Th. 3e cycle--Electronique, électrotech., autom,--Toulouse--I.N.P., 1980. N°: 75.

Th. 3e cycle--Électronique--Lille 1, 1980. N°: 858.

Le rayonnement cosmique galactique nucléaire est composé de noyaux de différentes espèces et ses sources sont encore mal identifiées. Cette méconnaissance est en partie due au caractère diffusif de la propagation des noyaux dans les champs magnétiques dont la composante turbulente supprime toute information sur la position des sources. Dans le rayonnement cosmique, on distingue les noyaux pri- maires qui sont principalement créés puis accélérés près de leurs sources des noyaux secondaires, uniquement créés par spallation des primaires plus lourds. La mesure des rapports d'abondance se- condaire sur primaire permet d'étudier les processus de propagation et donc de remonter aux méca- nisme sources du rayonnement cosmique. Cette étude apporte de plus une meilleure compréhension de l'environnement astrophysique galactique. Ce travail nécessite une très bonne connaissance des sections efficaces d'interaction du rayonnement cosmique dans le milieu interstellaire qui régissent la modification des abondances lors de la propagation. La première partie de cette thèse est dédiée à la contrainte des paramètres de propagation du rayonnement cosmique galactique via l'étude des abondances des éléments du quartet (1H,2H,3He,4He). À partir d'une nouvelle estimation des sections efficaces, une analyse statistique a permis de démontrer le potentiel de ces éléments pour contraindre les modèles de propagation du rayonnement cosmique. Ces contraintes restent cependant limitées par la précision statistique des mesures actuelles et justifient la mise en œuvre de nouvelles expériences. La deuxième partie de cette thèse est dédiée à la mesure des abondances avec l'expérience CREAM, une expérience embarquée en ballon. Cette mesure nécessite l'identification des éléments dans le dé- tecteur, le calcul des efficacités des sous-détecteurs, la déconvolution des effets dus aux erreurs sur la mesure de l'énergie ainsi que la prise en compte des effets atmosphériques. Cette analyse des données du 3ième vol de CREAM a permis une estimation des abondances des éléments bore, carbone, azote et oxygène. / The sources of Galactic cosmic-ray (GCR) nuclei are still poorly identified. This is partly due to the diffusive propagation (in turbulent magnetic fields) that erases all directional information about the measured fluxes. The species that are predominantly created and accelerated in the sources are denoted 'primary species'. Those mostly created by spallation of heavier primary species are denoted 'secondary species'. While primary fluxes give access to the source parameters, secondary-to-primary ratios trace propagation processes. Key quantities for such studies are the fragmentation cross sections on the interstellar gas and the measured fluxes and ratios. In the first part of this thesis, we provide new constraints on the Galactic propagation parameters from the quartet elements (1H,2H,3He,4He), relying on a new estimate of their cross sections and an evolved statistical analysis. The derived constraints are competitive with those obtained from the standard B/C ratio analysis. The results are however limited by the precision of current measurements and motivate the development of new experiments. The second part of this thesis is dedicated to the analysis of cosmic-ray fluxes measured with the CREAM balloon-borne experiment. We present the particle identification in the detector, the estimation of efficiencies for each sub-detector, the energy reconstruction, and the atmospheric correction. Applied to the 3rd flight data (CREAM-III), we provide new data points for the boron, carbon, nitrogen and oxygen elements above 100 GeV/n.

