Tese (doutorado)—Universidade de Brasília, Instituto de Química, 2016. / Submitted by Albânia Cézar de Melo (albania@bce.unb.br) on 2016-06-08T15:04:33Z No. of bitstreams: 1 2016_FlaviaAugustaDiasGalarza.pdf: 8605816 bytes, checksum: b8ec02ef81f9f2c92381d2d602f2a612 (MD5) / Approved for entry into archive by Marília Freitas(marilia@bce.unb.br) on 2016-08-09T12:00:39Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2016_FlaviaAugustaDiasGalarza.pdf: 8605816 bytes, checksum: b8ec02ef81f9f2c92381d2d602f2a612 (MD5) / Made available in DSpace on 2016-08-09T12:00:39Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2016_FlaviaAugustaDiasGalarza.pdf: 8605816 bytes, checksum: b8ec02ef81f9f2c92381d2d602f2a612 (MD5) / O presente trabalho descreve uma metodologia sintética para a obtenção da naftotectona bioativa nas formas racêmica e quiral. A naftotectona é uma quinona isolada do extrato das folhas da Tectona grandis. É uma naftoquinona prenilada biologicamente ativa, com potente atividade alelopática. A estratégia sintética utilizada consistiu no acoplamento do núcleo naftoquinona a uma cadeia lateral por meio da reação de Heck. A síntese enantiosseletiva partiu de um diol alílico quiral, que foi obtido através de uma alquilação alílica assimétrica de um epóxido alílico, catalisada por paládio em presença de um ligante de Trost. O núcleo naftoquinona do produto final foi obtido por eletro-oxidação, ocorrendo duas etapas num sistema “one-pot”. A síntese enantiosseletiva da (S)-naftotectona foi realizada em 5 etapas, a partir da leuconaftazarina, com rendimento global de 36% e excesso enantiomérico de 80%. A (S)-naftotectona e dois intermediários racêmicos foram submetidos a ensaios de viabilidade celular, in vitro, com quatro linhagens de células tumorais (HeLa, IGROV-1-(ovário), SK-MEL-28-(pele), PANC-1-(pâncreas)). A uma concentração de 100 μM os três compostos apresentaram redução de viabilidade em células HeLa. Sobre as linhagens celulares testadas, a (S)-naftotectona teve excelente atividade, a baixas concentrações, sobre células tumorais de ovário, seguido de pele e, num período de 48 h, manifestou visível processo de apoptose em células de pâncreas. _______________________________________________________________________________________________ ABSTRACT / This work describes a synthetic method for obtaining bioactive naphthotectone, in its racemic and chiral forms. Naphthotectone is a quinone isolated from the teak leave extracts of Tectona grandis. It is a biologically active prenilated naphthoquinone with potent allelopathic activity. The synthetic strategy is based on the coupling of the side chain of the naphthoquinone through a Heck reaction. The enantioselective synthesis started from a chiral allylic diol, which was obtained by a palladium catalyzed asymmetric allylic alkylation of an allylic epoxide using the Trost ligand. The synthetic route involved a last stage one-pot anodic electro-oxidation and demethylation process to access the naphthoquinone nucleus. The enantioselective synthesis of (S)-naphthotectone was obtained in 5 steps from leuconaphthazarin with an overall yield of 36% and an enantiomeric excess of 80%. (S)-Naphthotectone and two racemic intermediates were subjected to cell viability assays, in vitro, with four tumor cell lines: (HeLa, IGROV-1-ovary, SK-MEL-28-skin, PANC-1-pancreas). At a concentration of 100 μM all three compounds showed a good activity in HeLa cells. About the cell lines tested, (S)-naphthotectone had an excellent activity, on low concentrations, over ovarian cells, followed by skin cells and, over 48 h, expressed visible apoptosis in pancreatic cells.

