A fitoalexina trans-resveratrol foi quantificada em vinhos varietais tintos brasileiros elaborados no Rio Grande do Sul, tendo sido determinado o valor médio de 2,57 mg.L-1, com os varietais Merlot, Sangiovese e Tannat sendo aqueles com teores mais elevados deste produto natural. Foram analisados, também. sucos de uva comerciais de preparo convencional e ecológico, mostrando valores médios de 1,01 e 1,98 mg.L-1, respectivamente. Foram desenvolvidas estratégias para as sínteses catalíticas seletivas dos moduladores seletivos de receptores de estrogênio trans-resveratrol e (Z)-tamoxifeno. Duas rotas foram apresentadas para a síntese de resveratrol e três rotas em desenvolvimento para a preparação de triariletilenos e tamoxifeno. As rotas de síntese dos compostos triariletileno utilizaram substratos até o momento originais para a obtenção de tamoxifeno, apresentando potencial e versatilidade para virem a se constituir em alternativas viáveis para sua obtenção em larga escala. / The natural product trans-resveratrol was quantified in southern brazilian red wines. The analytical methodology developed for thoose analyses showed good linearity, reproductibility and short analysis time. The average value achieved for the transresveratrol concentratios in wines was 2.57 mg.L-1. Some grape juice samples were also analyzed, showing mean values of 1.01 mg.L-1 for conventional juices and 1.98 mg.L1 for ecological ones. New resveratrol and tamxoxifen synthesis protocol were explored. Some new contributions on this field was achieved on applying transition metal catalysis in order to perform thoose syntheses. Two methods for trans-resveratrol synthesis are about to be completed as well as, at least, two new synthesis for tamxifen and other triarylethylene compounds.

Resumo não disponível.

Este trabalho descreve a síntese de novas olefinas tri e tetrassubstituídas através da reação de Heck, do acoplamento de Suzuki e do acoplamento de Ullmann em substratos vinílicos. Esses compostos são intermediários sintéticos avançados na obtenção dos fármacos Z-tamoxifeno, tolterodina e atomoxetina. A reação de Heck em diarilolefinas foi estudada. A utilização de um sistema catalítico baseado em Pd(OAc)2/P(o-Tol)3 leva a triarilolefinas com rendimentos de bons a ótimos. A presença de grupamentos eletrorretiradores na porção arila da olefina influencia fortemente a regioquímica da reação. Para a reação de Heck do trans-estilbeno, os resultados de reações competitivas sugerem que a adição oxidativa não é a etapa determinante da velocidade. A reação de Heck entre o trans-estilbeno e a 2-(4-bromofenoxi)-N,N-dimetil-etanamina levou a uma olefina trissubstituída intermediária na síntese do Z-tamoxifeno com rendimento de 96% e 87% de estereosseletividade. Utilizando-se essa reação como etapa chave, o fármaco foi obtido com 64% de rendimento global e relação Z:E de 65:35. Partindo-se do cloreto de cinamila e do álcool cinâmico, brometos de vinila trissubstituídos foram obtidos com bons rendimentos e excelentes régio e estereosseletividade, através de sequências de bromação/desidrobromação. Esses brometos de vinila serviram de substratos para os acoplamentos de Suzuki e Ullmann. Dois dos produtos de acoplamento C-C e C-O são intermediários sintéticos avançados para a obtenção da tolterodina e da atomoxetina. O acoplamento de Suzuki entre a E-3-bromo-N,N-diisopropil-3-fenilprop-2-en-1-amina e ácidos arilborônicos levou a intermediários sintéticos para a obtenção da tolterodina e análogos, com ótimos rendimentos. Um sistema catalítico simples, composto de Pd(OAc)2/PPh3 foi utilizado. A hidrogenação assimétrica desses intermediários levaria à (R)- e à (S)-tolterodina e análogos. No entanto, apesar de todos os esforços as hidrogenações não foram produtivas. O único sucesso, mesmo que parcial, nessas reações foi obtido utilizando-se o complexo [Cp*2Rh2(μ2-Cl)3]PF6. Assim, um análogo da tolterodina foi obtido na forma racêmica, com 