On développe une méthode de résolution du transfert radiatif au sein d'un milieu vapeur-gouttelettes entouré de parois chaudes, en vue d'un couplage avec une résolution de l'écoulement à l'échelle de la CFD. Le domaine d'application considéré est l'étude du refroidissement du coeur d'une centrale nucléaire suite à un Accident de Perte de Réfrigérant Primaire (APRP). Le problème du transfert radiatif se découpe en deux sous-problèmes, l'un concernant l'évaluation des propriétés radiatives du milieu et le second la résolution du transfert radiatif. Les propriétés radiatives ont été calculées avec la théorie de Mie pour les gouttelettes et le modèle C-k pour la vapeur d'eau. On obtient un milieu absorbant, diffusant anisotrope, émissif, non gris et non homogène. De plus, compte tenu de la grande gamme possible des propriétés de l'écoulement (diamètre et concentration des gouttelettes, température et pression de la vapeur), le milieu peut être optiquement fin ou optiquement épais. Il faut donc une méthode de résolution du transfert radiatif efficace pour toutes les conditions observées dans un APRP et ayant un temps de calcul raisonnable en vue du couplage avec les autres modes de transferts. La méthode IDA, dérivée de l'approximation P1, a été choisie. Son niveau de précision a été validé sur des cas tests académiques et une expérimentation. Des simulations en condition APRP ont ensuite été effectuées, permettant d'évaluer les flux rayonnés et confirmant que le transfert radiatif n'est pas négligeable dans cet accident / We developped a method of resolution of radiative transfer inside a medium of vapor-droplets surrounded by hot walls, in order to couple it with a simulation of the flow at the CFD scale. The scope is the study of the cooling of the core of nuclear reactor following a Loss Of Coolant Accident (LOCA). The problem of radiative transfer can be cut into two sub problems, one concerning the evaluation of the radiative properties of the medium and a second concerning the solution of the radiative transfer equation. The radiative properties of the droplets have been computed with the use of the Mie Theory and those of the vapor have been computed with a Ck model. The medium made of vapor and droplets is an absorbing, anisotropically scattering, emissive, non grey, non homogeneous medium. Hence, owing to the possible variations of the flow properties (diameter and volumetric fraction of the droplets, temperature and pressure of the vapor), the medium can be optically thin or thick. Consequently, a method is required which solves the radiative transfer accurately, with a moderate calculation time for all of these prerequisites. The IDA has been chosen, derived from the well-known P1-approximation. Its accuracy has been checked on academical cases found in the literature and by comparison with experimental data. Simulations of LOCA flows have been conducted taking account of the radiative transfer, evaluating the radiative fluxes and showing that radiative transfer influence cannot be neglected

L'objectif de cette thèse est, dans un premier temps, d'étudier la génération d'ultraviolets dans les fibres microstructurées par mélange à quatre ondes d'une pompe à 532 nm, en particulier en fonction des fluctuations des propriétés de dispersion dues au procédé de fabrication et en explorant différents régimes de pompage; puis, dans un second temps, le développement d'une méthode versatile de caractérisation du contenu modal. Nous utiliserons le calcul différentiel stochastique pour représenter l'espérance du gain obtenu par mélange à quatre ondes en fonction des fluctuations. Ensuite, de nouveaux schémas de pompages sont étudiés pour générer des UV avec une grand qualité de faisceau. Dans le cadre de l'étude des perturbations du procédé de fabrication, nous avons confirmé que l'invariance de l'accord de phase en fonction des fluctuations d'échelle permet d'obtenir un gain maximum en ces points, et ce même si les fréquences générées sont situées très loin de la pompe.En ce qui concerne la génération d'UV proprement dite, nous avons isolé un schéma de pompage qui consiste à distribuer la pompe sur deux modes d'une fibre microstructurée et d'exploiter l'accord de phase obtenu pour la dispersion de pompe moyenne entre les deux modes. Ce processus permet, comme nous l'avons confirmé expérimentalement, de générer des UV dans le mode fondamental. Enfin, le développement d'une méthode d'analyse statistique multivariée de l'interférence entre les modes a permis de séparer tous les battements inter-modaux et de reconstruire les enveloppes de champ et la distribution modale de puissance, et ce, sans faire appel à aucune des hypothèses propres aux méthodes existantes. / The main objective of this thesis is, firstly, to study the generation of ultraviolet light in photonic crystal fibers through four-wave mixing of a 532 nm pump, in particular in the presence of dispersion fluctuations due to the fabrication process and by exploring different pumping schemes; secondly, the aim was to develop a versatile analysis method of the modal content of multimode fibers.We used stochastic calculus to model the expected gain value of four-wave mixing as a function of the fluctuations of the fiber drawing process. Furthermore, alternative pumping schemes were studied to aim at producing high-quality UV beams.While studying the impact of stochastic fluctuations of the fiber drawing process, we confirmed that phase-matching points showing an invariance with respect to scale fluctuations should indeed provide maximum gain at that point, even for very large frequency detunings with respect to the pump. Concerning the generation of UV light with very high beam quality, we have isolated a pumping scheme in which the pump is split across two spatial modes of a photonic crystal fiber and take advantage of the phase-matching condition of the averaged pump dispersion of the two pump modes. We have shown experimentally that this process can produce ultraviolet light in the fundamental mode. Finally, the elaboration of an advanced multivariate statistical analysis method applied to inter-modal interference allowed one to separate, in a semi-automatic fashion, all the interferences and reconstruct the mode envelopes and modal power distribution without any of the hypotheses required by other methods.