Orientador: Luiz Carlos Dias / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Química / Made available in DSpace on 2018-08-26T10:31:22Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Kuroishi_PaulaKishi_M.pdf: 5417860 bytes, checksum: ee15eb079e97f744325e1ec5d6c13315 (MD5) Previous issue date: 2014 / Resumo: Os criptocarióis A-H foram isolados em 2011 por Gustafson e colaboradores. Esses compostos apresentaram uma promissora atividade contra o câncer por serem capazes de estabilizar Pdcd4, uma proteína supressora de tumor. Neste trabalho, foi concluída a síntese total do enantiômero do criptocariol A em 17 etapas e 0,1% de rendimento (rota linear mais longa) a partir do (R)-penten-2-ol. As etapas chave dessa rota foram reações aldólicas mediadas por boro, assim como reduções estereosseletivas que permitiram a instalação de todos os seis estereocentros presentes na molécula. Além disso, realizamos a reação de Horner-Wadsworth-Emmons utilizando o protocolo de Ando para obter a olefina Z presente no anel a-pirona. Nas etapas finais da síntese, foram observados baixos rendimentos. Sendo assim, foram realizados estudos de modo a tentar otimizar essas condições reacionais utilizando substratos modelo. Embora as condições otimizadas tivessem sido apropriadas para os compostos modelos, elas não se mostraram efetivas para o substrato real / Abstract: Cryptocaryols A-H were isolated in 2011 by Gustafson and coworkers. These compounds have notable anticancer activity because of their ability to stabilize tumor suppressor protein Pdcd4. In this work, the total synthesis of the enantiomer of cryptocaryol A was completed in 17 steps and 0.1% yield (longest linear sequence) starting from (R)-penten-2-ol. The key steps are comprised of boron-mediated aldol reactions and stereoselective reductions allowing the installation of all six stereocenters present in the molecule. In addition, we performed a Horner-Wadsworth-Emmons reaction using Ando's protocol to obtain the Z-alkene present in the a-pyrone ring. The final steps of the synthesis were low yielding; thus, we attempted to optimize the reaction conditions with model substrates. Although the optimized conditions worked well for the model compounds, they were ineffective for the actual substrate. / Mestrado / Quimica Organica / Mestra em Química

Relatos sobre a toxicidade da fruta carambola (Averrhoa carambola) em pacientes com disfunção renal, com alguns desses pacientes chegando ao óbito, foram atribuídos a uma toxina denominada caramboxina, um aminoácido não peptídico derivado da fenilalanina, recentemente isolada por pesquisadores da Universidade de São Paulo. Com isso, este estudo foi planejado com o objetivo principal de investigar estratégias de síntese que permitiriam a síntese total da toxina. A partir do desenvolvimento inicial de uma rota sintética que empregou um aril-triflato para uma reação de acoplamento cruzado de Heck e a olefina acrilaldeído, que não se mostrou efetiva, outras rotas sintéticas foram planejadas empregando uma olefina derivada do aminoácido serina ou fazendo uso de produtos sintetizados durante o estudo, através de reações que conduzissem à molécula alvo. Apesar dos resultados negativos obtidos, a variação de estratégias permitiu maior compreensão acerca da síntese, além de contribuir para o estudo de diferentes metodologias. Entretanto, uma rota que fez uso da reação de acoplamento cruzado de Negishi com composto organozinco oriundo da serina como etapa chave, foi capaz de levar à síntese total da caramboxina, permitindo inclusive obter o produto assimétrico, conforme observado em análises de quantificação de enantiômeros. Com bons rendimentos na obtenção dos blocos de construção e na etapa chave de acoplamento, a rota exigiu dez etapas, desde os materiais de partida até a desproteção total, apresentando 33% de rendimento global, com boa reprodutibilidade e escalabilidade. Assim, com a obtenção da caramboxina sintética poderão ser respondidas várias lacunas, tanto em nível molecular (mecanismo de ação), quanto sobre seu possível metabolismo e farmacocinética / Reports on the toxicity of star fruit (Averrhoa Carambola) in patients with renal dysfunction, with some of them coming to death, were attributed to