Diversas evidências indicam que o núcleo dorsal da rafe (NDR), principal fonte de inervação serotonérgica para estruturas límbicas, é uma estrutura heterogênea composta por populações de neurônios serotonérgicos anatômica e funcionalmente distintas, as quais têm sido diferentemente implicadas na fisiopatologia dos transtornos de ansiedade, como o transtorno do pânico. Fármacos antidepressivos são a primeira escolha para o tratamento de tais transtornos e o atraso para a manifestação dos efeitos terapêuticos desses fármacos tem sido, consistentemente, associado a alterações na neurotransmissão serotonérgica. Entretanto, ainda é desconhecido se estas alterações podem ser heterogêneas entre as diferentes sub-regiões do NDR e é este o foco de investigação do presente estudo. Inicialmente, foi investigado o perfil de ativação neuronal das diferentes sub-regiões do NDR, através da avaliação da expressão de proteína Fos, em ratos submetidos à tarefa de fuga no modelo do labirinto em T elevado, após administração aguda ou crônica com a fluoxetina ou a imipramina. Nestes mesmos animais, foram também avaliado o número de células triptofano hidroxilase positivas. Para fins comparativos, o efeito do tratamento com a imipramina em animais submetidos à esquiva inibitória também foi avaliado. A análise imunoistoquímica indicou que a tarefa de fuga promoveu um aumento na expressão da proteína Fos em neurônios nãoserotonérgicos localizados na sub-região das asas laterais do NDR. Efeito este que não foi observado em animais tratados cronicamente com a fluoxetina e a imipramina. Além disso, o tratamento prolongado com a fluoxetina, mas não com a imipramina, foi capaz de aumentar a ativação de neurônios serotonérgicos nesta mesma sub-região. Diferente do que foi observado na tarefa de fuga, a tarefa de esquiva inibitória promoveu um aumento na ativação de neurônios serotonérgicos nas sub-regiões DRC, DRD e DRV. Perfil que não foi observado nos grupos aguda e cronicamente tratados com imipramina. Além disso, somente o tratamento prolongado com a imipramina promoveu uma diminuição no recrutamento de neurônios não-serotonérgicos em diversas sub-regiões do NDR. Diante do resultado imunoistoquímico observado no experimento com a fluoxetina, avaliamos a participação dos autorreceptores 5-HT1A das asas laterais no efeito observado. Através da técnica whole-cell patch clamp, em uma linhagem de camundongos transgênicos que apresenta neurônios serotonérgicos fluorescentes, foi avaliada a responsividade destes receptores após o tratamento com a fluoxetina. Os resultados indicam que os animais tratados cronicamente com fluoxetina apresentam aumento na excitabilidade basal com diminuída sensibilidade ao agonista de receptores 5-HT1A, 8-OHDPAT. Assim, é possível sugerir que o efeito antipânico da fluoxetina administrada cronicamente parece estar relacionado com uma redução na ativação de neurônios não-serotonérgicos e um aumento no recrutamento de neurônios serotonérgicos localizados nas asas laterais, sendo que esta última pode ser explicada pela dessensibilização dos autorreceptores 5-HT1A. Com relação à imipramina, é possível sugerir que o efeito panicolítico promovido pelo tratamento prolongado pode ser devido à diminuição no recrutamento de neurônios não-serotonérgicos das asas laterais. Já para o efeito ansiolítico, tanto a diminuição no recrutamento de neurônios não-serotonérgicos em diferentes sub-regiões do NDR, quanto a diminuição na ativação de neurônios serotonérgicos no DRC, DRD e DRV parecem estar envolvidas. / A wealth of evidence indicates that the dorsal raphe nucleus (DR) is a heterogeneous structure, composed of anatomically and functionally distinct populations of serotonergic neurons, which have been differently implicated in the pathophysiology of anxiety, such as panic disorder. Antidepressant drugs are the first choice in treatment of anxiety disorders, and the delay for the therapeutic effect have consistently been associated with changes in serotonergic neurotransmission within the DR. However, it is unknown whether these alterations can be heterogeneous among the different subregions of the DR, and this is the focus of investigation of the present study. First, it was investigated the profile of neuronal activation of different subregions of the DR - by using the evaluation of Fos protein expression of rats exposed to the escape task in the elevated T-maze test, after acute or chronic administration of fluoxetine or imipramine. In the same animals, it was also investigated the number of positive triptophan hidroxylasis cells. For comparative reasons, it was evaluated the behavioral and immunohistochemical effects of imipramine treatment on inhibitory avoidance acquisition in the elevated T-maze, a response associated with anxiety. The results of the immunohistochemical analysis indicated that animals exposed to escape behavior exhibited higher expression of Fos protein in non-serotonergic neurons in the DR lateral wings. This effect was not observed in fluoxetine or imipramine chronically treated animals. Moreover, chronic treatment with fluoxetine, but not imipramine, was able to increase the activation of serotonergic neurons on this subregion. On the other hand, the inhibitory avoidance task promoted an increase in the activation of serotonergic neurons in the sub-regions DRC, DRD, and DRV. This profile was not observed after acute or chronic treatment with imipramine. Additionally, only the long-term treatment with imipramine showed a decrease in the activation of non-serotonergic neurons in different subregions of the DR. Based on the results obtained with fluoxetine experiment, we evaluated the role of the 5-HT1A autoreceptors located in the lateral wings. For this, we used the whole-cell patch clamp technique in a transgenic mouse line, which exhibit fluorescence in serotonergic neurons. The results indicate that the animals treated chronically with fluoxetine presented an increase in the basal excitability, with lower responsivity to the 5-HT1A agonist - 8-OH-DPAT. Altogether, the results suggest that the anti-panic effect caused by chronic fluoxetine treatment is associated with a reduction in the activation of non-serotonergic neurons, and an increase in the recruitment of non-serotonergic neurons in lateral wings. This last observation seems to be related to a 5-HT1A autoreceptor desensitization in the lateral wings. Regarding imipramine, this panicolytic effect caused by chronic administration of this drug seems to be related to a decreased activation of the non-serotonergic neurons in the lateral wings. Finally, the anxiolytic effect, of imipramine may be associated to a decrease in the recruitment of non-serotonergic neurons in different DR subregions, allied with a decreased activation of serotonergic neurons in the DRC, DRD and DRV.

