Orientador: Luiz Carlos Dias / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Quimica / Made available in DSpace on 2018-08-04T16:13:04Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Romano_SimoneBachiegaShimokomaki_M.pdf: 6513527 bytes, checksum: 3e66324da1965328c143b436304f47a5 (MD5) Previous issue date: 2004 / Mestrado / Físico-Química / Mestre em Química

Orientador: Luiz Carlos Dias / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Quimica / Made available in DSpace on 2018-08-13T21:30:59Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Finelli_FernandaGadini_D.pdf: 6560101 bytes, checksum: 5eb9e7f25248bb940dd29d8af3e505ed (MD5) Previous issue date: 2009 / Resumo: O capítulo 1 relata as sínteses da macrolactona da migrastatina 11 e da macrolactona análoga 62a. A macrolactona da migrastatina é o composto que apresenta a maior atividade de inibição de migração de células tumorais in vitro dentre os compostos da família da migrastatina até hoje sintetizados. A macrolactona 62a, ainda inédita na literatura, é epímero em C8 da macrolactona 62b sintetizada pelo grupo do Professor Danishefsky em 2004 e apresenta atividade de inibição semelhante à macrolactona 11. Além disso, foram realizados estudos visando à síntese da macrolactona 124, epímero da macrolactona 11. Paralelamente, em colaboração com a Farmoquímica Cristália e o grupo do Professor Adriano Andricopulo, do IF/USP de São Carlos, foram realizados testes de avaliação biológica de diversos compostos sintetizados neste trabalho com o intuito de gerar novas substâncias químicas bioativas candidatas a novos fármacos no tratamento do câncer de mama. O capítulo 2 relata a síntese e aplicação de alguns substratos contendo grupos funcionais que ainda não haviam sido testados frente à reação de metátese de alcinos utilizando um novo catalisador de molibdênio. Este projeto foi desenvolvido no laboratório do Professor Alois Fürstner, no Instituto Max-Planck, em Mülheim an der Ruhr ¿ Alemanha. Além disso, um precursor do fragmento B das Latrunculinas A e B foi sintetizado em grande escala, fornecendo material para subsequentes estudos químicos e biológicos / Abstract: Chapter 1 describes the syntheses of macrolactones 11 and 62a. Macrolactone 11 presents the best tumor cell migration inhibitory effect among the compounds of the migrastatin family synthesized so far. Macrolactone 62a, not described in the literature, is the C8-epimer of macrolactone 62b, which was synthesized by Professor Danishefsky¿s group in 2004 and shows similar antitumor activities when compared to macrolactone 11. Studies aiming at the synthesis of macrolactone 124, epimer of macrolactone 11, were also performed. Besides, in collaboration with Farmoquímica Cristália and Professor Andricopulo¿s group (IF/USP, São Carlos), biological assays of several compounds synthesized in this work were carried out, with the purpose of developing new bioactive chemical substances which may soon be employed in the manufacturing of novel drugs in the treatment of breast cancer.Chapter 2 describes the syntheses of new substrates for applications in Mo-catalyzed RCAM. This project was carried out in Professor Fürstner¿s laboratory, at Max-Planck Institute, in Mülheim an der Ruhr ¿ Germany. In this part of the work, a Latrunculin A and B fragment precursor was also synthesized in large scale to provide further material for new biological and chemical studies / Doutorado / Quimica Organica / Doutor em Ciências

Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / In the present work, we have developed a flexible, modular synthetic route for the preparation of new chiral chalcogen peptide derivatives containing sulfur, selenium or oxygen and evaluate their application as catalysts in enantioselective reactions. This modular approach allowed the preparation of a series of chiral compounds with a high structural diversity. In our synthetic route we employed an amide bond formation between Nprotected L-proline and chalcogen amino ester hydrochloride to produce chalcogen peptides in high yields. We used the amino acids L-cysteine and L-methionine as sulfur amino esters, whereas seleno amino ester was prepared from L-serine. O-Bn-L-serine is commercially available. Subsequently, chalcogen peptides were reduced with NaBH4 or Grignard reagents, leading to the formation of N-Boc chalcogenides peptide derivatives in good yields. Deprotection of Boc, under acid condition led to the formation of the target chiral compounds in good yields. Chiral chalgogenides peptides derivatives were then employed as organocatalysts in enantioselective aldol reactions. Several different reaction conditions were screened and enantiomeric excess up to 94 % was achieved for the aldol products. The best result was achieved for organocatalyst derived from L-Bncysteine methyl ester. Extending the application of chalcogenides peptides derivatives which were previously used for aldol reactions, we decided to evaluate the potential of these compounds as catalysts in the asymmetric addition reaction of arylboronic acids to aromatic aldehydes under classical reaction conditions. It was observed that ligand derived from seleno amino ester promoted conveniently this reaction, furnishing the desired products in excellent yields and stereoselectivities up to 91 %. / No presente trabalho, desenvolveu-se uma rota sintética para a síntese de calcogenetos derivados de peptídeos quirais contendo enxofre, selênio ou oxigênio para serem empregados como catalisadores em diferentes reações enantiosseletivas. Na síntese desses compostos utilizaram-se estratégias sintéticas flexíveis, conferindo aos mesmos um caráter modular, o que permitiu a preparação de uma série de compostos com grande diversidade estrutural. Como material de partida para síntese dos tio aminoésteres, foram utilizados os aminoácidos L-cisteína e L-metionina, enquanto para a preparação do seleno aminoéster, foi utilizado o aminoácido L-serina. O aminoéster derivado da O-Bn-L-serina foi adquirido comercialmente. A estratégia utilizada na síntese dos calcogenetos derivados de peptídeos envolveu a reação de formação da ligação amida entre o aminoácido N-Boc-Lprolina e os cloridratos dos calcogeno aminoésteres. Posteriormente os calcogeno peptídeos foram reduzidos com reagentes de Grignard ou NaBH4, levando aos NBoc calcogenetos derivados de peptídeos, em bons rendimentos. A última etapa de síntese envolveu a remoção do grupo Boc em meio ácido, levando aos compostos, em bons rendimentos. Os calcogenetos derivados de peptídeos foram empregados como organocatalisadores em reações de adição aldólica. Diversas variações nas condições reacionais foram realizadas e excessos enantioméricos de até 94 % foram obtidos. Os melhores resultados foram obtidos para o organocatalisador, derivado do aminoéster da L-cisteína benzilada. Outro tipo de reação, em que foi testado o potencial dos ligantes preparados, foi na reação de adição enantiosseletiva de arilzinco a aldeídos, utilizando como precursores ácidos borônicos. Observou-se que o ligante derivado do seleno aminoéster foi o que apresentou maior eficiência, levando aos diarilcarbinóis desejados em excelentes rendimentos e excessos enantiomérico de até 91 %.

Orientador: Luiz Carlos Dias / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Química / Made available in DSpace on 2018-08-18T09:00:14Z (GMT). No. of bitstreams: 1 LuccaJunior_EmilioCarlosde_M.pdf: 5948258 bytes, checksum: 406eb38fa953e871cd9581138b7bc85d (MD5) Previous issue date: 2011 / Resumo: As reações aldólicas envolvendo os enolatos de boro 71 (P = TBS, R = t-Bu), 72 (P = PMB, R = t-Bu) e 96 (P = TPS, R = t-Bu) levaram à formação de adutos de aldol com seletividades de moderadas a boas em favor do isômero 1,5-syn. As reações aldólicas envolvendo os enolatos de boro 90 (P = Tr, R = t-Bu), 91 (P = Tr, R = Me) e 97 (P = TPS, R = Me) levaram à formação de adutos de aldol em uma proporção equimolar de 1,5-anti e 1,5-syn. A reação aldólica envolvendo o enolato de boro 131 (P = TBS, R = Ph3C) levou à obtenção de excelentes níveis de seletividade em favor do aduto de aldol 1,5-syn / Abstract: The aldol reactions involving boron enolates 71 (P = TBS, R = t-Bu), 72 (P = PMB, R = t-Bu) and 96 (P = TPS, R = t-Bu) led to the formation of aldol adducts with moderate to good levels of diastereoselectivity, favouring the 1,5-syn isomer. The aldol reactions involving boron enolates 90 (P = Tr, R = t-Bu), 91 (P = Tr, R = Me) and 97 (P = TPS, R = Me) led to the formation of aldol in a 50:50 mixture. The aldol reactions of boron enolate 131 (P = TBS, R = Ph3C) led to excellent levels of diastereoselectivity, favouring the 1,5-syn adduct / Mestrado / Quimica Organica / Mestre em Química