a toxin named caramboxin, a non-peptidic amino acid derived from phenylalanine, recently isolated by researchers from the University of São Paulo. Thus, this study was designed with the main objective of investigate strategies that would allow the total synthesis of the toxin. Starting from the initial development of a synthetic route that used an aryl-triflate for a cross coupling reaction of Heck with the olefin acrylaldehyde, which did not show effectiveness, other routes were planned using an olefin derived of the serine amino acid or making use of synthetized products obtained through the study, employing reactions that would lead to the target molecule. Despite the negative results, the variation of strategies allowed greater comprehension of the synthesis contributing to the study of different methodologies. However, a route that used the cross-coupling reaction of Negishi with an organozinc compound derived of serine as key step, led to the total synthesis of caramboxin including the obtention of the asymmetric product, as observed in enantiomers quantification analysis. With good yields for the building blocks and the cross-coupling key step the route required ten steps, from the starting materials to the total deprotection, exhibiting 33% of overall yield with good reproducibility and scalability. Thus, with the obtainment of synthetic caramboxin, will be possible to answer different gaps, both at the molecular level (mechanism of action) as well as on its possible metabolism and pharmacokinetics

p>O primeira parte do trabalho descreve a preparação de um novo reagente de olefinação de HWE para o preparo de diazocetonas α, β-insaturadas com geometria Z e aplicação na síntese de núcleos piperidínicos funcionalizados. Através da otimização da reação de HWE empregando o benzaldeído como aldeído padrão foi possível maximizar a obtenção do isômero Z desejado (92%, Z:E 9:1). As reações-chave para a formação dos núcleos piperidínicos foram a de olefinação de HWE utilizando amino-aldeídos, obtendo-se bons rendimentos e boa seletividade, seguida de uma reação de inserção N-H catalisada por metais. A versatilidade da metodologia foi demostrada com a aplicação na síntese total de um produto natural: (±)-3,4,5-triidroxipiperidina e em estudos visando a síntese de outro produto natural, a (-)-1-deoxi-altronojirimicina. A química das diazocetonas α,β-insaturadas como intermediários avançados foi também empregada na síntese de um outro produto natural, a (±)-preussina. A rota empregada apresentou alta estereosseletividade na reação-chave (Rearranjo de Stevens) e posteriormente na redução da cetona formada com um redutor volumoso (L-selectride), obtendo um rendimento global de 40% em três etapas. Tentou-se também estender a metodologia para o preparo de diazocetonas α,β-insaturadas trissubstituídas, aplicando os reagentes de olefinação em reações com cetonas. No entanto, diversas tentativas foram feitas e não foi obtido as olefinas de interesse. / The first part of this work describes the preparation of a new HWE olefination reagent to prepare diazoketones α, β-unsaturated with Z geometry and its application in the synthesis of functionalized piperidine cores. After the optimization of the HWE reaction using benzaldehyde as a standard it was possible to prepare the desired Z isomer in 92% (Z:E 9:1). The key reaction for formation of the piperidine cores, N-H metal-catalyzed insertion performed to give a yield of up to 70%. The versatility of the methodology was demonstrated by an application to the synthesis of the natural product (±)-3,4,5-triidroxypiperidine and studies in the synthesis of (-)-1-deoxy-altronojirimicine. The chemistry of α, β-unsaturated diazoketones was also employed in the synthesis of another natural product, the alkaloid (±)-preussine. The employed route showed high stereoselectivity in the key-reaction (Stevens Rearrangement) as well as in the subsequent reduction of the formed ketone with a reducing agent (L-Selectride) giving an overall yield of 40%. We also tried to extend the methodology to prepare trisubstituted α, β-unsaturated diazoketones from the reaction with the olefination reagent and ketones. However, after several attempts no fruitful results were abtained.