A presente pesquisa pretende mostrar que a participação de polimorfismos específicos podem favorecer ou fornecer uma vulnerabilidade maior a determinados indivíduos que, quando submetidos a condições específicas de estresse, podem tentar o suicídio. Nos últimos anos, vem crescendo na literatura científica o número de estudos que demonstram que o cérebro de vítimas de suicídio apresenta uma alteração nos receptores de serotonina. Este estudo teve como objetivo verificar a frequência dos polimorfismos dos receptores de serotonina 5-HT1A e 5-HT2A, em pacientes deprimidos que tentaram o suicídio e em um grupo controle sem doença psiquiátrica. O trabalho foi desenvolvido utilizando-se um banco de DNA de pacientes deprimidos internados no Hospital de Pronto Socorro por tentativa de suicídio. Para o grupo controle, foram utilizados indivíduos sem diagnostico psiquiátrico, selecionados entre funcionários do Hospital de Clínicas de Porto Alegre. A análise molecular do receptor 5-HT1A foi realizada através da técnica de PCR-ARMS, e para o receptor 5-HT2A foi utilizada a técnica de PCR-RFLP. Os pacientes com pelo menos uma cópia do alelo G do receptor de serotonina 5-HT1A, apresentaram maior suscetibilidade à tentativa de suicídio do que os pacientes que não apresentaram o alelo G (P=0.029). Além disso, esse efeito foi associado com a amostra masculina (P=0.007). Os resultados dos testes para o receptor 5-HT2A indicaram uma associação do genótipo CC com o grupo controle (P= 0,046). Os testes para verificar a influencia desse polimorfismo em relação ao gênero também não foram significativos (P=0,224 e P=0,183). Baseado nos resultados pode-se corroborar a hipótese de que, para os receptores 5-HT1A, a presença do alelo G pode influenciar a atividade serotoninérgica nos homens. Assim, o alelo G torna-se um possível fator de suscetibilidade para o sexo masculino, somando as condições biológicas, ambientais e comportamentais, podendo resultar em uma maior vulnerabilidade ao comportamento suicida. Para os receptores 5-HT2A, os resultados não foram significativos, indicando que a presença do alelo polimórfico C não oferece suscetibilidade para essa amostra de pacientes depressivos com tentativa de suicídio. / This research aims to show that the involvement of specific polymorphisms may promote or provide an increased vulnerability to certain individuals who, when subjected to specific conditions of stress, may have suicide attempts. In recent years, the number of scientific papers showing that the brain of suicide victims present a change in serotonin receptors is growing. This research aimed to check the polymorphisms frequency of serotonin receptors 5-HT1A and 5-HT2A in depressive patients with suicide attempts and in a control group without psychiatric disease. The study was conducted using a DNA bank of depressive patients hospitalized in Hospital de Pronto Socorro for attempted suicide. The control group, consisted of individuals without psychiatric diagnosis, selected from employees of Hospital de Clínicas de Porto Alegre. The molecular analysis of 5-HT1A receptor was performed using the PCR-ARMS technique, and the 5-HT2A receptor was performed using the PCR-RFLP technique. Patients with at least one copy of G allele of serotonin receptor 5-HT1A, showed increased susceptibility to suicide attempts compared to patients who did not have the G allele (P=0.029). Moreover, this effect was associated with men (P=0.007). The results for the 5-HT2A receptor indicates an association of CC genotype with the control group (P= 0,046). The tests to check the influence of this polymorphism in relation to gender were not significant (P=0,224 and P=0,183). Based on these results we can corroborate the hypothesis that, for the 5-HT1A receptors the G allele may influence serotoninergic activity in men, by decreasing the transcription of 5-HT1A receptors. Therefore, the G allele becomes a possible susceptibility factor for males that, with the addition of biological, environmental and behavioral conditions, may result in an increased vulnerability to suicidal behavior. For the 5-HT2A receptors, the results were not significant, indicating that the presence of the polymorphic C allele does not provide susceptibility for this sample of depressive patients with suicide attempt.

Diversas evidências indicam que o núcleo dorsal da rafe (NDR), principal fonte de inervação serotonérgica para estruturas límbicas, é uma estrutura heterogênea composta por populações de neurônios serotonérgicos anatômica e funcionalmente distintas, as quais têm sido diferentemente implicadas na fisiopatologia dos transtornos de ansiedade, como o transtorno do pânico. Fármacos antidepressivos são a primeira escolha para o tratamento de tais transtornos e o atraso para a manifestação dos efeitos terapêuticos desses fármacos tem sido, consistentemente, associado a alterações na neurotransmissão serotonérgica. Entretanto, ainda é desconhecido se estas alterações podem ser heterogêneas entre as diferentes sub-regiões do NDR e é este o foco de investigação do presente estudo. Inicialmente, foi investigado o perfil de ativação neuronal das diferentes sub-regiões do NDR, através da avaliação da expressão de proteína Fos, em ratos submetidos à tarefa de fuga no modelo do labirinto em T elevado, após administração aguda ou crônica com a fluoxetina ou a imipramina. Nestes mesmos animais, foram também avaliado o número de células triptofano hidroxilase positivas. Para fins comparativos, o efeito do tratamento com a imipramina em animais submetidos à esquiva inibitória também foi avaliado. A análise imunoistoquímica indicou que a tarefa de fuga promoveu um aumento na expressão da proteína Fos em neurônios nãoserotonérgicos localizados na sub-região das asas laterais do NDR. Efeito este que não foi observado em animais tratados cronicamente com a fluoxetina e a imipramina. Além disso, o tratamento prolongado com a fluoxetina, mas não com a imipramina, foi capaz de aumentar a ativação de neurônios serotonérgicos nesta mesma sub-região. Diferente do que foi observado na tarefa de fuga, a tarefa de esquiva inibitória promoveu um aumento na ativação de neurônios serotonérgicos nas sub-regiões DRC, DRD e DRV. Perfil que não foi observado nos grupos aguda e cronicamente tratados com imipramina. Além disso, somente o tratamento prolongado com a imipramina promoveu uma diminuição no recrutamento de neurônios não-serotonérgicos em diversas sub-regiões do NDR. Diante do resultado imunoistoquímico observado no experimento com a fluoxetina, avaliamos a participação dos autorreceptores 5-HT1A das asas laterais no efeito observado. Através da técnica whole-cell patch clamp, em uma linhagem de camundongos transgênicos que apresenta neurônios serotonérgicos fluorescentes, foi avaliada a responsividade destes receptores após o tratamento com a fluoxetina. Os resultados indicam que os animais tratados cronicamente com fluoxetina apresentam aumento na excitabilidade basal com diminuída sensibilidade ao agonista de receptores 5-HT1A, 8-OHDPAT. Assim, é possível sugerir que o efeito antipânico da fluoxetina administrada cronicamente parece estar relacionado com uma redução na ativação de neurônios não-serotonérgicos e um aumento no recrutamento de neurônios serotonérgicos localizados nas asas laterais, sendo que esta última pode ser explicada pela dessensibilização dos autorreceptores 5-HT1A. Com relação à imipramina, é possível sugerir que o efeito panicolítico promovido pelo tratamento prolongado pode ser devido à diminuição no recrutamento de neurônios não-serotonérgicos das asas laterais. Já para o efeito ansiolítico, tanto a diminuição no recrutamento de neurônios não-serotonérgicos em diferentes sub-regiões do NDR, quanto a diminuição na ativação de neurônios serotonérgicos no DRC, DRD e DRV parecem estar envolvidas. / A wealth of evidence indicates that the dorsal raphe nucleus (DR) is a heterogeneous structure, composed of anatomically and functionally distinct populations of serotonergic neurons, which have been differently implicated in the pathophysiology of anxiety, such as panic disorder. Antidepressant drugs are the first choice in treatment of anxiety disorders, and the delay for the therapeutic effect have consistently been associated with changes in serotonergic neurotransmission within the DR. However, it is unknown whether these alterations can be heterogeneous among the different subregions of the DR, and this is the focus of investigation of the present study. First, it was investigated the profile of neuronal activation of different subregions of the DR - by using the evaluation of Fos protein expression of rats exposed to the escape task in the elevated T-maze test, after acute or chronic administration of fluoxetine or imipramine. In the same animals, it was also investigated the number of positive triptophan hidroxylasis cells. For comparative reasons, it was evaluated the behavioral and immunohistochemical effects of imipramine treatment on inhibitory avoidance acquisition in the elevated T-maze, a response associated with anxiety. The results of the immunohistochemical analysis indicated that animals exposed to escape behavior exhibited higher expression of Fos protein in non-serotonergic neurons in the DR lateral wings. This effect was not observed in fluoxetine or imipramine chronically treated animals. Moreover, chronic treatment with fluoxetine, but not imipramine, was able to increase the activation of serotonergic neurons on this subregion. On the other hand, the inhibitory avoidance task promoted an increase in the activation of serotonergic neurons in the sub-regions DRC, DRD, and DRV. This profile was not observed after acute or chronic treatment with imipramine. Additionally, only the long-term treatment with imipramine showed a decrease in the activation of non-serotonergic neurons in different subregions of the DR. Based on the results obtained with fluoxetine experiment, we evaluated the role of the 5-HT1A autoreceptors located in the lateral wings. For this, we used the whole-cell patch clamp technique in a transgenic mouse line, which exhibit fluorescence in serotonergic neurons. The results indicate that the animals treated chronically with fluoxetine presented an increase in the basal excitability, with lower responsivity to the 5-HT1A agonist - 8-OH-DPAT. Altogether, the results suggest that the anti-panic effect caused by chronic fluoxetine treatment is associated with a reduction in the activation of non-serotonergic neurons, and an increase in the recruitment of non-serotonergic neurons in lateral wings. This last observation seems to be related to a 5-HT1A autoreceptor desensitization in the lateral wings. Regarding imipramine, this panicolytic effect caused by chronic administration of this drug seems to be related to a decreased activation of the non-serotonergic neurons in the lateral wings. Finally, the anxiolytic effect, of imipramine may be associated to a decrease in the recruitment of non-serotonergic neurons in different DR subregions, allied with a decreased activation of serotonergic neurons in the DRC, DRD and DRV.