51% de rendimento. As melhores condições para o acoplamento de Ullmann entre brometos de vinila trissubstituídos e fenóis foram determinadas utilizando-se o E-bromoestilbeno como substrato modelo. Assim, um sistema catalítico simples e barato baseado em CuI/fenantrolina e K3PO4 foi desenvolvido e diversos produtos de acoplamento C-O e C-N baseados no estilbeno foram obtidos. Estudos cinéticos, experimentos de ESI-MS e testes de inibição radicalar foram realizados para estudar o mecanismo da reação. Assim pôde-se determinar que (i) a formação de uma espécie Cu-OAr precede a ativação do haleto de vinila; (ii) a ativação do haleto orgânico não envolve espécies radicalares; (iii) o fenol pode atuar como nucleófilo e como ligante e (iv) aparentemente a ativação do haleto orgânico é a etapa determinante da velocidade. O acoplamento de Ullmann entre a E-N-benzil-3-bromo-N-metil-3-fenilprop-2-en-1-amina e o o-cresol levou a um intermediário sintético avançado na obtenção da atomoxetina, com 86% de rendimento. A hidrogenação desse intermediário com [Rh(COD)Cl]2/(S,S)-Me-Duphos permitiu a obtenção da N-Benzil-atomoxetina com 63% de rendimento cromatográfico e 77% de excesso enantiomérico. Assim, finalizou-se a síntese formal da molécula alvo. Os acoplamentos de Suzuki e Ullmann em brometos de vinila serviram como base para a síntese de candidatos a AINES. A estrutura desses candidatos foi planejada com base nos anti-inflamatórios coxibs. A ligação desses compostos às enzimas HSA e COX-2 foi avaliada via STD-NMR. Todos compostos testados ligaram-se às enzimas. O mapeamento dos epitopos de ligação dos candidatos a AINES à ciclo-oxigenase foi realizado. Esse mapeamento permitiu uma comparação dos resultados de STD com a estrutura cristalina de complexos [fármaco-COX-2] de fármacos seletivos e não seletivos. Pôde-se assim explicar a as diferenças na transferência de saturação observadas entre os epitopos. Dessa forma, novos candidatos a inibidores seletivos da COX-2 foram propostos. Nesses novos inibidores, os epitopos que receberam baixa transferência de saturação foram substituídos racionalmente por fragmentos que, segundo a estrutura cristalina, podem interagir mais eficientemente com o sítio ativo da proteína. / This work describes the syntheses of novel tri and tetrasubstituted olefins through Heck reactions, Suzuki cross-couplings and Ullmann-type couplings, using vinylic substrates. These compounds are synthetic intermediates in the production of the drugs Z-tamoxifen, tolterodine and atomoxetine. The Heck reaction using diarylolefins as substrate was studied. The use of a simple catalytic system based on Pd(OAc)2/P(o-Tol)3 provides triarylolefins with yields ranging from good to excellent. The presence of electron-withdrawing groups in the arylic moiety, affects the regiochemistry of the reaction. For the Heck reaction of trans-stilbene, the results of competitive reactions suggest that the oxidative addition is not the rating determining step. The reaction between trans-stilbene and 2-(4-bromophenoxy)-N,N-dimethylethanamine led to a trisubstituted synthetic intermediate for the production of the Z-tamoxifen with 96% yield and stereoselectivity of 87%. By using this reaction as key step, the drug was obtained with 64% overall yield and Z:E ratio of 65:35. By using cinnamyl chloride and cinnamyl alcohol as starting material, trisubstituted vinyl bromides were obtained with good yields and excellent stereoselectivity through bromination/dehydrobromination sequences. These vinyl bromides were employed in Suzuki and Ullmann-type couplings. Two coupling products, obtained in these methodologies, are intermediates in syntheses of tolterodine and atomoxetine. The Suzuki coupling between the E-3-bromo-N,N-diisopropyl-3-phenylprop-2-en-1-amine and arylboronic acids provided tolterodine synthetic intermediates with excellent yields. A simple catalytic system composed by Pd(OAc)2/PPh3 was applied. The