p>O primeira parte do trabalho descreve a preparação de um novo reagente de olefinação de HWE para o preparo de diazocetonas α, β-insaturadas com geometria Z e aplicação na síntese de núcleos piperidínicos funcionalizados. Através da otimização da reação de HWE empregando o benzaldeído como aldeído padrão foi possível maximizar a obtenção do isômero Z desejado (92%, Z:E 9:1). As reações-chave para a formação dos núcleos piperidínicos foram a de olefinação de HWE utilizando amino-aldeídos, obtendo-se bons rendimentos e boa seletividade, seguida de uma reação de inserção N-H catalisada por metais. A versatilidade da metodologia foi demostrada com a aplicação na síntese total de um produto natural: (±)-3,4,5-triidroxipiperidina e em estudos visando a síntese de outro produto natural, a (-)-1-deoxi-altronojirimicina. A química das diazocetonas α,β-insaturadas como intermediários avançados foi também empregada na síntese de um outro produto natural, a (±)-preussina. A rota empregada apresentou alta estereosseletividade na reação-chave (Rearranjo de Stevens) e posteriormente na redução da cetona formada com um redutor volumoso (L-selectride), obtendo um rendimento global de 40% em três etapas. Tentou-se também estender a metodologia para o preparo de diazocetonas α,β-insaturadas trissubstituídas, aplicando os reagentes de olefinação em reações com cetonas. No entanto, diversas tentativas foram feitas e não foi obtido as olefinas de interesse. / The first part of this work describes the preparation of a new HWE olefination reagent to prepare diazoketones α, β-unsaturated with Z geometry and its application in the synthesis of functionalized piperidine cores. After the optimization of the HWE reaction using benzaldehyde as a standard it was possible to prepare the desired Z isomer in 92% (Z:E 9:1). The key reaction for formation of the piperidine cores, N-H metal-catalyzed insertion performed to give a yield of up to 70%. The versatility of the methodology was demonstrated by an application to the synthesis of the natural product (±)-3,4,5-triidroxypiperidine and studies in the synthesis of (-)-1-deoxy-altronojirimicine. The chemistry of α, β-unsaturated diazoketones was also employed in the synthesis of another natural product, the alkaloid (±)-preussine. The employed route showed high stereoselectivity in the key-reaction (Stevens Rearrangement) as well as in the subsequent reduction of the formed ketone with a reducing agent (L-Selectride) giving an overall yield of 40%. We also tried to extend the methodology to prepare trisubstituted α, β-unsaturated diazoketones from the reaction with the olefination reagent and ketones. However, after several attempts no fruitful results were abtained.

O objetivo do presente projeto é a síntese do total Siphonodiol, utilizando algumas das reações já estudadas sistematicamente no laboratório. Trata-se de um produto natural do grupo dos poliacetilenos que apresenta uma potente atividade fungicida. A síntese enantiosseletiva da porção diol pode ser efetuada em três etapas a partir do ácido ascórbico, por uma seqüência de reações de redução e oxidação já descritas na literatura. Os demais fragmentos a serem preparados consistem em reações de abertura de éteres cíclicos em meio ácido, reações de proteção e desproteção com reagentes de silício, reações de transmetalações e acoplamentos de teluretos vinílicos e, como etapa chave para a obtenção do Siphonodiol, reações de acoplamento do tipo Cadiot-Chodkiewicz. A estratégia sintética para a preparação do Siphonodiol é apresentada abaixo. / The main objective of this project consists in the total synthesis of Siphonodiol using reactions already systematically studied in our group. Siphonodiol is a natural product of the group of polyacetylenes which exhibits a potent antifungal activity. The enantioselective synthesis of the diol fragment was effected in three steps from ascorbic acid by means of a sequence of reduction-oxidation reactions already described in the literature. The others fragments were synthesized by cyclic ether ring opening reaction in acid media, protection/deprotecting reactions with silicon reagents, transmetalation reactions and coupling reactions with vinylic tellurides and, the key step to obtain the Siphonodiol, the Cadiot-Chodkiewicz coupling reaction. The synthetic strategy to the synthesis of Siphonodiol is presents bellow.

O objetivo do presente projeto é a síntese do total Siphonodiol, utilizando algumas das reações já estudadas sistematicamente no laboratório. Trata-se de um produto natural do grupo dos poliacetilenos que apresenta uma potente atividade fungicida. A síntese enantiosseletiva da porção diol pode ser efetuada em três etapas a partir do ácido ascórbico, por uma seqüência de reações de redução e oxidação já descritas na literatura. Os demais fragmentos a serem preparados consistem em reações de abertura de éteres cíclicos em meio ácido, reações de proteção e desproteção com reagentes de silício, reações de transmetalações e acoplamentos de teluretos vinílicos e, como etapa chave para a obtenção do Siphonodiol, reações de acoplamento do tipo Cadiot-Chodkiewicz. A estratégia sintética para a preparação do Siphonodiol é apresentada abaixo. / The main objective of this project consists in the total synthesis of Siphonodiol using reactions already systematically studied in our group. Siphonodiol is a natural product of the group of polyacetylenes which exhibits a potent antifungal activity. The enantioselective synthesis of the diol fragment was effected in three steps from ascorbic acid by means of a sequence of reduction-oxidation reactions already described in the literature. The others fragments were synthesized by cyclic ether ring opening reaction in acid media, protection/deprotecting reactions with silicon reagents, transmetalation reactions and coupling reactions with vinylic tellurides and, the key step to obtain the Siphonodiol, the Cadiot-Chodkiewicz coupling reaction. The synthetic strategy to the synthesis of Siphonodiol is presents bellow.