A presente pesquisa pretende mostrar que a participação de polimorfismos específicos podem favorecer ou fornecer uma vulnerabilidade maior a determinados indivíduos que, quando submetidos a condições específicas de estresse, podem tentar o suicídio. Nos últimos anos, vem crescendo na literatura científica o número de estudos que demonstram que o cérebro de vítimas de suicídio apresenta uma alteração nos receptores de serotonina. Este estudo teve como objetivo verificar a frequência dos polimorfismos dos receptores de serotonina 5-HT1A e 5-HT2A, em pacientes deprimidos que tentaram o suicídio e em um grupo controle sem doença psiquiátrica. O trabalho foi desenvolvido utilizando-se um banco de DNA de pacientes deprimidos internados no Hospital de Pronto Socorro por tentativa de suicídio. Para o grupo controle, foram utilizados indivíduos sem diagnostico psiquiátrico, selecionados entre funcionários do Hospital de Clínicas de Porto Alegre. A análise molecular do receptor 5-HT1A foi realizada através da técnica de PCR-ARMS, e para o receptor 5-HT2A foi utilizada a técnica de PCR-RFLP. Os pacientes com pelo menos uma cópia do alelo G do receptor de serotonina 5-HT1A, apresentaram maior suscetibilidade à tentativa de suicídio do que os pacientes que não apresentaram o alelo G (P=0.029). Além disso, esse efeito foi associado com a amostra masculina (P=0.007). Os resultados dos testes para o receptor 5-HT2A indicaram uma associação do genótipo CC com o grupo controle (P= 0,046). Os testes para verificar a influencia desse polimorfismo em relação ao gênero também não foram significativos (P=0,224 e P=0,183). Baseado nos resultados pode-se corroborar a hipótese de que, para os receptores 5-HT1A, a presença do alelo G pode influenciar a atividade serotoninérgica nos homens. Assim, o alelo G torna-se um possível fator de suscetibilidade para o sexo masculino, somando as condições biológicas, ambientais e comportamentais, podendo resultar em uma maior vulnerabilidade ao comportamento suicida. Para os receptores 5-HT2A, os resultados não foram significativos, indicando que a presença do alelo polimórfico C não oferece suscetibilidade para essa amostra de pacientes depressivos com tentativa de suicídio. / This research aims to show that the involvement of specific polymorphisms may promote or provide an increased vulnerability to certain individuals who, when subjected to specific conditions of stress, may have suicide attempts. In recent years, the number of scientific papers showing that the brain of suicide victims present a change in serotonin receptors is growing. This research aimed to check the polymorphisms frequency of serotonin receptors 5-HT1A and 5-HT2A in depressive patients with suicide attempts and in a control group without psychiatric disease. The study was conducted using a DNA bank of depressive patients hospitalized in Hospital de Pronto Socorro for attempted suicide. The control group, consisted of individuals without psychiatric diagnosis, selected from employees of Hospital de Clínicas de Porto Alegre. The molecular analysis of 5-HT1A receptor was performed using the PCR-ARMS technique, and the 5-HT2A receptor was performed using the PCR-RFLP technique. Patients with at least one copy of G allele of serotonin receptor 5-HT1A, showed increased susceptibility to suicide attempts compared to patients who did not have the G allele (P=0.029). Moreover, this effect was associated with men (P=0.007). The results for the 5-HT2A receptor indicates an association of CC genotype with the control group (P= 0,046). The tests to check the influence of this polymorphism in relation to gender were not significant (P=0,224 and P=0,183). Based on these results we can corroborate the hypothesis that, for the 5-HT1A receptors the G allele may influence serotoninergic activity in men, by decreasing the transcription of 5-HT1A receptors. Therefore, the G allele becomes a possible susceptibility factor for males that, with the addition of biological, environmental and behavioral conditions, may result in an increased vulnerability to suicidal behavior. For the 5-HT2A receptors, the results were not significant, indicating that the presence of the polymorphic C allele does not provide susceptibility for this sample of depressive patients with suicide attempt.

