O câncer de próstata é o quinto tipo mais comum de câncer no mundo e o mais comum em homens. Fatores clínicos e anatomopatológicos atualmente usados na clínica não são capazes de distinguir entre a doença indolente e a agressiva. Existe uma grande necessidade de novos marcadores de prognóstico, a fim de melhorar o gerenciamento clínico de pacientes de câncer de próstata. Além das anormalidades em genes codificadores de proteínas, alterações em RNAs não codificadores (ncRNAs) contribuem para a patogênese do câncer e, portanto, representam outra fonte potencial de biomarcadores de câncer de próstata. Entretanto, até o momento, poucos estudos de perfis de expressão de ncRNAs foram publicados. Este projeto teve como principal objetivo identificar perfis de expressão de genes codificadores e não codificadores de proteína correlacionados com recorrência de tumor de próstata, a fim de gerar um perfil prognóstico com potencial uso como biomarcadores e elucidar o possível papel de ncRNAs no desenvolvimento do câncer. Para isso, foram analisados os perfis de expressão de genes codificadores e não codificadores de proteína de um conjunto de 42 amostras de tecido tumoral de câncer de próstata de pacientes de amostras de pacientes submetidos à prostatectomia radical, com longo acompanhamento clínico (cinco anos) e conhecida evolução da doença Nós utilizamos microarranjos por nós desenhados e fabricados pela Agilent sob encomenda, interrogando aproximadamente 18.709 transcritos não codificadores longos (>500 nt), sem evidência de splicing, que mapeiam em regiões intrônicas dentro de 5.660 loci genômicos. Os dados de expressão foram extraídos de cada arranjo, normalizados entre todas as 42 amostras de pacientes. Usando uma estratégia de múltipla amostragem, foi identificado um perfil de expressão de mau prognóstico, contendo 51 transcritos intrônicos não codificadores de proteína. O perfil prognóstico de ncRNAs foi aplicado a um conjunto teste independente de 22 pacientes, classificando corretamente 82% das amostras. Uma análise de Kaplan-Meier dos pacientes do conjunto teste indicou que as curvas de sobrevida dos grupos de alto e baixo risco foram significativamente distintas (Log-rank test p = 0,0009; Hazard ratio = 23,4, 95% CI = 3,62 a 151,2), confirmando assim que este classificador é útil para identificar pacientes com alto risco de recorrência. Além disso, estas descobertas indicam um potencial papel destes RNAs intrônicos não codificadores na progressão do tumor de próstata e apontam para os RNAs intrônicos como potenciais novos marcadores de câncer / Prostate cancer is the fifth most common type of cancer in the world, and the most common in men. Clinical and anatomo-pathological factors currently used in clinic are not able to distinguish between the indolent and the aggressive disease. There is a major need of new prognostic makers in order to improve the clinical management of prostate cancer patients. Apart from abnormalities in protein-coding genes, changes in non-coding RNAs (ncRNAs) contribute to the pathogenesis of cancer and thus represent another potential source of prostate cancer biomarkers. However, few studies of expression profiles of ncRNAs have been published. This project aimed to identify expression profiles of protein-coding and non-coding genes correlated to prostate cancer biochemical recurrence. For this, we analyzed the expression profile of 42 prostate cancer samples from patients undergoing radical prostatectomy, with long follow-up (five years), and know disease outcome. We used a custom microarray designed by us and printed by Agilent, that probes 18,709 long (>500 nt) ncRNAs mapping to intronic regions within 5,660 genomic loci. The expression data were extracted from each array and normalized across all 42 samples. Using a multiple random sampling validation strategy, we identified an expression profile of poor prognosis, comprising 51 ncRNAs. The prognostic profile of ncRNAs was applied to an independent test set of 22 patients, correctly classifying 82% of the samples. A Kaplan-Meier analysis of the test set of patients indicated that the survival curves of high and low risk groups were significantly different (Log-rank test p = 0.0009, Hazard ratio = 23.4, 95% CI = 3.62 to 151.2) thus confirming that this classifier is useful for identifying patients at high risk of recurrence. Furthermore, these findings indicate a potential role of these intronic non-coding RNAs in the progression of prostate tumors and points to the intronic ncRNAs as potential new markers of cancer.