Orientador: Ronaldo Aloise Pilli / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Química / Made available in DSpace on 2018-08-26T20:06:35Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Sant'Ana_CarolinaMartinsAvilade_D.pdf: 25003165 bytes, checksum: deb5835cc499985cdc35e9f74c89025a (MD5) Previous issue date: 2014 / Resumo: No capítulo 1 estudou-se uma rota sintética inédita para a obtenção da fostriecina e seus análogos, a qual possui como etapa chave a adição aldólica 1,4-anti, mediada por enolato de boro, para instalar o centro estereogênico em C11. Neste contexto, foi avaliada a influência do substituinte em ? nas reações aldólicas envolvendo enolatos de boro de metilcetonas quirais, que contêm em sua estrutura um centro estereogênico quaternário em C-8. Explorou-se seu escopo reacional, utilizando aldeídos que diferem entre si no que se refere aos aspectos estéreo e eletrônico. Obteve-se adutos com excelente diastereoseletividade (rd 1,4-anti versus 1,4-syn > 90:10). Esta metodologia foi aplicada na síntese do fragmento C5-C13 da fostriecina sendo obtido em 10 etapas e 8,4% de rendimento global a partir do (2E)-2-metil-2-buten-1-ol, disponível comercialmente. Este fragmento foi utilizado por G. A. O¿Doherty e colaboradores na síntese total mais recente da fostriecina, sendo preparado em 15 etapas a partir do (2E)-pent-2-en-4-in-1-ol (Org. Lett., 12, 3752, 2010). No capítulo 2, foi desenvolvida uma rota sintética flexível utilizando-se uma abordagem modular que permitiu a preparação de quatro estereoisômeros do produto natural coibacina A a fim de determinar a configuração absoluta do produto natural. Esta rota sintética possui como etapas chave olefinações de Wittig e Julia e ciclopropanação assimétrica de Charette. Após comparação por HPLC, utilizando coluna quiral, dos tempos de retenção destes quatro estereoisômeros com uma amostra da coibacina A de origem natural, foi possível estabelecer inequivocamente a configuração absoluta deste policetídeo como sendo 5R,16S,18S. A estereoquímica do centro estereogênico em C-5 da lactona ?-? insaturada, previamente assinalada como S, foi corrigida para R e a estereoquímica dos centros em C-16 e C-18 foi estabelecida como sendo S e S, respectivamente. Dessa forma concluímos a primeira síntese total do policetídeo insaturado coibacina A em 13 etapas (etapa linear mais longa) e 3,4% de rendimento global a partir do (S)-glicidol, obtido comercialmente. Adicionalmente, sintetizamos o isômero 5R,14S,16S da coibacina B em 13 etapas (etapa linear mais longa) e 5,7% de rendimento global / Abstract: In chapter 1, a new synthetic route for fostriecin and analogues was studied with the 1,4-anti boron-mediated aldol reaction as the key step in the formation of the stereogenic center at C11. In this context, the influence of the ?-alkoxy substituent in the aldol reaction involving the boron enolate of the chiral methyl ketones with a quaternary stereogenic center at C-8 was evaluated. The reaction scope was explored by using aldehydes with different steric and electronic patterns. Products were obtained in excellent diastereoselectivity (rd 1,4-anti versus 1,4-syn > 90:10). This methodology was applied to the synthesis of C5-C13 fragment of fostriecin in 10 steps and 8.4% overall yield from commercially available (2E)-2-methyl-2-buten-1-ol. This intermediate was used by G. A. O¿Doherty and co-workers in the most recent total synthesis of fostriecin and it was prepared in 15 steps from (2E)-pent-2-en-4-yn-1-ol (Org. Lett., 12, 3752, 2010). In chapter 2, a flexible synthetic route for four stereoisomers of the natural product coibacin A was developed based on a modular approach in order to establish the absolute configuration of this natural product. This synthetic strategy possesses as key steps the Wittig and Julia olefination reactions and Charette asymmetric cyclopropanation reaction. After comparison by chiral HPLC chromatography of the retention time of the four synthetic stereoisomers with a sample of coibacin A obtained from natural sources, the absolute configuration of the natural product was unequivocally established as 5R,16S,18S. The stereochemistry of the stereogenic center at C-5 of the ?,?