Cette étude a pour objectif la compréhension des phénomènes de transfert de chaleur couplés conduction-rayonnement, en régime transitoire, dans les isolants thermiques du bâtiment, en vue de leur optimisation. Nous avons étudié deux matériaux poreux très différents : des mousses de polystyrène extrudé (XPS) et un isolant en fibres de bois. Les propriétés radiatives ont été identifiées par méthode inverse. Nous avons ainsi mis en évidence la très faible contribution du transfert radiatif pour la laine de bois étudiée. Un modèle de prédiction des propriétés radiatives à partir des données morphologiques a été adopté pour les mousses XPS, puis validé grâce à différentes mesures. Nous avons montré que les propriétés radiatives sont très dépendantes des paramètres morphologiques ainsi que des indices optiques du polystyrène, et qu'un effort de caractérisation doit être fait pour des structures anisotropes. Enfin nous avons validé le code de résolution du transfert couplé conduction-rayonnement en régime transitoire grâce à des mesures fluxmétriques effectuées sur les isolants pris séparément puis mis en assemblages. Dans le cadre de l'isolation thermique du bâtiment, nous avons montré que les flux thermiques aux frontières des isolants en régime transitoire étaient identiques au cas où on considère la conductivité thermique totale qui prend en compte les contributions radiative et conductive. Nous avons montré l'importance des inerties thermiques grâce à des simulations annuelles du comportement de parois. / The objective of this study is to better understand the mechanisms of the coupling radiative-conductive heat transfer of thermal building insulators used in a transient regime. Two insulating materials were studied in this work: extruded polystyrene foam (XPS) and wood wool. The radiative properties were determined using the inverse method. We demonstrated that the contribution of the radiative heat transfer of the wood wool was quite small. For XPS, radiative properties are more significant and are a function of the foam morphological structure as well as the optical indices of the polymer matrix. A model was developed for isotropic XPS material, however additional developments are needed to better characterize the effects of the foam anisotropy. The coupling radiative-conductive heat transfer in a transient regime was analyzed and validated with the heat flux meter measurement. The experiments were performed with a single insulating element and with various combinations of them. For building thermal insulation in a transient regime, we demonstrated the heat fluxes at the borders of insulators, determined by the coupling solution, are identical when considering the total thermal conductivity which includes radiative and conductive heat transfer. The individual contribution of radiative and conductive heat transfer was not noticeable, however the thermal inertia of the material contributed to delay the heat peak.