O presente trabalho propõe o uso de parâmetros de textura extraídos computacionalmente de IRM como biomarcadores de imagem na predição de recorrência tumoral em pacientes de adenomas pituitários clinicamente não funcionantes (APNF). Para isso, esse estudo analisou imagens de RM de 15 pacientes de APNF retrospectivamente separados em dois grupos: O grupo de pacientes recorrentes, definido por 7 pacientes que exibiram recorrência tumoral em um período de 4, 640 +- 0, 653 anos (média +- erro padrão) de acompanhamento clínico após a primeira abordagem cirúrgica; e o grupo de pacientes estáveis, formado por 8 pacientes com lesões consideradas estáveis em um período de 4,512 +- 0, 536 anos. Uma máscara de segmentação tridimensional da lesão tumoral foi construída manualmente por um especialista sobre a imagem 3D T1-W DCE pré-operatória para cada paciente. Em seguida, essa segmentação e a própria imagem de ressonância foram usadas para extrair 48 características numéricas de textura. Adicionalmente, 4 características clínicas foram consideradas no estudo: a imunohistoquímica, invasividade, idade na primeira cirurgia e sexo, totalizando 52 características. Cada uma destas 52 características fora testada através de testes estatísticos convencionais univariados para ver se existia evidencias do poder discriminatório dessas características para diferenciar esses dois grupos de pacientes. Mais adiante, diferentes subconjuntos dessas características foram usados para construir modelos de predição baseados na teoria de aprendizagem de máquinas (usando os algoritmos k-nearest neighbor (kNN), decision tree (DTC), e random forest (RFC)) para investigar um modelo de classificação capaz de identificar os pacientes que experimentariam recorrência tumoral após a primeira cirurgia. 9 características de textura foram consideradas individualmente significantes (p < 0, 05) na diferenciação dos grupos de paciente recorrente e estável. Afirmando esses achados, a análise com a curva ROC para cada uma das 9 características exibiu medidas de AUC de 0,803 a 0,857 significando uma boa performance de classificação. A idade, imunoistoquímica, invasividade e sexo não mostraram evidencias de associação com recorrência tumoral. As melhores performances com algoritmos de classificação foram com kNN e RFC, ambos atingiram uma especificidade de 1,000 conservando alta acurácia (0,933) e obtendo 0,991 na análise com a curva ROC, o que caracteriza uma performance de classificação quase perfeita. DTC não mostrou nenhuma melhora se comparado com os resultados das classificações univariadas. Esses resultados permitem concluir que parâmetros de textura são úteis na predição de recorrência tumoral após a primeira cirurgia em pacientes de APNF. E que os valores de predição dessas características podem ser observados por testes estatísticos univariados convencionais e por análises multivariadas através de algoritmos baseados em aprendizagem de máquinas / The present work proposes the usage of texture features computationally extracted from MRI as imaging biomarkers in the prediction of tumor recurrence in patients with non-functioning pituitary adenomas (NFPA). With this purpose, this study analyzed MR images from 15 patients of NFPA retrospectively separated in two groups: the recurrent patient group, formed by seven (7) patients who exhibited tumor recurrence in a period of 4,640 +- 0,653 years (mean +- standard error) of follow-up period after the first surgical approach; and the stable patient group formed by eight (8) patients with lesions considered stable in a period of 4,512 +- 0,536 years. A three-dimensional segmentation mask of the tumor lesion was manually performed by a specialist over preoperative 3D T1-W DCE MR image for each patient. Next, this segmentation and the preoperative MRI itself were used to extract 48 numerical textural features. Additionally, 4 clinical features were considered in the study: immunohistochemistry, invasiveness, age at first surgery, and gender, totalizing 52 features. Each one of those 52 features were tested through conventional univariate statistical tests to see if there were evidence of their discrimination power to differentiate these two patient groups. Moreover, different subsets of those features were used to build machine learning prediction models (using k-nearest neighbor (kNN), decision tree (DTC), and random forest (RFC) algorithms) to investigate a classification model capable of identifying the patients that would experience tumor recurrence after the first surgery. 