A epilepsia é a segunda causa mais freqüente de doenças neurológicas em adultos. A maioria dos pacientes epilépticos apresenta epilepsia do lobo temporal (ELT), cuja zona epileptogênica está localizada no lobo temporal. Altas taxas de psicopatologias são observadas em pacientes com epilepsia, principalmente ELT, quando comparados com a população geral. Uma vez que o neurotransmissor serotonina (5-HT) contribui com o neurodesenvolvimento, funcionalidade e plasticidade do cérebro adulto, alterações na neurotransmissão serotoninérgica poderiam contribuir para a etiologia da epilepsia. Além disso, a disfunção na atividade serotoninérgica no cérebro poderia aumentar a susceptibilidade a psicopatologias nos pacientes com epilepsia. Nesta linha, estudos de PET demonstraram uma diminuição no potencial de ligação dos receptores de serotonina (5-HT1A) em pacientes com epilepsia do lobo temporal, sendo que esta diminuição parece ser mais proeminente em pacientes epilépticos com depressão. Assim, genes relacionados com a neurotransmissão serotoninérgica são importantes candidatos para estudos de associação com a epilepsia. No presente trabalho, nós avaliamos o impacto de polimorfismos no gene do transportador da serotonina (5-HTT) e no gene do receptor 5-HT1A na ELT e em suas comorbidades psiquiátricas. O gene do transportador da serotonina apresenta dois polimorfismos com consequências funcionais na sua expressão: uma inserção/deleção de 44 pares de base na região flanqueadora 5’ (5-HTTLPR), e um número variável de repetições em tandem (VNTR) no intron 2 (5-HTTVNTR). O gene codificador do receptor 5-HT1A contém um polimorfismo de troca única de base (SNP) na região promotora (C-1019G) que altera a expressão gênica. Foram incluídos neste estudo 175 pacientes com ELT, dos quais 155 tinham avaliação neuropsiquiátrica, e 155 controles saudáveis. Primeiramente foi avaliado o impacto dos polimorfismos 5HTTLPR, 5HTTVNTR e C- 1019G na epilepsia do lobo temporal. Analisando os genótipos do 5-HTTVNTR e 5- HTTLPR combinados pela atividade transcricional, os genótipos de baixa expressão gênica foram mais freqüentes nos pacientes com ELT que nos controles saudáveis (O.R.=3.24; 95% I.C.=1.08 a 9.73; p=0.036). Esta associação com genótipos de baixa atividade trascricional do 5-HTT poderia estar relacionada com alterações funcionais do sistema serotoninérgico, aumentando o risco para epilepsia. Entretanto, não foi encontrada associação entre o polimorfismo C-1019G e a ELT. Na segunda parte deste trabalho, nós avaliamos a influência destes polimorfismos nas comorbidades de doenças psiquiátricas, entre elas transtorno de humor e ansiedade, em pacientes com ELT. Não foi encontrada diferença significativa na frequência dos polimorfismos no gene do transportador da serotonina (5-HTT) entre pacientes com ou sem comorbidade psiquiátrica. Entretanto o polimorfismo C-1019G foi associado com transtorno de ansiedade nos pacientes com ELT. Baseado em nossos resultados, sugerimos que alterações em genes relacionados à serotonina, como 5-HTT e 5-HT1A, poderiam estar envolvidas na gênese da ELT e nas características clínicas desta doença. Além disso, nós acreditamos que estudos futuros realizados com essa metodologia serão importantes para o estabelecimento das bases genéticas envolvidas nas manifestações neuropsiquiátricas da epilepsia do lobo temporal. / Epilepsy is the second most frequent cause of neurological disorders in young adults. The majority of the patients suffer from temporal lobe epilepsy (TLE). Higher rates of psychopathology are observed in patients with epilepsy, especially in those with TLE. Since neurotransmitter serotonin (5-HT) contributes to neurodevelopment, functionality and plasticity of the adult brain, serotonin may contribute to the etiology of epilepsy. Moreover, the impairment of serotoninergic activity in the brain may enhance susceptibility to psychopathologies in patients with epilepsy. In this line, PET studies showed a decreased serotonin receptor 1A binding in TLE patients, and this alteration seems to be higher in epileptic patients with depression. In this study we evaluated the impact of serotonin transporter (5-HTT) gene and serotonin receptor 1A (5-HT1A) polymorphisms over TLE and its psychiatric comorbidities. The 5-HTT gene has two polymorphisms with functional consequences: a 44 base pairs insertion/deletion polymorphism in the 5’ flanking region of this gene (5-HTTLPR), and a variable number of tandem repeats in the intron 2 (5-HTTVNTR). The gene encoding serotonin receptor 1A contains a single nucleotide polymorphism (SNP) in the promoter region (C-1019G) that regulates gene expression. In this study, were included 165 TLE patients, 155of these had been evaluated for neuropsychiatric disease, and 110 health controls. We first evaluated the impact of 5HTTLPR, 5HTTVNTR and C-1019G in temporal lobe epilepsy. When 5-HTTVNTR and 5-HTTLPR genotypes were combined by transcriptional efficiency, the low expressing genotypes were more frequent in TLE patients than in healthy controls (O.R.=3.24; 95% I.C.=1.08 a 9.73; p=0.036). This could be related to functional alterations and outgrowth inhibition of the serotonin system, and subsequently enhance the risk to epilepsy in adulthood. However we did not find an association between C-1019G and TLE. In the second part of this work we evaluated the influence of these polymorphisms on the risk for psychiatric diseases in these patients, among them mood and anxiety disorder. There were no significant differences between genotypes frequencies of 5-HTT polymorphisms and presence of any psychiatry disease. However, the C-1019G polymorphism was associated with anxiety disorder in TLE patients. Based in our results, we suggest that alteration in serotonin related genes, such as 5-HTT and 5- HT1A, might be involved in the genesis of TLE and in clinical characteristics of this disease. Moreover we believe that further studies involving molecular methodologies will be important to establish the genetic bases involved in the neuropsychiatric manifestations of TLE.

A presente pesquisa pretende mostrar que a participação de polimorfismos específicos podem favorecer ou fornecer uma vulnerabilidade maior a determinados indivíduos que, quando submetidos a condições específicas de estresse, podem tentar o suicídio. Nos últimos anos, vem crescendo na literatura científica o número de estudos que demonstram que o cérebro de vítimas de suicídio apresenta uma alteração nos receptores de serotonina. Este estudo teve como objetivo verificar a frequência dos polimorfismos dos receptores de serotonina 5-HT1A e 5-HT2A, em pacientes deprimidos que tentaram o suicídio e em um grupo controle sem doença psiquiátrica. O trabalho foi desenvolvido utilizando-se um banco de DNA de pacientes deprimidos internados no Hospital de Pronto Socorro por tentativa de suicídio. Para o grupo controle, foram utilizados indivíduos sem diagnostico psiquiátrico, selecionados entre funcionários do Hospital de Clínicas de Porto Alegre. A análise molecular do receptor 5-HT1A foi realizada através da técnica de PCR-ARMS, e para o receptor 5-HT2A foi utilizada a técnica de PCR-RFLP. Os pacientes com pelo menos uma cópia do alelo G do receptor de serotonina 5-HT1A, apresentaram maior suscetibilidade à tentativa de suicídio do que os pacientes que não apresentaram o alelo G (P=0.029). Além disso, esse efeito foi associado com a amostra masculina (P=0.007). Os resultados dos testes para o receptor 5-HT2A indicaram uma associação do genótipo CC com o grupo controle (P= 0,046). Os testes para verificar a influencia desse polimorfismo em relação ao gênero também não foram significativos (P=0,224 e P=0,183). Baseado nos resultados pode-se corroborar a hipótese de que, para os receptores 5-HT1A, a presença do alelo G pode influenciar a atividade serotoninérgica nos homens. Assim, o alelo G torna-se um possível fator de suscetibilidade para o sexo masculino, somando as condições biológicas, ambientais e comportamentais, podendo resultar em uma maior vulnerabilidade ao comportamento suicida. Para os receptores 5-HT2A, os resultados não foram significativos, indicando que a presença do alelo polimórfico C não oferece suscetibilidade para essa amostra de pacientes depressivos com tentativa de suicídio. / This research aims to show that the involvement of specific polymorphisms may promote or provide an increased vulnerability to certain individuals who, when subjected to specific conditions of stress, may have suicide attempts. In recent years, the number of scientific papers showing that the brain of suicide victims present a change in serotonin receptors is growing. This research aimed to check the polymorphisms frequency of serotonin receptors 5-HT1A and 5-HT2A in depressive patients with suicide attempts and in a control group without psychiatric disease. The study was conducted using a DNA bank of depressive patients hospitalized in Hospital de Pronto Socorro for attempted suicide. The control group, consisted of individuals without psychiatric diagnosis, selected from employees of Hospital de Clínicas de Porto Alegre. The molecular analysis of 5-HT1A receptor was performed using the PCR-ARMS technique, and the 5-HT2A receptor was performed using the PCR-RFLP technique. Patients with at least one copy of G allele of serotonin receptor 5-HT1A, showed increased susceptibility to suicide attempts compared to patients who did not have the G allele (P=0.029). Moreover, this effect was associated with men (P=0.007). The results for the 5-HT2A receptor indicates an association of CC genotype with the control group (P= 0,046). The tests to check the influence of this polymorphism in relation to gender were not significant (P=0,224 and P=0,183). Based on these results we can corroborate the hypothesis that, for the 5-HT1A receptors the G allele may influence serotoninergic activity in men, by decreasing the transcription of 5-HT1A receptors. Therefore, the G allele becomes a possible susceptibility factor for males that, with the addition of biological, environmental and behavioral conditions, may result in an increased vulnerability to suicidal behavior. For the 5-HT2A receptors, the results were not significant, indicating that the presence of the polymorphic C allele does not provide susceptibility for this sample of depressive patients with suicide attempt.