Les matériaux composites carbone-époxy connaissent un intérêt grandissant dans le domaine de l'aéronautique. Des tests de contrôle non-destructif permettent de détecter des défauts. Ce travail s'attache particulièrement au contrôle non-destructif de matériaux composite carbone-époxy par la thermographie optique lockin. Il élargit le domaine de l'analyse quantitative des mesures thermographiques. Les paramètres géométriques tels la profondeur, la taille et la forme des défauts sont déterminés dans des pièces en matériau composite anisotrope et globalement homogène. Dans un but d'évaluation quantitative des défauts, des techniques de traitement d'image sont appliquées à des images de longues pièces aéronautiques pour former des vues panoramiques. Des images thermiques prises avant et après chargement mécanique sont superposées afin de pouvoir déterminer un endommagement. Différentes images thermale (lockin et excitation ultrasonore) sont fusionnées afin d'obtenir plus d'information sur des défauts du type impacts. La formation d'images est modélisée par une fonction de point qui dépend de la profondeur du défaut et de la fréquence de modulation. Un modèle est calculé en utilisant des fonctions de Green et adapté à des matériaux anisotropes. Les grandeurs : profondeur, taille et forme du défaut sont déterminées par des problèmes inverses. Les mesures sont comparées aux simulations numériques et un algorithme de reconstruction des défauts planaires est validé / In the aerospace industry, carbon-ber reinforced plastic (CFRP) materials are becoming increasingly popular. Due to mechanical fracture and hence safety related issues, CFRP components must be inspected for defects with non-destructive methods. This thesis focuses on non-destructive testing of CFRP materials with optical lockin thermography. The eld of quantitative analysis of thermographic measurements is enhanced. The data of geometrical parameters e.g. depth, size and shape of defects in structures of globally homogeneous and anisotropic CFRP materials is required for fracture mechanics. To evaluate defects in a quantitative way, image processing algorithms are applied to thermographic phase images in order to get panoramic views of extended aircraft parts and to compare measurements before and after a fatigue load in order to determine potential defect growth. Images of lockin and ultrasound excited thermography are combined with data-fusion techniques to get improved information on defects such as impacts. The image formation process can be modeled through a point-spread function, which depends on the depth of the defect and the modulation frequency. A function is computed by using Green's functions and is adapted to anisotropic materials. The quantities depth, size and shape of a defect are determined through inverse numerical lters. Measurements are compared to numerical simulations and a reconstruction algorithm of planar subsurface defects is validated

L'exposition aux rayons ultraviolets (UV) est essentielle à la vie et bénéfique pour la santé humaine. Cependant, la surexposition aux UV solaires, en particulier aux UVB, rayons les plus énergétiques atteignant la surface terrestre, peut entrainer des cancers de la peau chez l'être-humain comme les cancers de la peau de type non-mélanome (NMSC). La capacité des UVB à initier des NMSC provient principalement de leurs habilités à causer des dommages directs à l'ADN, tels que les dimères cyclobutyliques de pyrimidine (CPD) et les produits pyrimidine-pyrimidone (6-4PP), qui sont pris en charge par le mécanisme de réparation par excision de nucléotide (NER). L'incidence croissante de NMSC chez les patients déficients pour l'une des protéines de la NER souligne l'importance d'un processus fonctionnel. Par conséquent, une meilleure compréhension des mécanismes moléculaires de la NER permettrait de mettre en évidence de nouvelles cibles thérapeutiques pour la prévention ou le traitement des cancers de la peau. L'une des premières réponses cellulaires aux dommages CPD/6-4PP induits par UVB dans la peau des mammifères est l'activation de l'enzyme nucléaire poly(ADP-ribose) polymérase-1 (PARP1) qui catalyse la formation de polymères d'ADP-ribose. Les précédents travaux de notre laboratoire et d'autres équipes ont démontré que PARP1 et son activité