asymmetric hydrogenation of these intermediates which could lead to (R)- and (S)-tolterodine was not effective. The only reasonable finding in hydrogenation reaction was attained by using the complex [Cp*2Rh2(μ2-Cl)3]PF6. In this way, a tolterodine analog was produced with 51% yield, as a racemic mixture. The best conditions for the Ullmann-type C-O vinylation were determined using the E-bromoestilbene as substrate model. Thus, a simple and inexpensive catalytic system, based on CuI/phenanthroline and K3PO4, was developed and, a plethora of stilbene-like C-N and C-O products were obtained. Kinetic studies, ESI-MS experiments and radical scavenger tests were carried out to study the reaction mechanism. In this way, we found that (i) the formation of Cu-OAr specie precede the vinyl halide activation; (ii) radical species are not involved in the organic halide activation; (iii) the phenol can act as nucleophile and as ligand and (iv) apparently the halide activation is the reaction determining step. The Ullmann-type coupling between the E-N-benzyl-3-bromo-N-methyl-3-phenylprop-2-en-1-amine and o-cresol led to a trisubstituted enol-ether, which is an intermediate in the atomoxetine synthesis, with 86% yield. The hydrogenation of this intermediate with [Rh(COD)Cl]2/(S,S)-Me-Duphos allowed the production of the N-benzyl-atomoxetine with 63% GC yield and 77% ee. Therefore, a formal synthesis of the target molecule was achieved. Suzuki and Ullmann-type vinylations were also applied as key steps in the syntheses of compounds with potential application as NSAIDs. The scaffold of these compounds was designed taking in account the coxibs structures. The binding of these products to the HSA and COX-2 was evaluated by STD-NMR experiments. All the compounds tested bounded to both enzymes. The epitope mapping of the compounds with COX-2 were determined. It allowed us to compare the results of STD with the crystalline structure of [drug-COX-2] complexes. In this way, we were able to explain the differences in the saturation transfer observed for the epitopes. Considering these differences, we proposed an optimized new class of compounds.

Resumo não disponível.

A fitoalexina trans-resveratrol foi quantificada em vinhos varietais tintos brasileiros elaborados no Rio Grande do Sul, tendo sido determinado o valor médio de 2,57 mg.L-1, com os varietais Merlot, Sangiovese e Tannat sendo aqueles com teores mais elevados deste produto natural. Foram analisados, também. sucos de uva comerciais de preparo convencional e ecológico, mostrando valores médios de 1,01 e 1,98 mg.L-1, respectivamente. Foram desenvolvidas estratégias para as sínteses catalíticas seletivas dos moduladores seletivos de receptores de estrogênio trans-resveratrol e (Z)-tamoxifeno. Duas rotas foram apresentadas para a síntese de resveratrol e três rotas em desenvolvimento para a preparação de triariletilenos e tamoxifeno. As rotas de síntese dos compostos triariletileno utilizaram substratos até o momento originais para a obtenção de tamoxifeno, apresentando potencial e versatilidade para virem a se constituir em alternativas viáveis para sua obtenção em larga escala. / The natural product trans-resveratrol was quantified in southern brazilian red wines. The analytical methodology developed for thoose analyses showed good linearity, reproductibility and short analysis time. The average value achieved for the transresveratrol concentratios in wines was 2.57 mg.L-1. Some grape juice samples were also analyzed, showing mean values of 1.01 mg.L-1 for conventional juices and 1.98 mg.L1 for ecological ones. New resveratrol and tamxoxifen synthesis protocol were explored. Some new contributions on this field was achieved on applying transition metal catalysis in order to perform thoose syntheses. Two methods for trans-resveratrol synthesis are about to be completed as well as, at least, two new synthesis for tamxifen and other triarylethylene compounds.