Orientador: Luiz Carlos Dias / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Química / Made available in DSpace on 2018-08-18T09:04:21Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Polo_EllenChristine_M.pdf: 6602828 bytes, checksum: d42e742a7de09597441836d6ade5c8bf (MD5) Previous issue date: 2011 / Resumo: As reações aldólicas com o enolato de boro da metilcetona 44, com protetor cíclico de acetonídeo e relação trans entre os centros quirais, levaram à obtenção de adutos de aldol com níveis de seletividade variando de moderados a bons, em favor do isômero 1,5-anti. Reações aldólicas envolvendo enolatos de boro da metilcetona 45, com protetor cíclico de acetonídeo e relação cis entre os centros quirais, levaram à formação de adutos de aldol com excelentes níveis de seletividade em favor do isômero 1,5-anti. As reações aldólicas entre o enolato de boro da metilcetona 46, com protetor cíclico de silício e relação trans entre os centros quirais, levaram a obtenção de adutos de aldol com níveis de seletividade variando de moderados a bons em favor do isômero 1,5-anti. A reação aldólica entre o enolato de boro da metilcetona 47, com protetor cíclico de silício e relação cis entre os centros quirais, e pivalaldeído levou à formação do aduto de aldol em bom nível de seletividade em favor do isômero 1,5-anti / Abstract: The aldol reactions of the boron enolate generated from methylketone 44 (containing a trans-acetonide), led to aldol adducts with moderate to good levels of diastereoselectivity, favoring the 1,5-anti adduct. The aldol reactions involving the boron enolate of methylketone 45 (containing a cis-acetonide) gave the corresponding aldol adducts with excellent levels of diastereoselectivity, favoring the 1,5-anti adduct. The aldol reactions of the boron enolate generated from methylketone 46 (containing a cyclic silicon protecting group and trans relationship between the chiral centers), led to the formation of aldol adducts with moderate to good levels of diastereoselectivity favoring the 1,5-anti isomer. The aldol reaction between the boron enolate prepared from methylketone 47 (containing a cyclic silicon protecting group and cis relationship between the chiral centers), led to the formation of aldol adduct with good level of diastereoselectivity favoring the 1,5-anti isomer / Mestrado / Quimica Organica / Mestre em Química

Orientador: Luiz Carlos Dias / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Química / Made available in DSpace on 2018-08-20T16:20:14Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Perez_CarlaCristina_D.pdf: 5128114 bytes, checksum: d3cf5087b543e1096ea7da56cdaadc47 (MD5) Previous issue date: 2012 / Resumo: Os salinecetais A e B foram isolados em 2007 por Fenical e colaboradores a partir da actinobactéria marinha Salinispora arenicola, e mostraram ser importantes alvos na quimioprevenção do câncer como inibidores da ornitina descarboxilase. Concluímos a síntese do fragmento avançado C-4/C-17 (19) envolvendo 19 etapas em 5,5% de rendimento global a partir do éster de Roche (rota linear mais longa). No decorrer deste trabalho algumas mudanças de estratégia se fizeram necessárias, estando sempre voltadas à procura da rota sintética mais criativa e eficiente. Foram utilizadas como etapas chave na rota sintética principal, reações aldólicas do tipo syn seletivas para a preparação do aduto 139, bem como reação aldólica de dupla diastereodiferenciação na preparação de 134b. Uma reação de Grignard estereocontrolada pelo substrato foi determinante na preparação de 169, seguido de uma ciclização intramolecular do tipo Wacker para formação do biciclo espirocetal presente em 29. A reação de homologação de Seyferth-Gilbert foi usada na preparação do alcino 187 e uma syn-hidroestanilação converteu o mesmo na estanana vinílica 19. Esse resultado permitiu a determinação inequívoca da estereoquímica dos centros formados por comparação com os dados obtidos nesse trabalho com os da literatura, além dessa rota permitir, a princípio, a obtenção dos mesmos fragmentos em escalas maiores / Abstract: The saliniketals A (1) and B (2) were isolated in 2007 by Fenical and coworkers from Salinispora arenicola and showed to be important inhibitors of ornithine decarboxylase. We concluded the synthesis of C-4/C-17 fragment (19) after 19 steps in 5.5% overall yield from Roche ester (longest linear sequence). This work was always focused on the search for the more creative and efficient synthetic route. The key steps involved an efficient syn-aldol reaction for the preparation of adducts 139 and a double diastereo-differentiating aldol reaction for the preparation of 134b. Substrate controlled Grignard reaction provide 169, and an intramolecular Wacker-type cyclization established the bicyclic spiroketal in 29. The Seyferth-Gilbert homologation was used in the preparation of alkyne 187 and a syn-hydrostannation provided the vinyl stannane 19. This result allowed the unequivocal determination of the stereochemistry for all stereocenters formed by comparison with data obtained from the literature. We are able to conclude a formal total synthesis of saliniketals A and B and the synthetic route is, in principle, amenable to a large scale synthesis / Doutorado / Quimica Organica / Doutora em Ciências