9 quantitative textural features were found to be individually significant (p < 0,05) in the differentiation of recurrent and stable patient group. Affirming these findings, the ROC curve analysis for each one of those 9 features exhibited an AUC score from 0.803 to 0.857 meaning a good classification performance. Age, immunohistochemistry and invasiveness status, and gender did not show evidence of association with tumor recurrence. The best performances with classification algorithms were obtained with kNN and RFC, both reached specificity of 1.000 conserving high accuracy (0.933) and scoring 0.991 in ROC curve analysis, what characterizes an almost perfect classification performance. DTC did not show any improvement compared to the univariate classification results. These findings allow to conclude that textural features are useful in the prediction of tumor recurrence after first surgery in NFPA patients. And that the prediction value of those features can be observed with both conventional univariate statistical tests and multivariate analyses through machine learning algorithms

Submitted by Eunice Novais (enovais@uepg.br) on 2018-04-18T18:15:46Z No. of bitstreams: 2 license_rdf: 811 bytes, checksum: e39d27027a6cc9cb039ad269a5db8e34 (MD5) Santos, Moises Souza.pdf: 3654988 bytes, checksum: 6bcf0d0867a3d40291ae626664114a49 (MD5) / Made available in DSpace on 2018-04-18T18:15:46Z (GMT). No. of bitstreams: 2 license_rdf: 811 bytes, checksum: e39d27027a6cc9cb039ad269a5db8e34 (MD5) Santos, Moises Souza.pdf: 3654988 bytes, checksum: 6bcf0d0867a3d40291ae626664114a49 (MD5) Previous issue date: 2018-03-01 / Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico / A importância do estudo de estados quimera em redes neuronais reflete no fato destes possuírem uma forte ligação com alguns tipos de anomalias diagnosticadas no cérebro, por exemplo, epilepsia,mal de Parkinson e Alzheimer. Neste trabalho, realizamos um estudo da aplicação dos gráficos de recorrência, em sua versão espacial, na caracterização da coexistência de estados coerentes e incoerentes em sistemas dinâmicos acoplados. Utilizamos um modelo constituído de osciladores de fase para uma primeira abordagem da matriz de recorrência. Nossos resultados indicam que os diagnósticos quantitativos, baseados no gráfico de recorrência, detectam não só a existência de estados quimera como também estados sincronizados e dessincronizados que por ventura emergem na rede. Sobre esse aspecto, mostramos que a análise via recorrência espacial é superior à utilização do parâmetro de ordem global pós-colapso de estados quimera. Este cenário ocorre em algumas situações onde a rede exibe quimera e esta subitamente desaparece do sistema, que passa a exibir um comportamento sincronizado na frequência de seus osciladores. Neste caso, o parâmetro de ordem global não identifica esta mudança de comportamento sendo necessário uma interpretação via outro diagnóstico. Também utilizamos a rede de conectividade cortical de gato, como forma de acoplamento, e distinguimos duas formas de estados híbridos: uma quimera com a região incoerente em dinâmica temporal de spikes e outra quimera onde a região incoerente apresenta dinâmica temporal de bursts. Identificamos que este último caso de estados quimera possui maior robustez com relação à perturbação externa aplicada no sistema.Concluímos que a região de quimera com bursts necessita de uma intensidade de perturbação duas vezes superior que a região de spikes para deixar de existir na rede de neurônios. / A importância do estudo de estados quimera em redes neuronais reflete no fato destes possuírem uma forte ligação com alguns tipos de anomalias diagnosticadas no cérebro, por exemplo, epilepsia, mal de Parkinson e Alzheimer. Neste trabalho, realizamos um estudo da aplicação dos gráficos de recorrência, em sua versão espacial, na caracterização da coexistência de estados coerentes e incoerentes em sistemas dinâmicos acoplados. Utilizamos um modelo constituído de osciladores de fase para uma primeira abordagem da matriz de recorrência. Nossos resultados indicam que os diagnósticos quantitativos, baseados no gráfico de recorrência, detectam não só a existência de estados quimera como também estados sincronizados e dessincronizados que por ventura emergem na rede. Sobre esse aspecto, mostramos que a análise via recorrência espacial é superior à utilização do parâmetro de ordem global pós-colapso de estados quimera. Este cenário ocorre em algumas situações onde a rede exibe quimera e esta subitamente desaparece do sistema, que passa a exibir um comportamento sincronizado na frequência de seus osciladores. Neste caso, o parâmetro de ordem global não identifica esta mudança de comportamento sendo necessário uma interpretação via outro diagnóstico. Também utilizamos a rede de conectividade cortical de gato, como forma de acoplamento, e distinguimos duas formas de estados híbridos: uma quimera com a região incoerente em dinâmica temporal de spikes e outra quimera onde a região incoerente apresenta dinâmica temporal de bursts. Identificamos que este último caso de estados quimera possui maior robustez com relação à perturbação externa aplicada no sistema.Concluímos que a região de quimera com bursts necessita de uma intensidade de perturbação duas vezes superior que a região de spikes para deixar de existir na rede de neurônios