Submitted by Marco Antônio de Ramos Chagas (mchagas@ufv.br) on 2016-05-03T16:24:58Z No. of bitstreams: 1 texto completo.pdf: 2911832 bytes, checksum: a1926b511d4a4d048f7feb38c805401f (MD5) / Made available in DSpace on 2016-05-03T16:24:58Z (GMT). No. of bitstreams: 1 texto completo.pdf: 2911832 bytes, checksum: a1926b511d4a4d048f7feb38c805401f (MD5) Previous issue date: 2014-03-14 / Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico / As 4(1H)-quinolonas pertencem a uma classe de compostos de grande utilização e importância na medicina e na área farmacêutica. São substâncias que apresentaram potencial como inibidores da cadeia de transporte de elétrons no fotossistema II durante a fotossíntese. As quinolonas estão distribuídas na natureza como produto do metabolismo secundário de várias espécies de plantas e fungos, principalmente em espécies da família Ruteaceae. No entanto a grande maioria dos derivados quinolônicos existentes no mercado são de origem sintética. No presente trabalho uma série de (E)-3-estirilquinolin-4(1H)-onas foram sintetizadas e avaliadas em termos de suas atividades fitotóxicas. A rota sintética escolhida para o preparo das (E)-3-estirilquinolin-4(1H)-onas iniciou-se com a reação de condensação da 2-aminoacetofenona com formato de metila, obtendo-se a quinolin-4(1H)-ona (85%), cuja reação de iodação resultou na 3-iodoquinolin-4(1H)-ona (82%). A reação de acoplamento cruzado catalisada por paládio (Reação de Heck) foi empregada para a introdução do grupo estiril na quinolona iodada, assim foram obtidas sete diferentes (E)-3-estiril-4(1H)- quinolonas: (E)-3-estirilquinolin-4(1H)-ona (65%), (E)-3-(3-metoxirestiril)-quinolin-4(1H)- ona (41%), (E)-3-(4-metoxiestiril)-quinolin-4(1H)-ona (64%), (E)-3-(4-cloroestiril)-quinolin- 4(1H)-ona (53%), (E)-3-(4-metilestiril)-quinolin-4(1H)-ona (46%), (E)-3-(4-fluoroestiril)- quinolin-4(1H)-ona (72%), (E)-3-(3-fluoroestiril)-quinolin-4(1H)-ona (45%). Sendo quatro delas inéditas a (E)-3-(4-fluoroestiril)-quinolin-4(1H)-ona, (E)-3-(3-fluoroestiril)-quinolin- 4(1H)-ona, (E)-3-(4-metilestiril)-quinolin-4(1H)-ona e (E)-3-(3-metoxiestiril)-quinolin-4(1H)- ona. O potencial fitotóxico dos compostos foi avaliado sobre o desenvolvimento radicular de sorgo (Sorghum bicolor), pepino (Cucumis sativus) em teste de placa de Petri. A (E)-3-(4- cloroestiril)-quinolin-4(1H)-ona, causou inibição significativa sobre o crescimento do sistema radicular de plantas de S. bicolor (80%) na concentração de 500 uM. Com C. sativus sob as mesmas condições os compostos quinolin-4(1H)-ona e (E)-3-(4-metoxiestiril)-quinolin- 4(1H)-ona afetaram o desenvolvimento tanto de raiz (49 e 45%) como da parte aérea (48 e 58%). / The 4 (1H)- quinolone belong to a class of compounds of great use and importance in medicine and in the pharmaceutical field. Are substances that showed potential as inhibitors of the electron transport chain in photosystem II during photosynthesis. The quinolones are distributed in nature as a product of secondary metabolism of various species of plants and fungi, especially in species of the family Ruteaceae. However, the vast majority of existing Quinolone derivatives on the market has synthetic origin. In this study a series of (E)-3- estirilquinolin-4(1H)-ones were synthesized and evaluated in terms of their phytotoxic activity. The synthetic route chosen for the preparation of (E)-3- estirilquinolin-4 (1H)-ones began with the condensation reaction of 2-aminoacetophenone with methyl formate, obtaining a quinolin-4(1H)-one (85%), the iodination reaction which resulted in of 3-iodoquinolin- 4(1H)-one (82%). The reaction of palladium catalyzed cross coupling reaction (Heck) was used for the introduction of the styryl group in the 