A epilepsia é a segunda causa mais freqüente de doenças neurológicas em adultos. A maioria dos pacientes epilépticos apresenta epilepsia do lobo temporal (ELT), cuja zona epileptogênica está localizada no lobo temporal. Altas taxas de psicopatologias são observadas em pacientes com epilepsia, principalmente ELT, quando comparados com a população geral. Uma vez que o neurotransmissor serotonina (5-HT) contribui com o neurodesenvolvimento, funcionalidade e plasticidade do cérebro adulto, alterações na neurotransmissão serotoninérgica poderiam contribuir para a etiologia da epilepsia. Além disso, a disfunção na atividade serotoninérgica no cérebro poderia aumentar a susceptibilidade a psicopatologias nos pacientes com epilepsia. Nesta linha, estudos de PET demonstraram uma diminuição no potencial de ligação dos receptores de serotonina (5-HT1A) em pacientes com epilepsia do lobo temporal, sendo que esta diminuição parece ser mais proeminente em pacientes epilépticos com depressão. Assim, genes relacionados com a neurotransmissão serotoninérgica são importantes candidatos para estudos de associação com a epilepsia. No presente trabalho, nós avaliamos o impacto de polimorfismos no gene do transportador da serotonina (5-HTT) e no gene do receptor 5-HT1A na ELT e em suas comorbidades psiquiátricas. O gene do transportador da serotonina apresenta dois polimorfismos com consequências funcionais na sua expressão: uma inserção/deleção de 44 pares de base na região flanqueadora 5’ (5-HTTLPR), e um número variável de repetições em tandem (VNTR) no intron 2 (5-HTTVNTR). O gene codificador do receptor 5-HT1A contém um polimorfismo de troca única de base (SNP) na região promotora (C-1019G) que altera a expressão gênica. Foram incluídos neste estudo 175 pacientes com ELT, dos quais 155 tinham avaliação neuropsiquiátrica, e 155 controles saudáveis. Primeiramente foi avaliado o impacto dos polimorfismos 5HTTLPR, 5HTTVNTR e C- 1019G na epilepsia do lobo temporal. Analisando os genótipos do 5-HTTVNTR e 5- HTTLPR combinados pela atividade transcricional, os genótipos de baixa expressão gênica foram mais freqüentes nos pacientes com ELT que nos controles saudáveis (O.R.=3.24; 95% I.C.=1.08 a 9.73; p=0.036). Esta associação com genótipos de baixa atividade trascricional do 5-HTT poderia estar relacionada com alterações funcionais do sistema serotoninérgico, aumentando o risco para epilepsia. Entretanto, não foi encontrada associação entre o polimorfismo C-1019G e a ELT. Na segunda parte deste trabalho, nós avaliamos a influência destes polimorfismos nas comorbidades de doenças psiquiátricas, entre elas transtorno de humor e ansiedade, em pacientes com ELT. Não foi encontrada diferença significativa na frequência dos polimorfismos no gene do transportador da serotonina (5-HTT) entre pacientes com ou sem comorbidade psiquiátrica. Entretanto o polimorfismo C-1019G foi associado com transtorno de ansiedade nos pacientes com ELT. Baseado em nossos resultados, sugerimos que alterações em genes relacionados à serotonina, como 5-HTT e 5-HT1A, poderiam estar envolvidas na gênese da ELT e nas características clínicas desta doença. Além disso, nós acreditamos que estudos futuros realizados com essa metodologia serão importantes para o estabelecimento das bases genéticas envolvidas nas manifestações neuropsiquiátricas da epilepsia do lobo temporal. / Epilepsy is the second most frequent cause of neurological disorders in young adults. The majority of the patients suffer from temporal lobe epilepsy (TLE). Higher rates of psychopathology are observed in patients with epilepsy, especially in those with TLE. Since neurotransmitter serotonin (5-HT) contributes to neurodevelopment, functionality and plasticity of the adult brain, serotonin may contribute to the etiology of epilepsy. Moreover, the impairment of serotoninergic activity in the brain may enhance susceptibility to psychopathologies in patients with epilepsy. In this line, PET studies showed a decreased serotonin receptor 1A binding in TLE patients, and this alteration seems to be higher in epileptic patients with depression. In this study we evaluated the impact of serotonin transporter (5-HTT) gene and serotonin receptor 1A (5-HT1A) polymorphisms over TLE and its psychiatric comorbidities. The 5-HTT gene has two polymorphisms with functional consequences: a 44 base pairs insertion/deletion polymorphism in the 5’ flanking region of this gene (5-HTTLPR), and a variable number of tandem repeats in the intron 2 (5-HTTVNTR). The gene encoding serotonin receptor 1A contains a single nucleotide polymorphism (SNP) in the promoter region (C-1019G) that regulates gene expression. In this study, were included 165 TLE patients, 155of these had been evaluated for neuropsychiatric disease, and 110 health controls. We first evaluated the impact of 5HTTLPR, 5HTTVNTR and C-1019G in temporal lobe epilepsy. When 5-HTTVNTR and 5-HTTLPR genotypes were combined by transcriptional efficiency, the low expressing genotypes were more frequent in TLE patients than in healthy controls (O.R.=3.24; 95% I.C.=1.08 a 9.73; p=0.036). This could be related to functional alterations and outgrowth inhibition of the serotonin system, and subsequently enhance the risk to epilepsy in adulthood. However we did not find an association between C-1019G and TLE. In the second part of this work we evaluated the influence of these polymorphisms on the risk for psychiatric diseases in these patients, among them mood and anxiety disorder. There were no significant differences between genotypes frequencies of 5-HTT polymorphisms and presence of any psychiatry disease. However, the C-1019G polymorphism was associated with anxiety disorder in TLE patients. Based in our results, we suggest that alteration in serotonin related genes, such as 5-HTT and 5- HT1A, might be involved in the genesis of TLE and in clinical characteristics of this disease. Moreover we believe that further studies involving molecular methodologies will be important to establish the genetic bases involved in the neuropsychiatric manifestations of TLE.