O Tumor Odontogênico Queratocístico (TOQC) é considerado uma entidade com alta taxa de recidiva e agressividade local, apresentando também frequente associação com a Síndrome do Carcinoma Basocelular Neviode (SCBCN), por isso a patogêneses de este tumor tem sido intensamente estudada. A transformação e proliferação de células neoplásicas normalmente envolvem a desregulação de vias de sinalização que participam do desenvolvimento embrionário normal, principalmente a via Sonic Hedgehog (Shh). A expressão de certas proteínas presentes nesta via foi detectada em vários tumores odontogênicos, sugerindo que desempenha um papel importante nas interações epiteliais e na proliferação de células tumorais. Embora o papel da via de sinalização Shh não esteja bem estabelecida no desenvolvimento de TOQCs, sugere-se que sua ativação pode ser correlacionada com o comportamento clínico agressivo destas lesões. O objetivo deste estudo foi avaliar a expressão imunoistoquímica das proteínas da via de sinalização Shh em TOQCs esporádicos e associados a SCBCN, além de comparar a sua expressão entre lesões recorrentes e não recorrentes. Para isso foi realizado um estudo retrospectivo onde as características clinicopatológicas de 62 pacientes foram avaliadas, a expressão imunoistoquímica das proteínas Shh, Ptch1, Ptch2, Smo, Gli1, Gli2 e Gli3 foi analisada em todas as amostras, comparando TOQCs sindrômicos (29 lesões) e TOQCs esporádicos (57 lesões), assim como sua respectiva recorrência. Com este estudo foi possível observar que as proteínas Shh, Smo e Gli1 revelaram aumento da expressão em TOQCs associados a SCBCN, em comparação com tumores esporádicos. Shh mostrou expressão citoplasmática intermédia dentro da camada basal em tumores sindrômicos, Smo por sua vez revelou forte expressão nuclear e citoplasmática nas camada basal e suprabasal de tumores sindrômicos, enquanto que a expressão de Gli1 foi mais elevada apenas no citoplasma de TOQCs associados a síndrome em comparação com tumores esporádicos. No que diz respeito a sua recorrência, as proteínas Ptch1 e Gli2 mostraram maior expressão em TOQCs esporádicos e recorrentes, enquanto que a expressão Gli1 foi mais relevante nos tumores recorrentes e associados a SCBCN. Os nossos resultados sugerem que a maior expressão das proteínas Shh, Smo e Gli1 em TOQCs pode contribuir para o diagnóstico precoce de lesões associadas com a SCBCN. Da mesma forma, as proteínas Ptch1 e Gli2 pode predizer o risco de recorrência de TOQCs esporádicos, enquanto Gli1 sugere uma potencial associação de recorrência em tumores sindrômicos. / Keratocystic Odontogenic Tumor (KCOT) is considered an entity of high recurrence rates and local aggressiveness, also often presenting association with Nevoid basal cell carcinoma syndrome (NBCCS), and the pathogenesis of this tumor has been therefore intensively studied. The transformation and proliferation of neoplastic cells usually involve deregulation of signaling pathways participating in normal embryonic development, mainly via Sonic Hedgehog (Shh). The expression of certain proteins of this pathway has been detected in several odontogenic tumors, suggesting that plays an important role in epithelial interactions and proliferation of tumor cells. Although the role of Shh signaling pathway is not well established in the development of KCOTs it has been suggested that its activation can be correlated to the aggressive clinical behavior of these lesions. The aim of this study is therefore to evaluate the immunohistochemical expression of proteins of Shh signaling pathway in sporadic KCOTs and associated with NBCCS and to compare their expression between recurring and non-recurring lesions.thus, a retrospective study was performed where the clinicopathological features of 62 patients were evaluated, the immunohistochemical expression of the Shh, Ptch1, Ptch2, Smo, Gli1, Gli2 and Gli3 protein, was analyzed in all samples, comparing syndromic KCOTs ( 29 lesions) and sporadic KCOTs (57 lesions), and also their respective recurrence. The results showed that