-unsaturated ?-lactone, that had been previously assigned as S, was corrected to R and the absolute configurations at C-16 and C-18 were assigned as S and S, respectively. Therefore, we accomplished the first total synthesis of the unsaturated polyketide coibacin A in 13 steps (longest linear sequence) and 3.4% overall yield from commercially available (S)-glycidol. Additionally, we synthesized the 5R,14S,16S isomer of coibacin B in 13 steps (longest linear sequence) and 5.7% overall yield / Doutorado / Quimica Organica / Doutor em Ciências

Orientador: Ronaldo Aloise Pilli / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Química / Made available in DSpace on 2018-08-26T22:32:16Z (GMT). No. of bitstreams: 1 BritoJunior_GilmarAraujo_D.pdf: 17782870 bytes, checksum: 5c94657b3c62d85cdf49bb3535c55ecb (MD5) Previous issue date: 2014 / Resumo: Os alcaloides Estemona são um grupo de cerca de 170 substancias com características estruturais intrínsecas. Dentro desses compostos o alcaloide Parviestemoamida (11a/11b) foi isolado em 1991, mas não teve sua estrutura tridimensional elucidada. Através de estudos prévios no nosso grupo de pesquisa, um possível epímero para a estrutura 11b proposta foi sintetizado, mas a não exatidão das análises espectroscópicas não permitiu a conclusão da elucidação estrutural para esse composto. Diversas metodologias foram testadas visando à preparação da lactama de 10 membros em 48, 52 e 57, mas esses produtos nunca foram obtidos. Mudança no plano sintético foi feito baseado em construir inicialmente o anel de 10 membros e por fim o de 5 membros. Dessa maneira, através da reação de ciclização radicalar foi possível sintetizar o composto 92, já contendo todos os átomos de carbono presentes na estrutura proposta 11a/11b, porém não foi possível a funcionalização da ligação dupla nesse composto, por nenhuma das metodologias testadas. Utilizando-se de ferramentas computacionais e análises comparativas com o produto natural Estemoamida (17), sugerimos que o produto natural isolado por Xu e colaboradores é a própria Estemoamida (17) ou algum isômero. O outro alcaloide, Estemoamida (17) já teve sua estrutura tridimensional elucidada bem como foi objeto de várias sínteses totais. A hidrogenólise seguido de ciclização em cascata do intermediário 51a levou favorecidamente à estrutura tricíclica presente no alcaloide 9a-epi-Estemoamida (96b) com razão de 5:1. Através desses resultados variações nas condições reacionais, como pressão e solvente, buscamos uma condição para que o triciclo presente no produto natural (17) fosse favorecido. A hidrogenólise seguido de ciclização em cascata do intermediário 51b sob 10 atm de pressão de hidrogênio e trifluoretanol como solvente, levou ao isômero desejado 96a com razão de 10:1. Cálculos computacionais foram utilizados buscando uma explicação para essa diferença de seletividade. A conversão dos triciclos 96a e 96b nos alcaloides (±)-Estemoamida e (±)-9a-epi-Estemoamida, já se encontra presente na literatura. Dessa maneira, realizamos uma síntese formal, curta e bastante eficiente para esses alcaloides / Abstract: The Stemona alkaloids are a group of about 170 substances that possess unique structural features. Among those compounds, Parviestemoamide (11a/11b) was isolated in 1991, but its tridimensional structure was not elucidated. Through previous studies in our research group, a possible epimer of the proposed structure 11b was synthetized, but the spectroscopic analysis did not match with the reported data, preventing an unambiguous structural elucidation of this compound. Several synthetic approaches toward the 10 membered lactam in 48, 52 and 57 were tested, but the desired products were never obtained in any condition tested. A alternative synthetic strategy to initially prepare the 10 membered ring and then the 5 membered lactone was planned. In this way, compound 92 was prepared by the