A epilepsia é a segunda causa mais freqüente de doenças neurológicas em adultos. A maioria dos pacientes epilépticos apresenta epilepsia do lobo temporal (ELT), cuja zona epileptogênica está localizada no lobo temporal. Altas taxas de psicopatologias são observadas em pacientes com epilepsia, principalmente ELT, quando comparados com a população geral. Uma vez que o neurotransmissor serotonina (5-HT) contribui com o neurodesenvolvimento, funcionalidade e plasticidade do cérebro adulto, alterações na neurotransmissão serotoninérgica poderiam contribuir para a etiologia da epilepsia. Além disso, a disfunção na atividade serotoninérgica no cérebro poderia aumentar a susceptibilidade a psicopatologias nos pacientes com epilepsia. Nesta linha, estudos de PET demonstraram uma diminuição no potencial de ligação dos receptores de serotonina (5-HT1A) em pacientes com epilepsia do lobo temporal, sendo que esta diminuição parece ser mais proeminente em pacientes epilépticos com depressão. Assim, genes relacionados com a neurotransmissão serotoninérgica são importantes candidatos para estudos de associação com a epilepsia. No presente trabalho, nós avaliamos o impacto de polimorfismos no gene do transportador da serotonina (5-HTT) e no gene do receptor 5-HT1A na ELT e em suas comorbidades psiquiátricas. O gene do transportador da serotonina apresenta dois polimorfismos com consequências funcionais na sua expressão: uma inserção/deleção de 44 pares de base na região flanqueadora 5’ (5-HTTLPR), e um número variável de repetições em tandem (VNTR) no intron 2 (5-HTTVNTR). O gene codificador do receptor 5-HT1A contém um polimorfismo de troca única de base (SNP) na região promotora (C-1019G) que altera a expressão gênica. Foram incluídos neste estudo 175 pacientes com ELT, dos quais 155 tinham avaliação neuropsiquiátrica, e 155 controles saudáveis. Primeiramente foi avaliado o impacto dos polimorfismos 5HTTLPR, 5HTTVNTR e C- 1019G na epilepsia do lobo temporal. Analisando os genótipos do 5-HTTVNTR e 5- HTTLPR combinados pela atividade transcricional, os genótipos de baixa expressão gênica foram mais freqüentes nos pacientes com ELT que nos controles saudáveis (O.R.=3.24; 95% I.C.=1.08 a 9.73; p=0.036). Esta associação com genótipos de baixa atividade trascricional do 5-HTT poderia estar relacionada com alterações funcionais do sistema serotoninérgico, aumentando o risco para epilepsia. Entretanto, não foi encontrada associação entre o polimorfismo C-1019G e a ELT. Na segunda parte deste trabalho, nós avaliamos a influência destes polimorfismos nas comorbidades de doenças psiquiátricas, entre elas transtorno de humor e ansiedade, em pacientes com ELT. Não foi encontrada diferença significativa na frequência dos polimorfismos no gene do transportador da serotonina (5-HTT) entre pacientes com ou sem comorbidade psiquiátrica. Entretanto o polimorfismo C-1019G foi associado com transtorno de ansiedade nos pacientes com ELT. Baseado em nossos resultados, sugerimos que alterações em genes relacionados à serotonina, como 5-HTT e 5-HT1A, poderiam estar envolvidas na gênese da ELT e nas características clínicas desta doença. Além disso, nós acreditamos que estudos futuros realizados com essa metodologia serão importantes para o estabelecimento das bases genéticas envolvidas nas manifestações neuropsiquiátricas da epilepsia do lobo temporal. / Epilepsy is the second most frequent cause of neurological disorders in young adults. The majority of the patients suffer from temporal lobe epilepsy (TLE). Higher rates of psychopathology are observed in patients with epilepsy, especially in those with TLE. Since neurotransmitter serotonin (5-HT) contributes to neurodevelopment, functionality and plasticity of the adult brain, serotonin may contribute to the etiology of epilepsy. Moreover, the impairment of serotoninergic activity in the brain may enhance susceptibility to psychopathologies in patients with epilepsy. In this line, PET studies showed a decreased serotonin receptor 1A binding in TLE patients, and this alteration seems to be higher in epileptic patients with depression. In this study we evaluated the impact of serotonin transporter (5-HTT) gene and serotonin receptor 1A (5-HT1A) polymorphisms over TLE and its psychiatric comorbidities. The 5-HTT gene has two polymorphisms with functional consequences: a 44 base pairs insertion/deletion polymorphism in the 5’ flanking region of this gene (5-HTTLPR), and a variable number of tandem repeats in the intron 2 (5-HTTVNTR). The gene encoding serotonin receptor 1A contains a single nucleotide polymorphism (SNP) in the promoter region (C-1019G) that regulates gene expression. In this study, were included 165 TLE patients, 155of these had been evaluated for neuropsychiatric disease, and 110 health controls. We first evaluated the impact of 5HTTLPR, 5HTTVNTR and C-1019G in temporal lobe epilepsy. When 5-HTTVNTR and 5-HTTLPR genotypes were combined by transcriptional efficiency, the low expressing genotypes were more frequent in TLE patients than in healthy controls (O.R.=3.24; 95% I.C.=1.08 a 9.73; p=0.036). This could be related to functional alterations and outgrowth inhibition of the serotonin system, and subsequently enhance the risk to epilepsy in adulthood. However we did not find an association between C-1019G and TLE. In the second part of this work we evaluated the influence of these polymorphisms on the risk for psychiatric diseases in these patients, among them mood and anxiety disorder. There were no significant differences between genotypes frequencies of 5-HTT polymorphisms and presence of any psychiatry disease. However, the C-1019G polymorphism was associated with anxiety disorder in TLE patients. Based in our results, we suggest that alteration in serotonin related genes, such as 5-HTT and 5- HT1A, might be involved in the genesis of TLE and in clinical characteristics of this disease. Moreover we believe that further studies involving molecular methodologies will be important to establish the genetic bases involved in the neuropsychiatric manifestations of TLE.