the expression of Shh, Smo and Gli1 proteins was increased in KCOTs associated with NBCCS compared to sporadic tumors. Shh showed intermediate cytoplasmic expression within the basal layer syndromic tumors, Smo in turn showed strong nuclear expression and cytoplasmic in basal and suprabasal layers of syndromic tumors, while Gli1 cytoplasm expression was higher only in KCOTs associated syndrome compared with sporadic tumors. Regarding recurrent tumors, Ptch1 and Gli2 proteins showed higher expression in sporadic and recurrent KCOTs, while Gli1 expression was more significant in recurrent tumors and associated NBCCS. Our results suggest that increased expression of Shh, Smo and Gli1 proteins in KCOTs can contribute to early diagnosis of KCOTs associated with the NBCCS. Likewise, Ptch1 and Gli2 proteins can predict the risk of recurrence of sporadic KCOTs, while Gli1 suggest a potential association to recurrence into syndromic tumors.

Estudamos nesta dissertação o tempo de recorrência em sistemas dinâmicos, concentrando-nos na estatística do tempo de retorno. Calculamos numericamente a distribuição de tempo de retorno a uma região específica do espaço de fases de sistemas caóticos e comparamos com a distribuição binomial, deduzida para um processo aleatório. Os principais resultados obtidos foram: surgimento do efeito que denominamos memória de curto alcance, típico de sistemas determinísticos e associado à distribuição das órbitas periódicas instáveis; a distribuição de tempo de retorno caracteriza as principais propriedades temporais no caso de sistemas intermitentes. As conexões do tempo de retorno com regimes de transporte anômalo foram apresentadas, ressaltando suas limitações. O tempo de retorno foi utilizado ainda para analisar séries temporais, obtidas tanto de um modelo de mistura de um contaminante escalar passivo, como experimentalmente no plasma confinado magnéticamente. No primeiro caso constatamos que os retornos da série temporal assemelham-se às recorrências no espaço de fases do sistema dinâmico responsável pela mistura do contaminante: o mapa padrão com fase aleatória. Constatamos o surgimento de caudas de lei de potência na distribuição de tempo de retorno e calculamos sua dependência com o aumento da não linearidade e da aleatoriedade do sistema. Destacamos o efeito de múltiplas caudas de lei de potência, ausente no caso das distribuições obtidas no espaço de fases. Às séries obtidas em Tokamaks aplicamos o modelo de cascata log-normal para explicar sua função densidade de probabilidade. A distribuição de tempo de retorno destas séries mostrou estar diretamente relacionada com a correlação de curto e longo alcance presente na série. / We study the recurrence time in dynamical systems. The statistics of the recurrence time to a specific region of the phase space of chaotic dynamical systems were obtained numerically and compared with the binomial-like distribution, deduced for a random process. The main results are: the presence of the so called short time memory effect, typical for deterministic systems and related to the distribution of the unstable periodic orbits; the return time distribution captures the main temporal properties of intermittent systems. The possible connections of the recurrence time statistics to the anomalous transport were presented, with special attention to their limitations. The return time statistics was applied to analyze time series obtained from an Hamiltonian model and from magnetically confined plasma. In the first case we noticed that the recurrences of the series were similar to the recurrences obtained in the phase space of the Hamiltonian dynamical system: the standard map with a random phase. We analyze the dependence of the power-law tails of the distributions with the non-linearity and with the randomness of the system. One effect that appears only in the time series case is the multiple power law tails. We apply the log-normal cascade model to explain the probability density function of the series obtained in Tokamaks. The recurrence time statistics of the series is closely related to the short and long time correlation present on the series.

Neste trabalho estudamos um passeio aleatório, unidimensional com ramificação em Z+ em um meio aleatório não identicamente distribuído. Definimos recorrência e transiência para este processo e apresentamos um critério de classificação. / We study a \"supercritical\" branching random walk on Z+ in a one-dimensional non i.i.d. random environment, which considers both the branching mechanism and the step transition. Criteria of (strong) recurrence and transience are presented for this model.