3-iodoquinolin-4(1H)-one, thereby were obtained seven different (E)-3-styryl-4(1H)-quinolones, (E)-3 styrylquinolin-4(1H)-one (65%) (E)-3-(3-metoxyrstyryl)-quinolin-4(1H)-one (41%), (E)-3-(4-metoxystyryl)-quinolin-4 (1H)-one (64%), (E)-3-(4-chlorostyryl)-quinolin-4(1H)-one (53%), (E)-3-(4-methylstyryl)- quinolin-4(1H)-one (46%), (E)-3-(4-fluorostyryl)-quinolin-4(1H)-one (72%), (E)-3-(3- fluorostyryl)-quinolin-4(1H)-one (45%). Four of which are novel (E)-3-(4-fluorostyryl)- quinolin-4(1H)-one, (E)-3-(3-fluorostyryl)-quinolin-4(1H)–one, (E)-3-(4-methylstyryl)- quinolin-4(1H)-one and (E)-3-(3- metoxystyryl)-quinolin-4(1H)-one. The phytotoxic potential of the compounds was evaluated on the root development of sorghum (Sorghum bicolor), cucumber (Cucumis sativus) in a Petri dish test. The (E)-3-(4-chlorostyryl)-quinolin-4(1H)- one, caused significant inhibition on the growth of the root system of plants of S. bicolor (80%) at the concentration of 500 uM. In C. sativus under the same conditions the compounds quinolin-4(1H)-one and (E)-3-(4-methoxystyryl)-quinolin-4(1H)-one affected the development of both root (49 and 45%) and shoot (48 and 58 %).

Orientador: Carlos Roque Duarte Correia / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Química / Made available in DSpace on 2018-08-17T04:40:41Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Miranda_KarenFabianeCanto_D.pdf: 2096574 bytes, checksum: b7fd48d07ff428a29ed0b7b0b0c1ad8c (MD5) Previous issue date: 2010 / Resumo: O primeiro capítulo deste trabalho concentra-se no estudo metodológico da reação de Heck com anidrido maleico empregando diversos sais de arenodiazônio. A reação foi investigada em diversas condições e, num primeiro momento, foi possível, utilizando acetato de paládio como catalisador, preparar uma série de anidridos maleicos mono e diarilados através da reação com sais de diazônio contendo grupos doadores de elétrons. Também investigou-se a reação empregando sais de diazônio contendo grupos retiradores de elétrons, entretanto, com o sistema catalítico utilizado inicialmente, não foi possível obter os correspondentes anidridos maleicos substituídos. A utilização do catalisador POPd solucionou o problema do emprego de sais de diazônio contendo grupos retiradores de elétrons. Desse modo foi possível preparar uma série de anidridos maleicos mono e diarilados, com diferentes demandas eletrônicas e padrões de substituição, em rendimentos satisfatórios. Além disso, foi possível preparar também anidridos maleicos dissubstituídos simétricos e não simétricos. Vários dos anidridos maleicos preparados apresentaram fluorescência. O segundo capítulo mostra a aplicabilidade da metodologia desenvolvida. É apresentada a síntese do alcalóide de origem marinha Policitrina A através de uma rota sintética curta, que tem como etapas chaves duas reações de Heck consecutivas com anidrido maleico empregando sal de diazônio. Neste capítulo também são mostrados os esforços visando à síntese total do alcalóide Policitrina B e a síntese formal do mesmo / Abstract: Chapter one of this work deals with methodological studies of the Heck reaction with maleic anhydride using several arenediazonium salts. Several reaction conditions were investigated and at first, it was possible by the use of palladium acetate as catalyst, to prepare a series of mono and diarylated maleic anhydrides through reaction with diazonium salts bearing electron donating groups. The reactions using diazonium salts bearing electron withdrawing groups were also investigated although, with the previous catalytic system used, the correspondent substituted maleic anhydrides weren¿t obtained. The use of POPd catalyst solved the problematic use of diazonium salts bearing electron withdrawing groups. In this