Orientador: Luiz Carlos Dias / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Química / Made available in DSpace on 2018-08-26T10:31:22Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Kuroishi_PaulaKishi_M.pdf: 5417860 bytes, checksum: ee15eb079e97f744325e1ec5d6c13315 (MD5) Previous issue date: 2014 / Resumo: Os criptocarióis A-H foram isolados em 2011 por Gustafson e colaboradores. Esses compostos apresentaram uma promissora atividade contra o câncer por serem capazes de estabilizar Pdcd4, uma proteína supressora de tumor. Neste trabalho, foi concluída a síntese total do enantiômero do criptocariol A em 17 etapas e 0,1% de rendimento (rota linear mais longa) a partir do (R)-penten-2-ol. As etapas chave dessa rota foram reações aldólicas mediadas por boro, assim como reduções estereosseletivas que permitiram a instalação de todos os seis estereocentros presentes na molécula. Além disso, realizamos a reação de Horner-Wadsworth-Emmons utilizando o protocolo de Ando para obter a olefina Z presente no anel a-pirona. Nas etapas finais da síntese, foram observados baixos rendimentos. Sendo assim, foram realizados estudos de modo a tentar otimizar essas condições reacionais utilizando substratos modelo. Embora as condições otimizadas tivessem sido apropriadas para os compostos modelos, elas não se mostraram efetivas para o substrato real / Abstract: Cryptocaryols A-H were isolated in 2011 by Gustafson and coworkers. These compounds have notable anticancer activity because of their ability to stabilize tumor suppressor protein Pdcd4. In this work, the total synthesis of the enantiomer of cryptocaryol A was completed in 17 steps and 0.1% yield (longest linear sequence) starting from (R)-penten-2-ol. The key steps are comprised of boron-mediated aldol reactions and stereoselective reductions allowing the installation of all six stereocenters present in the molecule. In addition, we performed a Horner-Wadsworth-Emmons reaction using Ando's protocol to obtain the Z-alkene present in the a-pyrone ring. The final steps of the synthesis were low yielding; thus, we attempted to optimize the reaction conditions with model substrates. Although the optimized conditions worked well for the model compounds, they were ineffective for the actual substrate. / Mestrado / Quimica Organica / Mestra em Química

Orientador: Luiz Carlos Dias / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Química / Made available in DSpace on 2018-08-16T16:04:10Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Pinheiro_SavioMoita_D.pdf: 9633814 bytes, checksum: c4c7b0ac3175d0a710829278dbc19423 (MD5) Previous issue date: 2010 / Resumo: As reações aldólicas com enolatos de boro de metilcetonas quirais contendo o protetor p-metóxi- benzilideno cetal (105 e 106) levaram a obtenção do diastereoisômero com indução 1,5-anti em boas seletividades. A avaliação do processo de dupla-diastereosseletividade da metilcetona 105 mostrou que existe uma influência parcial por parte do aldeído no nível de seletividade. Reações aldólicas com metilcetonas acíclicas 1,2-syn-dissubstituídas contendo os grupos protetores PMB (108) e TBS (107) levaram ao isômero 1,5-anti em baixa seletividade. O emprego das metilcetonas contendo a relação 1,2-anti entre os seus estereocentros mostrou baixos níveis de indução 1,5-anti para a metilcetona 109 e 1,5-syn, para a metilcetona 110, eliminando a possibilidade de competição entre as induções 1,4-syn e 1,5-anti. Com o objetivo de compreender os fatores que controlam a reação aldólica, outros estudos estão em andamento no nosso grupo de pesquisas. / Abstract: We report herein that good to excellent levels of 1,5-anti stereoinduction are obtained in boron enolate aldol reactions of 1,2-syn -alkoxy methyl ketones with achiral aldehydes, when the b-alkoxy protecting group is part of a benzylidene ketal. The strong internal stereoinduction of the b-alkoxy stereocenter of the boron enolates dominates the overall stereochemical outcome of the corresponding aldol addition reactions, leading to the 1,5-anti products with good levels of diastereoselectivities. Even with the use of acyclic a-methyl-b-alkoxy methyl ketones, the b-stereocenter plays a dominant role in determining the sense of 1,5-anti asymmetric induction, although lower levels of diastereoselectivities were obtained. Due to the lower energy difference observed between transition states, it looks like a mismatched relationship case as a competition between 1,4-syn induction from the a-methyl stereocenter and 1,5-anti induction from the b-alkoxy stereocenter. The results showed a predominance of 1,5-induction in competition with 1,4-induction. / Doutorado / Quimica Organica / Doutor em Ciências