O Tumor Odontogênico Queratocístico (TOQC) é considerado uma entidade com alta taxa de recidiva e agressividade local, apresentando também frequente associação com a Síndrome do Carcinoma Basocelular Neviode (SCBCN), por isso a patogêneses de este tumor tem sido intensamente estudada. A transformação e proliferação de células neoplásicas normalmente envolvem a desregulação de vias de sinalização que participam do desenvolvimento embrionário normal, principalmente a via Sonic Hedgehog (Shh). A expressão de certas proteínas presentes nesta via foi detectada em vários tumores odontogênicos, sugerindo que desempenha um papel importante nas interações epiteliais e na proliferação de células tumorais. Embora o papel da via de sinalização Shh não esteja bem estabelecida no desenvolvimento de TOQCs, sugere-se que sua ativação pode ser correlacionada com o comportamento clínico agressivo destas lesões. O objetivo deste estudo foi avaliar a expressão imunoistoquímica das proteínas da via de sinalização Shh em TOQCs esporádicos e associados a SCBCN, além de comparar a sua expressão entre lesões recorrentes e não recorrentes. Para isso foi realizado um estudo retrospectivo onde as características clinicopatológicas de 62 pacientes foram avaliadas, a expressão imunoistoquímica das proteínas Shh, Ptch1, Ptch2, Smo, Gli1, Gli2 e Gli3 foi analisada em todas as amostras, comparando TOQCs sindrômicos (29 lesões) e TOQCs esporádicos (57 lesões), assim como sua respectiva recorrência. Com este estudo foi possível observar que as proteínas Shh, Smo e Gli1 revelaram aumento da expressão em TOQCs associados a SCBCN, em comparação com tumores esporádicos. Shh mostrou expressão citoplasmática intermédia dentro da camada basal em tumores sindrômicos, Smo por sua vez revelou forte expressão nuclear e citoplasmática nas camada basal e suprabasal de tumores sindrômicos, enquanto que a expressão de Gli1 foi mais elevada apenas no citoplasma de TOQCs associados a síndrome em comparação com tumores esporádicos. No que diz respeito a sua recorrência, as proteínas Ptch1 e Gli2 mostraram maior expressão em TOQCs esporádicos e recorrentes, enquanto que a expressão Gli1 foi mais relevante nos tumores recorrentes e associados a SCBCN. Os nossos resultados sugerem que a maior expressão das proteínas Shh, Smo e Gli1 em TOQCs pode contribuir para o diagnóstico precoce de lesões associadas com a SCBCN. Da mesma forma, as proteínas Ptch1 e Gli2 pode predizer o risco de recorrência de TOQCs esporádicos, enquanto Gli1 sugere uma potencial associação de recorrência em tumores sindrômicos. / Keratocystic Odontogenic Tumor (KCOT) is considered an entity of high recurrence rates and local aggressiveness, also often presenting association with Nevoid basal cell carcinoma syndrome (NBCCS), and the pathogenesis of this tumor has been therefore intensively studied. The transformation and proliferation of neoplastic cells usually involve deregulation of signaling pathways participating in normal embryonic development, mainly via Sonic Hedgehog (Shh). The expression of certain proteins of this pathway has been detected in several odontogenic tumors, suggesting that plays an important role in epithelial interactions and proliferation of tumor cells. Although the role of Shh signaling pathway is not well established in the development of KCOTs it has been suggested that its activation can be correlated to the aggressive clinical behavior of these lesions. The aim of this study is therefore to evaluate the immunohistochemical expression of proteins of Shh signaling pathway in sporadic KCOTs and associated with NBCCS and to compare their expression between recurring and non-recurring lesions.thus, a retrospective study was performed where the clinicopathological features of 62 patients were evaluated, the immunohistochemical expression of the Shh, Ptch1, Ptch2, Smo, Gli1, Gli2 and Gli3 protein, was analyzed in all samples, comparing syndromic KCOTs ( 29 lesions) and sporadic KCOTs (57 lesions), and also their respective recurrence. The results showed that the expression of Shh, Smo and Gli1 proteins was increased in KCOTs associated with NBCCS compared to sporadic tumors. Shh showed intermediate cytoplasmic expression within the basal layer syndromic tumors, Smo in turn showed strong nuclear expression and cytoplasmic in basal and suprabasal layers of syndromic tumors, while Gli1 cytoplasm expression was higher only in KCOTs associated syndrome compared with sporadic tumors. Regarding recurrent tumors, Ptch1 and Gli2 proteins showed higher expression in sporadic and recurrent KCOTs, while Gli1 expression was more significant in recurrent tumors and associated NBCCS. Our results suggest that increased expression of Shh, Smo and Gli1 proteins in KCOTs can contribute to early diagnosis of KCOTs associated with the NBCCS. Likewise, Ptch1 and Gli2 proteins can predict the risk of recurrence of sporadic KCOTs, while Gli1 suggest a potential association to recurrence into syndromic tumors.