enzymatique facilitent la NER en collaboration avec la protéine UV-damaged DNA binding protein 2 (DDB2), qui va aussi s'accumuler rapidement aux sites CPD/6-4PP pendant la phase de reconnaissance des dommages à l'ADN de la NER. Cependant, plusieurs aspects des interactions de PARP1 avec DDB2 et avec les dommages directs à l'ADN sont inconnus. Ainsi, le premier objectif de mon projet de doctorat a été de caractériser précisément la nature de la liaison de PARP1 aux dommages CPD/6-4PP induits par UV vis-à-vis la protéine DDB2. Mes recherches ont mis en évidence l'empreinte asymétrique formée par PARP1 de -12 à +9 nucléotides de chaque côté des dommages CPD/6-4PP en présence ou en absence de DDB2. Nous avons également démontré que PARP1 augmente l'affinité de DDB2 pour les dommages CPD/6-4PP. De plus, les résultats de notre étude indiquent un rôle de PARP1 indépendant de DDB2 pendant la phase de reconnaissance des dommages à l'ADN. Cibler PARP1 et son rôle dans les voies de réparation des dommages à l'ADN est l'une des stratégies les plus efficaces développées ces dernières années pour le traitement des cancers des ovaires et du sein. L'application translationnelle de mon projet de doctorat a alors été de comprendre le rôle de PARP1 dans la NER dans le contexte des NMSC. À cet égard, nous avons développé un modèle PARP1-KO dans la lignée de souris SKH-1, qui est un modèle largement adopté pour étudier les NMSC induits par UVB. Puisque les souris SKH-1 développent principalement des carcinomes spinocellulaires (CSC) cutanés après une exposition chronique aux UVB, notre étude rapporte le rôle de PARP1 dans le développement des CSC. En utilisant les souris nouvellement créées SKH-1 PARP1-KO et les souris SKH-1 PARP1-WT avec ou sans application topique d'inhibiteurs de PARP, nous avons mis en évidence que l'absence de PARP1 ou de son activité dans la peau des souris SKH-1 mâles et femelles réduit significativement le fardeau tumoral des CSC et prolonge la période de latence du développement tumoral. L'étude hebdomadaire de l'apparition et de la croissance de tumeurs tout au long du protocole révèlent aussi que cibler PARP1 est très efficace pour ralentir, à l'étape pré-maligne, le développement de CSC. Nos résultats sont surprenants à la lumière des propriétés onco-suppressives rapportées de PARP1 et de son activité catalytique dans des cas de cancérogenèse induits par des dommages à l'ADN causés par des agents alkylants, ainsi que de la susceptibilité croissante des souris knock-out pour d'autres protéines de la NER à développer des CSC induits par UVB. Le rôle de PARP1 dans les mécanismes cellulaires induits par UVB autres que la NER, comme la mort cellulaire et les modulations immunes, pourrait expliquer nos observations. Alors que d'autres analyses sont nécessaires pour comprendre le rôle de PARP1 dans ces mécanismes, notre étude met en avant l'utilisation potentielle d'inhibiteurs de PARP comme nouvel agent chimiopréventif contre les CSC induits par UVB. / The exposure to solar ultraviolet radiation (UV) is essential to life and beneficial to human health. However, an overexposure to terrestrial solar UV, especially its most energetic component UVB, can cause skin cancers including the non-melanoma skin cancers (NMSC) in humans. The NMSC initiating properties of UVB arise predominantly from their ability to cause direct DNA damage such as cyclobutane pyrimidine dimers (CPD) and 6-4photoproducts (6-4PP), which are repaired via nucleotide excision repair (NER) pathway. The increased incidence of NMSC in patients with hereditary defects in NER pathway proteins underscores the importance of efficient NER in humans. Therefore, detailed understanding of the molecular operation of NER pathway can provide novel therapeutic targets for the prevention or treatment of skin cancers. One of the earliest responses of the mammalian skin cells to UVB-induced CPD or 6-4PP is the activation of the nuclear enzyme poly(ADP-ribose) polymerase-1 (PARP1), which catalyzes the formation of polymers of ADP-ribose (PAR). The previous work from other teams and our laboratory have shown that PARP1 and its enzymatic activity facilitate NER in collaboration with UV-damaged DNA binding protein 2 (DDB2), which also rapidly accumulates at the CPD/6-4PP site during the DNA damage recognition stage