O Canabidiol (CBD), principal composto não-psicotomimético da Cannabis sativa, possui diversas propriedades farmacológicas, incluindo a indução de efeitos tipoantidepressivos e ansiolíticos em roedores após administração sistêmica. O isolamento social aumenta comportamentos agressivos em camundongos, condição denominada agressão induzida pelo isolamento social ou agressão territorial. Drogas ansiolíticas e antidepressivas podem atenuar comportamentos agressivos. Desse modo, o objetivo do presente trabalho foi avaliar se o CBD atenuaria comportamentos agressivos induzidos pelo isolamento social em camundongos. Camundongos Suíços machos (7-8 semanas de idade no dia do isolamento, 30-40 g no dia do teste) foram mantidos isolados (camundongos residentes) para indução dos comportamentos agressivos. Paralelamente, camundongos co-específicos (camundongos intrusos) foram mantidos agrupados (oito por caixa). Neste modelo, um camundongo intruso da mesma linhagem, sexo e idade foi colocado na caixa moradia do residente. As interações entre os camundongos residente e intruso foram gravadas por 20 min e a latência para a primeira mordida contra o intruso, o número de ataques e o tempo total de ataques foram analisados por um observador cego aos grupos experimentais. Após 10 dias de isolamento social, foi testado se a administração aguda (i.p.) de CBD (5, 15, 30 ou 60 mg/kg), 30 min antes do teste, atenuaria comportamentos agressivos dos camundongos residentes contra os intrusos. Para avaliar a participação de receptores 5-HT1A e CB1 nos efeitos do CBD, grupos independentes de animais receberam 1 injeção prévia de WAY 100635 (antagonista dos receptores 5-HT1A, 0,3 mg/kg) ou AM251 (antagonista dos receptores CB1, 1 mg/kg), 30 min antes do CBD (15 mg/kg). Para controlar possíveis efeitos motores da droga, grupos independentes de animais tratados com doses efetivas de CBD ou não efetivas de WAY100635 ou AM251 foram submetidos ao actímetro para avaliação da atividade locomotora total. O CBD (15 mg/kg) aumentou a latência para o residente atacar o intruso e este efeito foi atenuado tanto pela administração prévia de AM251 (VEI+VEI: 186,62±83,16; VEI+CBD: 956,25±150,77; AM+VEI: 271,71±156,18; AM+CBD: 395,86±208,24; p=0,030) quanto WAY100635 (VEI+VEI: 116,33±29,38; VEI+CBD: 860,87±177,36; WAY+VEI: 305,12±159,16; WAY+CBD: 302,57±154,68; p=0,011). Além disso, o CBD reduziu o número de ataques em todas as doses testadas (VEI: 23,00±3,66; CBD 5: 12,25±2,43; CBD 15: 6,62±2,43; CBD 30: 7,71±3,24; CBD 60: 8,16±2,36; p=0,002) e as doses intermediárias (15 e 30 mg/kg) foram capazes de diminuir o tempo total de ataques (VEI: 114,37±22,65; CBD 5: 80,87±23,83; CBD 15: 40,00±14,58; CBD 30: 25,86±12,88; CBD 60: 54,67±9,68; p=0,018), ambos os efeitos sendo atenuados pelo AM251 (Número de ataques - VEI+VEI: 19,25±2,56; VEI+CBD: 3,25±2,36; AM+VEI: 22,86±4,97; AM+CBD: 14,14±4,10; p=0,028; Tempo total de ataques - VEI+VEI: 66,62±9,19; VEI+CBD: 11,75±9,56; AM+VEI: 118,86±31,00; AM+CBD: 58,71±17,45; p=0,049) e WAY100635 (Número de ataques - VEI+VEI: 30,83±6,77; VEI+CBD: 7,87±4,68; WAY+VEI: 22,50±5,06; WAY+CBD: 23,57±6,74; p=0,059; Tempo total de ataques - VEI+VEI: 151,17±32,65; VEI+CBD: 16,75±10,88; WAY+VEI: 113,75±24,66; WAY+CBD: 76,29±21,36; p=0,002). Não foi observado efeito motor do CBD em nenhuma das doses testadas, bem como do WAY100635 e AM251. Esses resultados evidenciam que o CBD atenua comportamentos agressivos em camundongos e nos permitem sugerir um mecanismo misto, visto que há o envolvimento de receptores CB1 e 5-HT1A. Desse modo, este fitocanabinoide poderia ser uma alternativa terapêutica para tratar comportamentos agressivos associados a transtornos psiquiátricos / Cannabidiol (CBD), a major non-psychotomimetic compound from Cannabis sativa plant, induces anxiolytic- and antidepressant-like effects in rodents after systemic administration. Long-term individual housing increases aggressive behavior in mice, a condition named isolation-induced aggression or territorial aggression, which can be attenuated by anxiolytic and antidepressant drugs. Thus, the aim of the present study was to verify whether CBD would attenuate the aggressive behavior induced by social isolation. Male Swiss mice (7-8 weeks of age on the isolation day, 30-40 g on the test day) were individually housed (resident mice) to induce aggressive behavior, while conspecific mice (intruder mice) were grouped housed (eight per cage). In this model, an intruder mouse of the same strain, sex and age is placed in the resident home cage. The resident-intruder interactions were videotaped for 20 min and the latency to the first bite against the intruder, the number of attacks and the total duration of aggressive encounters were recorded and later analyzed by an observer blind to the treatment groups. After 10 days of social isolation, we tested if acute intraperitoneal CBD administration (5, 15, 30 and 60 mg/kg) to the resident mice 30 min prior to the test would attenuate aggressive-like behavior towards the intruder animal. To evaluate the involvement of 5-HT1A and CB1 receptors in the CBD effects, independent groups of animals were injected with WAY100635 (0.3 mg/kg) or AM251(1 mg/kg) 30 min prior to CBD (15 mg/kg). To control possible motor effects, independent animals treated with effective doses of CBD or ineffective doses of WAY100635 or AM251 were submitted to the actimeter to evaluate the total locomotor activity. CBD (15 mg/kg) increased latency to attack the intruder and this effect was attenuated by the prior administration of AM251 (VEI+VEI: 186.62±83.16; VEI+CBD: 956.25±150.77; AM+VEI: 271.71±156.18; AM+CBD: 395.86±208.24; p=0.030) or WAY100635 (VEI+VEI: 116.33±29.38; VEI+CBD: 860.87±177.36; WAY+VEI: 305.12±159.16; WAY+CBD: 302.57±154.68; p=0.011). Moreover, CBD reduced the number of attacks in all tested doses (VEI: 23.00±3.66; CBD 5: 12.25±2.43; CBD 15: 6.62±2.43; CBD 30: 7.71±3.24; CBD 60: 8.16±2.36; p=0.002) as well as the duration of aggressive behavior encounters in the intermediary doses (15 and 30 mg/kg; VEI: 114.37±22.65; CBD 5: 80.87±23.83; CBD 15: 40.00±14.58; CBD 30: 25.86±12.88; CBD 60: 54.67±9.68; p=0.018), both effects were attenuated by AM251 (Number of attacks - VEI+VEI: 19.25±2.56; VEI+CBD: 3.25±2.36; AM+VEI: 22.86±4.97; AM+CBD: 14.14±4.10; p=0.028; Total time of attacks - VEI+VEI: 66.62±9.19; VEI+CBD: 11.75±9.56; AM+VEI: 118.86±31.00; AM+CBD: 58.71±17.45; p=0.049) and WAY100635 (Number of attacks - VEI+VEI: 30.83±6.77; VEI+CBD: 7.87±4.68; WAY+VEI: 22.50±5.06; WAY+CBD: 23.57±6.74; p=0.059; Total time of attacks - VEI+VEI: 151.17±32.65; VEI+CBD: 16.75±10.88; WAY+VEI: 113.75±24.66; WAY+CBD: 76.29±21.36; p=0.002). CBD, in all tested doses, as well as WAY100635 and AM251, did not induce locomotor changes. These findings suggest that CBD decreases aggressive behaviors in mice and allow us to suggest that this effect involves CB1 and 5-HT1A receptors. Therefore, this phytocannabinoid may be therapeutically useful to treat aggressive behaviors that are usually associated with psychiatric disorders