radical cyclization reaction, already having all the carbon atoms present in the proposed structure 11a/11b, but unfortunately it was not possible to conduct the double bond functionalization in this bicyclic compound using the tested methodologies. Employing computational tools and by comparative analysis with the natural product Stemoamide (17), we suggest that the natural product isolated by Xu and coworkers is Stemoamide (17) itself or an isomer of 17. On the other hand, Stemoamide (17) already has had its tridimensional structure elucidated through syntheses by many research groups. The hydrogenolysis followed by cascade cyclization on intermediate 51a led to the core 96b present in 9a-epi-Estemoamida (98) and its 9a epimer in a 5:1 ratio, respectively. Inspired by this result, we sought a condition that could provide the other diastereomer, 96a, present in the natural Stemona alkaloid, Stemoamide (17). Based on this, the intermediate 51b was submitted to a similar condition, with 10 atm of H2 pressure and trifluoroethanol as solvent. In this way, the desired isomer 96a was obtained with 10:1 diastereoisomeric ratio. Computational calculations have been employed to explain this facial selectivity. The conversion of compounds 96a and 96b in the alkaloids (±)-Stemoamide (17) and (±)-9a-epi-Stemoamide (98) is already reported in the literature, so we could perform a short and efficient synthesis of these alkaloids / Doutorado / Quimica Organica / Doutor em Ciências

Orientador: Luiz Carlos Dias / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Química / Made available in DSpace on 2018-08-27T15:23:27Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Polo_EllenChristine_D.pdf: 34484354 bytes, checksum: 4caa49b48c6b6c122794cf9e1e497292 (MD5) Previous issue date: 2015 / Resumo: A nhatrangina A foi isolada em 2010, por Orjala e colaboradores, a partir de uma coleção vietnamita da cianobactéria marinha Lyngbya majuscula. Este policetídeo apresenta seis centros estereogênicos e sua determinação estrutural foi realizada através da análise conjunta dos espectros de RMN 1D e 2D. O objetivo principal deste trabalho foi investigar uma rota sintética convergente e flexível para a obtenção deste produto natural e checar o assinalamento estrutural proposto pelos autores do isolamento. A estrutura proposta para a nhatrangina A foi sintetizada em 19 etapas, considerando a rota linear mais longa, e rendimento global de 6,7%. As etapas chave envolveram reação aldólica, reação de Corey-Fuchs, acoplamento entre alcino e amida de Weinreb mediado por lítio, redução estereosseltiva de Noyori e reação de esterificação de Yamaguchi. Além disso, sintetizamos seis diastereoisômeros da estrutura proposta para o produto natural, utilizando a mesma estratégia sintética empregada na síntese da estrutura proposta para a nhatrangina A, no entanto nenhum destes isômeros corresponderam ao produto natural / Abstract: The nhatrangin A was isolated in 2010 by Orjala and co-workers, from a Vietnamese collection of marine cyanobacterium Lyngbya majuscula. This polyketide containing six stereogenic centers and its structure was assigned based on spectrometric and spectroscopic methods including 1D and 2D NMR experiments. The aim of this work was to investigate the convergent and flexible synthetic route for obtaining this natural product and check the structural assignment proposed by the authors of isolation. The proposed structure of nhatrangin A was synthesized in 19 steps, considering the longest linear route, and overall yield of 6.7%. The key steps involved aldol reaction, Corey-Fuchs reaction, lithium-mediated coupling between alkyne and Weinreb amide, Noyori stereoselective reduction and Yamaguchi esterification. In addition, we synthesized six diastereoisomers of the proposed structure for the natural product, using the same synthetic strategy employed in the synthesis of the proposed structure of nhatrangin A, however none of these isomers correspond to the natural product / Doutorado / Quimica Organica / Doutora em Química