beam is tuned so that the maximum reaches the tumor, there is no damage induced in tissues siting after the tumor. Another important added value is that heavy ions are more efficient to treat radioresistant tumors. The use of this modality is however restricted by the low but significant damage that is induced to normal tissues located at the entrance of the track prior to reaching the tumor. To improve the performance of particle therapy, a new strategy based on the combination of high-Z nanoparticles with ion beam radiation has been developed by the group at ISMO. This approach aims at using nano-agents not only to increase radiation effects in the tumor but also to improve medical imaging with the same agent (theranostic). Nanoparticles present a remarkable surface chemistry, which allows functionalization with ligands able to improve biocompatibility, stability as well as blood circulation and accumulation in tumors. The group already demonstrated the efficiency of small (≈ 3 nm) gold and platinum nanoparticles to amplify the effects of medical carbon ions in normoxic conditions (in the presence of oxygen). However, radioresistant tumors may host hypoxic regions. It is thus urgent to quantify and characterize the influence of oxygen on the radio-enhancement effect. The goal of my thesis was to study the influence of oxygen on medical ion radiation effects in the presence of gold and platinum nanoparticles. This was performed using two radioresistant human cancer cell lines: HeLa (uterine cervix) and BxPC-3 (pancreas). Different radiation modalities were used: carbon and helium ion beams delivered by a passive scattering delivery system and carbon ion beams delivered by a pencil beam scanning system. The major results of this work are the following. In oxic conditions (O₂ concentration = 20%), an enhancement of ion radiation effects was observed for the two nanoparticles (at the same concentration in metal). This effect decreased with the oxygen concentration but remained significant for a concentration of 0.5%. No significant difference was found between the cell lines. Interestingly, the oxygen-dependence varied with the type of radiation. An attempt to explain the effect of oxygen by molecular processes is proposed. Perspectives of further developments are suggested.