way, it was possible to prepare a series of mono and diarylated maleic anhydrides, with different electron demanding conditions and substitution patterns, with satisfactory yields. Besides this, it was possible to prepare symmetric and non-symmetric bi-substituted maleic anhydrides too. Several of this maleic anhydrides prepared displayed fluorescence. Chapter two presents applications of the methodology developed in chapter one. The synthesis of marine alkaloid Polycitrin A is presented through a short synthetic route which has as key steps two consecutive Heck reactions with maleic anhydride using diazonium salt. Efforts towards total synthesis of alkaloid Polycitrin B as well as its formal synthesis are also shown in this chapter / Doutorado / Quimica Organica / Doutor em Ciências

Orientador: Carlos Roque Duarte Correia / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Quimica / Made available in DSpace on 2018-08-06T03:45:01Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Silva_KeziaPeixotoda_D.pdf: 3885447 bytes, checksum: c1e76b6f7330c1ac6f030347c8be0e06 (MD5) Previous issue date: 2006 / Resumo: O estudo das reações de arilação de Heck utilizando como olefina, uma desidroprolina quiral, tendo como grupos de arilação vários sais de arenodiazônio, leva a formação de uma série de 4-aril-2-desidroprolinas de grande interesse biológico. A aplicação de sais de diazônio nesta reação oferece diversas vantagens sobre a Heck tradicional, tais como condições suaves de reação e livres de fosfinas, além do curto tempo de reação. Nosso interesse nessa reação deriva na aplicação sintética de análogos do ácido acromélico, que vem a ser um composto de origem natural fortemente neuroexcitatório. A reação de arilação de Heck da 3-desidroprolina quiral foi obtida em ótimos rendimentos usando vários sais de tetrafluoroboratos arildiazônios, tendo duas condições de reação com acetonitrila-água ou em metanol; os dois métodos usam condições suaves livres de fosfinas. Realizamos um estudo comparativo com as reações de Heck tradicionais que utilizam como agentes arilantes haletos ou triflatos de arila. Nas condições tradicionais testadas (Jeffery, Crisp e Fu), apenas a reação nas condições de Jeffery levou à formação do produto de Heck, porém em muito baixo rendimento. O composto o-anisilado, análogo do acido acromélico que apresentou maior atividade neuroexcitatória, pode ser obtido a partir do composto vindo da reação de arilação de Heck por uma seqüência de reações que envolvem uma reação conjugada de Michael, selenilação e posterior eliminação oxidativa. Em seguida as reações de hidrogenação, descarboxilação, epimerização do centro em C-2 levaram ao produto desejado protegido dos ácidos acromélicos após 13 etapas e com um rendimento global de 8% a partir da 4-trans-hidroxi-prolina. Comparação dos dados espectrais da literatura e do valor de [a]D dos análogos do ácido acromélico obtidos comprovaram a formação dos adutos da Heck, as 4-aril-2-desidroprolinas, de forma altamente régio e estereosseletiva / Abstract: The Heck arylation of chiral 3-dehydroprolines using various aryldiazonium salt resulted in the formation of a series of 4-aryl-dehydroprolines of potential biological interest. The application of aryldiazonium salt in this arylation reaction offers several advantages over traditional Heck reactions such as mild reactions conditions of phosphine-free conditions and shorter reaction times. The 4-aryl-dehydroprolines were envisioned as potential precursors for the synthesis of a number of acromelic acid analogues, a potent neuroexcitatory neurotransmitter. The Heck arylation reaction of chiral 3-dehydroprolines was obtained in high yields under two basic protocols using acetonitrile-water or