O Canabidiol (CBD), principal composto não-psicotomimético da Cannabis sativa, possui diversas propriedades farmacológicas, incluindo a indução de efeitos tipoantidepressivos e ansiolíticos em roedores após administração sistêmica. O isolamento social aumenta comportamentos agressivos em camundongos, condição denominada agressão induzida pelo isolamento social ou agressão territorial. Drogas ansiolíticas e antidepressivas podem atenuar comportamentos agressivos. Desse modo, o objetivo do presente trabalho foi avaliar se o CBD atenuaria comportamentos agressivos induzidos pelo isolamento social em camundongos. Camundongos Suíços machos (7-8 semanas de idade no dia do isolamento, 30-40 g no dia do teste) foram mantidos isolados (camundongos residentes) para indução dos comportamentos agressivos. Paralelamente, camundongos co-específicos (camundongos intrusos) foram mantidos agrupados (oito por caixa). Neste modelo, um camundongo intruso da mesma linhagem, sexo e idade foi colocado na caixa moradia do residente. As interações entre os camundongos residente e intruso foram gravadas por 20 min e a latência para a primeira mordida contra o intruso, o número de ataques e o tempo total de ataques foram analisados por um observador cego aos grupos experimentais. Após 10 dias de isolamento social, foi testado se a administração aguda (i.p.) de CBD (5, 15, 30 ou 60 mg/kg), 30 min antes do teste, atenuaria comportamentos agressivos dos camundongos residentes contra os intrusos. Para avaliar a participação de receptores 5-HT1A e CB1 nos efeitos do CBD, grupos independentes de animais receberam 1 injeção prévia de WAY 100635 (antagonista dos receptores 5-HT1A, 0,3 mg/kg) ou AM251 (antagonista dos receptores CB1, 1 mg/kg), 30 min antes do CBD (15 mg/kg). Para controlar possíveis efeitos motores da droga, grupos independentes de animais tratados com doses efetivas de CBD ou não efetivas de WAY100635 ou AM251 foram submetidos ao actímetro para avaliação da atividade locomotora total. O CBD (15 mg/kg) aumentou a latência para o residente atacar o intruso e este efeito foi atenuado tanto pela administração prévia de AM251 (VEI+VEI: 186,62±83,16; VEI+CBD: 956,25±150,77; AM+VEI: 271,71±156,18; AM+CBD: 395,86±208,24; p=0,030) quanto WAY100635 (VEI+VEI: 116,33±29,38; VEI+CBD: 860,87±177,36; WAY+VEI: 305,12±159,16; WAY+CBD: 302,57±154,68; p=0,011). Além disso, o CBD reduziu o número de ataques em todas as doses testadas (VEI: 23,00±3,66; CBD 5: 12,25±2,43; CBD 15: 6,62±2,43; CBD 30: 7,71±3,24; CBD 60: 8,16±2,36; p=0,002) e as doses intermediárias (15 e 30 mg/kg) foram capazes de diminuir o tempo total de ataques (VEI: 114,37±22,65; CBD 5: 80,87±23,83; CBD 15: 40,00±14,58; CBD 30: 25,86±12,88; CBD 60: 54,67±9,68; p=0,018), ambos os efeitos sendo atenuados pelo AM251 (Número de ataques - VEI+VEI: 19,25±2,56; VEI+CBD: 3,25±2,36; AM+VEI: 22,86±4,97; AM+CBD: 14,14±4,10; p=0,028; Tempo total de ataques - VEI+VEI: 66,62±9,19; VEI+CBD: 11,75±9,56; AM+VEI: 118,86±31,00; AM+CBD: 58,71±17,45; p=0,049) e WAY100635 (Número de ataques - VEI+VEI: 30,83±6,77; VEI+CBD: 7,87±4,68; WAY+VEI: 22,50±5,06; WAY+CBD: 23,57±6,74; p=0,059; Tempo total de ataques - VEI+VEI: 151,17±32,65; VEI+CBD: 16,75±10,88; WAY+VEI: 113,75±24,66; WAY+CBD: 76,29±21,36; p=0,002). Não foi observado efeito motor do CBD em nenhuma das doses testadas, bem como do WAY100635 e AM251. Esses resultados evidenciam que o CBD atenua comportamentos agressivos em camundongos e nos permitem sugerir um mecanismo misto, visto que há o envolvimento de receptores CB1 e 5-HT1A. Desse modo, este fitocanabinoide poderia ser uma alternativa terapêutica para tratar comportamentos agressivos associados a transtornos psiquiátricos / Cannabidiol (CBD), a major non-psychotomimetic compound from Cannabis sativa plant, induces anxiolytic- and antidepressant-like effects in rodents after systemic administration. Long-term individual housing increases aggressive behavior in mice, a condition named isolation-induced aggression or territorial aggression, which can be attenuated by anxiolytic and antidepressant drugs. Thus, the aim of the present study was to verify whether CBD would attenuate the aggressive behavior induced by social isolation. Male Swiss mice (7-8 weeks of age on the isolation day, 30-40 g on the test day) were individually housed (resident mice) to induce aggressive behavior, while conspecific mice (intruder mice) were grouped housed (eight per cage). In this model, an intruder mouse of the same strain, sex and age is placed in the resident home cage. The resident-intruder interactions were videotaped for 20 min and the latency to the first bite against the intruder, the number of attacks and the total duration of aggressive encounters were recorded and later analyzed by an observer blind to the treatment groups. After 10 days of social isolation, we tested if acute intraperitoneal CBD administration (5, 15, 30 and 60 mg/kg) to the resident mice 30 min prior to the test would attenuate aggressive-like behavior towards the intruder animal. To evaluate the involvement of 5-HT1A and CB1 receptors in the CBD effects, independent groups of animals were injected with WAY100635 (0.3 mg/kg) or AM251(1 mg/kg) 30 min prior to CBD (15 mg/kg). To control possible motor effects, independent animals treated with effective doses of CBD or ineffective doses of WAY100635 or AM251 were submitted to the actimeter to evaluate the total locomotor activity. CBD (15 mg/kg) increased latency to attack the intruder and this effect was attenuated by the prior administration of AM251 (VEI+VEI: 186.62±83.16; VEI+CBD: 956.25±150.77; AM+VEI: 271.71±156.18; AM+CBD: 395.86±208.24; p=0.030) or WAY100635 (VEI+VEI: 116.33±29.38; VEI+CBD: 860.87±177.36; WAY+VEI: 305.12±159.16; WAY+CBD: 302.57±154.68; p=0.011). Moreover, CBD reduced the number of attacks in all tested doses (VEI: 23.00±3.66; CBD 5: 12.25±2.43; CBD 15: 6.62±2.43; CBD 30: 7.71±3.24; CBD 60: 8.16±2.36; p=0.002) as well as the duration of aggressive behavior encounters in the intermediary doses (15 and 30 mg/kg; VEI: 114.37±22.65; CBD 5: 80.87±23.83; CBD 15: 40.00±14.58; CBD 30: 25.86±12.88; CBD 60: 54.67±9.68; p=0.018), both effects were attenuated by AM251 (Number of attacks - VEI+VEI: 19.25±2.56; VEI+CBD: 3.25±2.36; AM+VEI: 22.86±4.97; AM+CBD: 14.14±4.10; p=0.028; Total time of attacks - VEI+VEI: 66.62±9.19; VEI+CBD: 11.75±9.56; AM+VEI: 118.86±31.00; AM+CBD: 58.71±17.45; p=0.049) and WAY100635 (Number of attacks - VEI+VEI: 30.83±6.77; VEI+CBD: 7.87±4.68; WAY+VEI: 22.50±5.06; WAY+CBD: 23.57±6.74; p=0.059; Total time of attacks - VEI+VEI: 151.17±32.65; VEI+CBD: 16.75±10.88; WAY+VEI: 113.75±24.66; WAY+CBD: 76.29±21.36; p=0.002). CBD, in all tested doses, as well as WAY100635 and AM251, did not induce locomotor changes. These findings suggest that CBD decreases aggressive behaviors in mice and allow us to suggest that this effect involves CB1 and 5-HT1A receptors. Therefore, this phytocannabinoid may be therapeutically useful to treat aggressive behaviors that are usually associated with psychiatric disorders