of NER. However, many aspects of interaction of PARP1 with DDB2 and direct DNA damage are not understood. Therefore, the first aim of my doctoral project was to characterize the precise nature of binding of PARP1 vis-à-vis DDB2 at UV-induced CPD/6-4PP. My doctoral research demonstrates that PARP1 casts asymmetric footprint from −12 to +9 nucleotides on either side of the CPD/6-4PP in presence or absence of DDB2. We also demonstrated that PARP1 facilitates the binding of DDB2 to CPD/6-4PP. Moreover, our study reports DDB2-independent role of PARP1 during the DNA damage recognition phase in NER. Targeting the role of PARP1 in DNA strand break repair pathways has emerged as one of the successful strategies for the treatment of ovarian and breast cancers in last decade. Consequently, the ultimate translational goal of my doctoral project was to understand the implication of NER facilitating role of PARP1 in NMSC. In this regard, we first developed a PARP1-KO model in the albino hairless SKH-1 mouse strain, which is a widely adopted mouse model to study UVB-induced NMSC. Since SKH-1 mice mainly develop cutaneous squamous cell carcinoma (SCC) upon chronic UVB-exposure, our present study reports the role of PARP1 in development of SCC. Using the newly developed PARP1-KO and PARP1-WT SKH-1 mice with or without topical application of PARP inhibitor, we report that the absence of PARP1 or its activity in skin of both male and female SKH-1 mice significantly reduces the SCC tumor burden and prolongs the tumor latency period. The analyses of appearance and growth of individual tumors on a weekly basis during this protocol also revealed that targeting of PARP1 was most effective in suppressing the premalignant stage of the SCC development. Our results are surprising in light of the reported onco-suppressive property of PARP1 and its catalytic activity in alkylating DNA damage-induced tumorigenesis and the increased susceptibility of other NER protein knock-out mice to UVB-induced SCC. We reason that the roles of PARP1 in UVB-induced cellular processes other than NER, such as cell death and immune modulations, can account for our observation. While further studies are required to understand these roles of PARP1 in UVB-induced cellular processes, our study underscores the potential for use of PARP inhibitors as a novel chemopreventive agents against UVB-induced SCC.

Le mélanome est le cancer de la peau le plus mortel et l’exposition solaire est le facteur étiologique ayant la plus grande incidence sur son initiation. Cependant, l’influence des rayons UV sur la progression du mélanome primaire vers un état métastatique reste inconnue. Notre hypothèse est que les rayons UV peuvent, en plus d’initier la tumeur, stimuler la progression de la maladie vers un état métastatique. L’objectif de cette étude était donc de déterminer les conditions d’irradiation à utiliser, puis d’évaluer les effets directs et indirects des rayons UV sur la migration du mélanome. Les lignées A375, WM983a et SK-MEL-28 ont été cultivés sous forme de sphéroïdes et traitées chroniquement aux rayons UV directement ou indirectement. Puis, leur migration a été évaluée dans deux modèles 3D, soit en gel de collagène I ou en chambre de Boyd en inversée. L’exposition directe des sphéroïdes était constituée de5 minutes d’irradiation (570J/m2) au simulateur solaire tous les 12h pendant 7 jours. Aucune différence significative de migration des cellules cancéreuses n’a pu être observée dans cette condition. Pour l’exposition indirecte, les sphéroïdes ont été mis en contact avec un milieu de culture de kératinocytes immortalisés (HaCaT)ayant été préalablement irradiés de façon chronique aux UVB avec une dose de 75J/m2 tous les 12h pour un total de quinze irradiations (CLUV). Une augmentation significative de la migration des cellules cancéreuses dans le milieu CLUV a été observée pour les sphéroïdes de WM983a et SK-MEL-28. Le profilage des cytokines présentes dans le milieu CLUV a révélé un enrichissement de nombreuses cytokines tel que PDGFaa. En conclusion, le milieu CLUV augmente le potentiel de migration des trois lignées de mélanome primaire. Ainsi, l’exposition chronique aux rayons UV pourrait donc indirectement induire un plus grand pouvoir métastatique via notamment l’action de cytokines surexprimées.