methanol as solvent; both methods use mild and phosphine-free conditions. A comparative study was designed involving the Heck arylation of 3-dehydroprolines using traditional electrophiles, such as aryltriflates and arylhalides. Among the traditional conditions tested (Jeffery, Crisp and Fu) only the conditions of Jeffery resulted in the formation of the Heck adduct, in rather low yields. The o-methoxyphenyl acromelic acid analogue, which displays high neuroexcitatory activity, was obtained from a Heck adduct by a sequence of reations involving Michael addition, selenylation and oxidative deselenylation. Next, catalytic hydrogenation, decarboxylation, and epimerization resulted in the desired protected analogue of the acromelic acid after 13 steps and with an overall yield of 8% from 4-trans-hydroxyproline. Comparison of the spectral data obtained for the compound synthesized herein and those published in the literature confirmed the structure of the acromelic acid analogue, including its absolute stereochemistry / Doutorado / Quimica Organica / Doutor em Ciências

Orientador: Carlos Roque Duarte Correia / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Quimica / Made available in DSpace on 2018-08-11T09:17:50Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Machado_AngeloHenriquedeLira_D.pdf: 4915983 bytes, checksum: 89834cce52979553f868c0a1e9937eba (MD5) Previous issue date: 2008 / Resumo: A reação entre n-butilviniléter e vários sais de arenodiazônio mediada por paládio (0) foi metodologicamente investigada neste trabalho. O sistema catalítico empregado baseou-se naquele descrito por T. Matsuda e colaboradores onde a fonte de paládio é o complexo Pd2dba3.dba, acetonitrila é o solvente e acetato de sódio atua como base. As reações se deram à temperatura ambiente e os rendimentos variaram em função da natureza eletrônica do sal de arenodiazônio sendo que aqueles com grupos doadores de elétrons ligados no anel aromático levaram a rendimentos de até 90% e aqueles com substituintes retiradores de elétrons ligados ao anel aromático não conduziram aos produtos de arilação desejados. A seletividade para o produto de arilação na posição a do butilviniléter também se mostrou dependente da natureza eletrônica do substituinte ligado ao anel aromático do sal de diazônio. Estes procedimentos não conduziram aos produtos de arilação de enamidas e enecarbamatos acíclicos. Tentativas de uso de carbenos N-heterocíclicos como ligantes para reação destas olefinas também se mostraram frustradas. As espécies envolvidas no ciclo catalítico dos procedimentos otimizados para o butilviniléter foram detectadas e identificadas por técnicas de espectrometria de massas (ESI-MS e ESI-MS/MS) e ressonância magnética nuclear (RMN¹H, RMN¹³C, NOESY e PFGSE). A reação entre um íon N-acilimínio com carboníla endocíclica e 2-fenil-[1,3,2]- dioxaborolano foi investigada e o procedimento levou majoritariamente à formação do produto de transesterificação do ácido borônico com álcool de partida. Apesar das alterações realizadas nas condições experimentais, o produto desejado, cis-2-fenil-3- hidróxi-N-benzilpirrolidona, foi apenas detectado como componente minoritário de uma mistura de dióis provenientes da hidrólise do precursor do íon N-acilimínio (2% CG) / Abstract; The reaction between n-butylvinylether and arenediazonium tetrafluoroborates mediated by palladium (0) was methodologically investigated in this work. The catalytic system described by T. Matsuda and co-workers (Pd2dba3.dba, NaOAc and acetonitrile at room temperature) were optimized after screening of the solvent, base, palladium and base concentration, temperature and reaction time. Arenediazonium salt with EDG yields the best results. EWG causes the suppression