Orientador: Luiz Carlos Dias / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Química / Made available in DSpace on 2018-08-16T13:59:46Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Lima_DimasJosedaPaz_D.pdf: 6787500 bytes, checksum: 4cdb1c2dbc5967cdef9ab7564d8c0118 (MD5) Previous issue date: 2010 / Resumo: A (-)-dictiostatina (1) é uma macrolactona de origem marinha, que foi isolada por Pettit e col. em 1994 da esponja Spongia sp. e posteriormente, por Wright e col. a partir da esponja Lithistida. A (-)-dictiostatina (1) exibe uma potente atividade antitumoral, inibindo a proliferação de células cancerígenas em concentração nanomolar. Descrevemos aqui, nossos resultados na preparação do fragmento C11-C26 (1.72) da (-)-dictiostatina (1). A síntese deste fragmento envolveu as reações aldólicas do tipo syn na preparação dos adutos aldólicos 54 e 1.38, hidrogenação catalítica para a formação do centro C16 na lactona 1.6, reação de HWE entre os fragmentos 1.23 e 1.33 conduzindo de forma eficiente a enona 1.40, redução 1,3-syn nas condições de Narasaka e por fim reação de Wittig para estabelecer as ligações duplas (C23-C26). A síntese do fragmento C11-C26 (1.72) foi concluída de maneira eficiente, envolvendo 26 etapas e rendimento global de 5,5% a partir do éster de Roche (rota linear mais longa). Esta rota é, em princípio, aplicável na preparação deste fragmento e análogos numa escala maior. / Abstract: The macrolactone (-)- dictyostatin (1) exhibits potent antitumor activity and inhibits the growth of a variety of cancer cell lines at low nanomolar levels. This compound was first isolated in small amounts by Pettit et al. in 1994 from a marine sponge of the genus Spongia sp, and more recently by Wright et al. from a Lithistida sponge. We wish to describe here our successful efforts towards the preparation of the C11-C26 fragment (1.72) of (-)-dictyostatin (1). The C11-C26 fragment (1.72) waas prepared from Roche ester in 5,5% overall yield after a sequence involving 26 steps (longest linear sequence). Notable features of this approach include an efficient syn-aldol reaction, a selective hydrogenation reaction for the creation of the C16 stereocenter in lactone 1.6, a very efficient HWE reaction to prepare fragment 1.40, and diastereoselective reduction using Narasaka's methodology followed by a Wittig reaction to establish the double bond at C23-C26. As a result, the synthetic route for the C11-C26 fragment (1.72) described here is amenable of to a gram scale up and is, in principle readily applicable for the preparation additional analogs. / Doutorado / Quimica Organica / Doutor em Quimica

Orientador: Luiz Carlos Dias / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Quimica / Made available in DSpace on 2018-08-12T09:34:22Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Oliveira_VandaMariade_M.pdf: 2580285 bytes, checksum: 691d41628333efc92e279be76c7dd14c (MD5) Previous issue date: 2008 / Resumo: O capítulo 1 descreve as reações aldólicas de enolatos de boro de metilcetonas quirais com aldeídos aquirais. Neste trabalho relatamos resultados que sugerem a competição entre a estereoindução 1,4/1,5 na construção da ligação C-C dos adutos de aldol. Os produtos foram obtidos com seletividades que variam de 50:50 a 70:30, e em rendimentos que variaram de 82-95%. O capitulo 2 descreve as reações aldólicas de enolatos de boro de metilcetonas com a-aminoaldeidos para a síntese estereosseletiva de 3-hidroxi-4-aminocetonas. Estas reações forneceram os adutos de aldol com estereoquímica relativa 1,2-syn, com estereosseletividades na faixa de 66:33 a >95:05 e rendimentos que variaram de 30-92% / Abstract: The chapter 1 describes the boron-mediated aldol reactions of a-methyl-b-alkoxy methylketones with achiral aldehydes. The results described here suggest a possible competition between 1,4 and 1,5 stereoindution in the construction of C-C bonds. These reactions gave the corresponding aldol adducts with selectivities ranging from 50:50 to 70:30 in good yields (82.95%). The Chapter 2 describes the aldol reaction of boron enolates generated from methylketones with chiral a-amino aldehydes for the stereoselective synthesis of 4-N-Boc-amino-3-hydroxy ketones. These reactions gave the 1,2.syn aldol aducts with diastereoselectivities ranging from 66:33 to 95:05 in good overallyields (30-92%) / Mestrado / Quimica Organica / Mestre em Química