L'exposition aux rayons ultraviolets (UV) est essentielle à la vie et bénéfique pour la santé humaine. Cependant, la surexposition aux UV solaires, en particulier aux UVB, rayons les plus énergétiques atteignant la surface terrestre, peut entrainer des cancers de la peau chez l'être-humain comme les cancers de la peau de type non-mélanome (NMSC). La capacité des UVB à initier des NMSC provient principalement de leurs habilités à causer des dommages directs à l'ADN, tels que les dimères cyclobutyliques de pyrimidine (CPD) et les produits pyrimidine-pyrimidone (6-4PP), qui sont pris en charge par le mécanisme de réparation par excision de nucléotide (NER). L'incidence croissante de NMSC chez les patients déficients pour l'une des protéines de la NER souligne l'importance d'un processus fonctionnel. Par conséquent, une meilleure compréhension des mécanismes moléculaires de la NER permettrait de mettre en évidence de nouvelles cibles thérapeutiques pour la prévention ou le traitement des cancers de la peau. L'une des premières réponses cellulaires aux dommages CPD/6-4PP induits par UVB dans la peau des mammifères est l'activation de l'enzyme nucléaire poly(ADP-ribose) polymérase-1 (PARP1) qui catalyse la formation de polymères d'ADP-ribose. Les précédents travaux de notre laboratoire et d'autres équipes ont démontré que PARP1 et son activité enzymatique facilitent la NER en collaboration avec la protéine UV-damaged DNA binding protein 2 (DDB2), qui va aussi s'accumuler rapidement aux sites CPD/6-4PP pendant la phase de reconnaissance des dommages à l'ADN de la NER. Cependant, plusieurs aspects des interactions de PARP1 avec DDB2 et avec les dommages directs à l'ADN sont inconnus. Ainsi, le premier objectif de mon projet de doctorat a été de caractériser précisément la nature de la liaison de PARP1 aux dommages CPD/6-4PP induits par UV vis-à-vis la protéine DDB2. Mes recherches ont mis en évidence l'empreinte asymétrique formée par PARP1 de -12 à +9 nucléotides de chaque côté des dommages CPD/6-4PP en présence ou en absence de DDB2. Nous avons également démontré que PARP1 augmente l'affinité de DDB2 pour les dommages CPD/6-4PP. De plus, les résultats de notre étude indiquent un rôle de PARP1 indépendant de DDB2 pendant la phase de reconnaissance des dommages à l'ADN. Cibler PARP1 et son rôle dans les voies de réparation des dommages à l'ADN est l'une des stratégies les plus efficaces développées ces dernières années pour le traitement des cancers des ovaires et du sein. L'application translationnelle de mon projet de doctorat a alors été de comprendre le rôle de PARP1 dans la NER dans le contexte des NMSC. À cet égard, nous avons développé un modèle PARP1-KO dans la lignée de souris SKH-1, qui est un modèle largement adopté pour étudier les NMSC induits par UVB. Puisque les souris SKH-1 développent principalement des carcinomes spinocellulaires (CSC) cutanés après une exposition chronique aux UVB, notre étude rapporte le rôle de PARP1 dans le développement des CSC. En utilisant les souris nouvellement créées SKH-1 PARP1-KO et les souris SKH-1 PARP1-WT avec ou sans application topique d'inhibiteurs de PARP, nous avons mis en évidence que l'absence de PARP1 ou de son activité dans la peau des souris SKH-1 mâles et femelles réduit significativement le fardeau tumoral des CSC et prolonge la période de latence du développement tumoral. L'étude hebdomadaire de l'apparition et de la croissance de tumeurs tout au long du protocole révèlent aussi que cibler PARP1 est très efficace pour ralentir, à l'étape pré-maligne, le développement de CSC. Nos résultats sont surprenants à la lumière des propriétés onco-suppressives rapportées de PARP1 et de son activité catalytique dans des cas de cancérogenèse induits par des dommages à l'ADN causés par des agents alkylants, ainsi que de la susceptibilité croissante des souris knock-out pour d'autres protéines de la NER à développer des CSC induits par UVB. Le rôle de PARP1 dans les mécanismes cellulaires induits par UVB autres que la NER, comme la