of the catalytic activity. The regioselectivity (Ca vs Cb arylation) was also evaluated and shows the same dependence with respect to the electronic nature of the arenediazonium salts. The best results (Ca/Cb > 99:1) were obtained to EDG containing arenediazonium salts. The optimized reaction conditions to enolether arylation don¿t yield the desired products to acyclic enamides and enecarbamates. Attempts to use of N-heterocyclic carbenes as ligands to yield the desired acyclic enamides e enecarbamates arylation failed. The species involved in the catalytic cycle of optimized catalytic system for the butylvinylether were detected and identified by mass spectrometry (ESI-MS and ESIMS/ MS) and nuclear magnetic resonance (RMN¹H, RMN¹³C, NOESY and PFGSE). The role of dba and acetate anion was also understudied. The reaction between an endocyclic carbonyl N-acyliminium ion and 2-phenyl-[1,3,2]-dioxaborolane was investigated. Instead the desired cis-2-phenyl-3- hydroxy-N-benzylpyrrolidone, only detected by gas chromatography, the reaction yields a chiral 2-phenyl-[1,3,2]-dioxaborolane formed by the transestherification reaction between the starting materials. Attempts to improve the formation of the desired product by change the reaction conditions failed / Doutorado / Quimica Organica / Doutor em Ciências

Orientador: Carlos Roque Duarte Correia / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Quimica / Made available in DSpace on 2018-08-12T13:56:31Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Santos_MarceloRodriguesdos_M.pdf: 3262231 bytes, checksum: bb662dc4c97ef3d912795cf1e9624aad (MD5) Previous issue date: 2008 / Resumo: Produtos naturais são uma rica fonte de compostos de valor medicinal, e também têm inspirado a confecção de agentes não-naturais de grande importância farmacêutica. A relação da estrutura com a atividade biológica do produto natural pode servir como inspiração para o cientista. Nesse sentido, a (-)-isoaltolactona serviu de modelo para a síntese da (-)-aza-isoaltolactona, seu aza-análogo. Em nossa estratégia sintética, a reação de arilação de Heck é a etapa chave, na qual ocorre o acoplamento do tetrafluoroborato de benzenodiazônio com um enecarbamato endocíclico rico eletronicamente. O enecarbamato endocíclico foi eficientemente obtido a partir do ácido L-piroglutâmico em quatro etapas, com rendimento de 58%. A arilação de Heck mostrou ser dependente das características eletrônicas da olefina bem como do sal de arildiazônio. Essa dependência é refletida também na seletividade observada. Neste trabalho, a primeira síntese total da (-)-aza-isoaltolactona foi realizada em 13 etapas com rendimento global de 7% a partir do ácido L-piroglutâmico. / Abstract: Natural products are a rich source of medicinal compounds, and have also inspired the design of non-natural product of relevant pharmaceutical importance. The structure-activity relationship in natural product are an interesting area for research. In this work, we describe the synthesis of (-)-aza-isoaltholactone, an analogous of the (-)-isoaltolactone. The synthetical strategy, uses a Heck arylation reaction was the key step, involving the coupling the benzenediazonium tetrafluorborate salt with an electron rich endocyclic enecarbamate. The endocyclic enecarbamate was eficiently obtained fron L-pyroglutamic acid in four steps, with 58% overall yield. The Heck reaction showed dependence on the olefin electronic characteristics as well as on the arenediazonium salt. This dependence is also reflected on the observed selectivity. In this work, the first total synthesis of (-)-aza-isoaltholactone was accomplished in 13 steps with 7% overall yield from L-pyroglutamic acid. / Mestrado / Quimica Organica / Mestre em Química