mort cellulaire et les modulations immunes, pourrait expliquer nos observations. Alors que d'autres analyses sont nécessaires pour comprendre le rôle de PARP1 dans ces mécanismes, notre étude met en avant l'utilisation potentielle d'inhibiteurs de PARP comme nouvel agent chimiopréventif contre les CSC induits par UVB. / The exposure to solar ultraviolet radiation (UV) is essential to life and beneficial to human health. However, an overexposure to terrestrial solar UV, especially its most energetic component UVB, can cause skin cancers including the non-melanoma skin cancers (NMSC) in humans. The NMSC initiating properties of UVB arise predominantly from their ability to cause direct DNA damage such as cyclobutane pyrimidine dimers (CPD) and 6-4photoproducts (6-4PP), which are repaired via nucleotide excision repair (NER) pathway. The increased incidence of NMSC in patients with hereditary defects in NER pathway proteins underscores the importance of efficient NER in humans. Therefore, detailed understanding of the molecular operation of NER pathway can provide novel therapeutic targets for the prevention or treatment of skin cancers. One of the earliest responses of the mammalian skin cells to UVB-induced CPD or 6-4PP is the activation of the nuclear enzyme poly(ADP-ribose) polymerase-1 (PARP1), which catalyzes the formation of polymers of ADP-ribose (PAR). The previous work from other teams and our laboratory have shown that PARP1 and its enzymatic activity facilitate NER in collaboration with UV-damaged DNA binding protein 2 (DDB2), which also rapidly accumulates at the CPD/6-4PP site during the DNA damage recognition stage of NER. However, many aspects of interaction of PARP1 with DDB2 and direct DNA damage are not understood. Therefore, the first aim of my doctoral project was to characterize the precise nature of binding of PARP1 vis-à-vis DDB2 at UV-induced CPD/6-4PP. My doctoral research demonstrates that PARP1 casts asymmetric footprint from −12 to +9 nucleotides on either side of the CPD/6-4PP in presence or absence of DDB2. We also demonstrated that PARP1 facilitates the binding of DDB2 to CPD/6-4PP. Moreover, our study reports DDB2-independent role of PARP1 during the DNA damage recognition phase in NER. Targeting the role of PARP1 in DNA strand break repair pathways has emerged as one of the successful strategies for the treatment of ovarian and breast cancers in last decade. Consequently, the ultimate translational goal of my doctoral project was to understand the implication of NER facilitating role of PARP1 in NMSC. In this regard, we first developed a PARP1-KO model in the albino hairless SKH-1 mouse strain, which is a widely adopted mouse model to study UVB-induced NMSC. Since SKH-1 mice mainly develop cutaneous squamous cell carcinoma (SCC) upon chronic UVB-exposure, our present study reports the role of PARP1 in development of SCC. Using the newly developed PARP1-KO and PARP1-WT SKH-1 mice with or without topical application of PARP inhibitor, we report that the absence of PARP1 or its activity in skin of both male and female SKH-1 mice significantly reduces the SCC tumor burden and prolongs the tumor latency period. The analyses of appearance and growth of individual tumors on a weekly basis during this protocol also revealed that targeting of PARP1 was most effective in suppressing the premalignant stage of the SCC development. Our results are surprising in light of the reported onco-suppressive property of PARP1 and its catalytic activity in alkylating DNA damage-induced tumorigenesis and the increased susceptibility of other NER protein knock-out mice to UVB-induced SCC. We reason that the roles of PARP1 in UVB-induced cellular processes other than NER, such as cell death and immune modulations, can account for our observation. While further studies are required to understand these roles of PARP1 in UVB-induced cellular processes, our study underscores the potential for use of PARP inhibitors as a novel chemopreventive agents against UVB-induced SCC.