Orientador: Prof. Dr. Maurício Firmino Silva Lima / Dissertação (mestrado) - Universidade Federal do ABC, Programa de Pós-Graduação em Mestrado Profissional em Matemática em Rede Nacional, 2015. / Este trabalho consiste na elaboração de um texto introdutório sobre o estudo das equações de recorrência e algumas aplicações nas aulas de Ensino Básico, especialmente voltadas para o Ensino Médio, que podem ser utilizadas, por professores como instrumento alternativo para resolução de problemas relacionados às sequências e padrões. Esse trabalho traz exemplos para a maioria dos tipos de equações apresentadas, exercícios resolvidos de variados níveis de dificuldade e um capítulo direcionado especificamente ao desenvolvimento de atividades em sala de aula. Também realizamos estudo qualitativo de equações de diferenças não lineares de primeira ordem, em torno de pontos fixos e órbitas periódicas. Concluímos com um estudo detalhado da sequência de Fibonacci e a sua relação com a razão áurea, bem como algumas aplicações e sugestões para utilização em atividades pedagógicas. / This work consists of an introductory text about recurrence equations and some of their applications in Basic Education classes, focused on Secondary School. These applications can be used by teachers as an alternative tool to solve problems concerning sequences and patterns. This work brings examples for most types of the presented equations, also exercises of varied levels of difficulty with their resolutions and still a chapter specifically directed at activities to be developed in classroom. Besides, a qualitative study on first order non-linear difference equations around fixed points and periodic orbits was performed. The work concludes with a detailed study of the Fibonacci sequence, as well as some of its applications and suggestions for its use in pedagogical activities.

Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / In this paper, we presents a didactic sequence of activities designed for a group of students of high school, their age were about 15 and 18 years old, with the main objective to study the problem proposed by the mathematician Flávio Josefo, in mid-year 64. The legend tells that a group of rebels, including Flávio Josefo, was trapped in a cave by the enemy army. Preferring the suicide to capture, the rebels decided to form a circle and, counting over this, to kill each third person of the rest of the group. Josefo was contrary of this suicide pact therefore, together with a friend, calculated very quickly the appropriated positions that both should take in this circle in order to get out of this terrible situation. To understand this solution, we propose, at the first moment, a review about the numerical sequences, including the special cases of arithmetic and geometric. Then, we introduce some notions about the de recurrence relations and the Principle of Mathematical Induction, allowing a generalization of concepts and results already known intuitively by the student group. / Neste trabalho, apresentamos uma sequência didática de atividades elaboradas para um grupo de alunos do ensino médio, na faixa etária de 15 a 18 anos, tendo como principal objetivo estudar o problema proposto pelo matemático Flávio Josefo, nos meados do ano 64. Conta a lenda que um grupo de rebeldes, dentre eles Flávio Josefo, foi encurralado numa caverna pelo exército inimigo. Preferindo o suicídio à captura, os rebeldes decidiram formar um círculo e, contando ao longo deste, matar cada terceira pessoa restante do grupo. Josefo era contrário a este pacto suicida e, por isso, juntamente com um amigo, calculou muito rapidamente as posições adequadas que ambos deveriam tomar nesse círculo de modo a saírem ilesos desta terrível situação. Para o entendimento desta solução propomos, inicialmente, uma revisão sobre sequências numéricas, incluindo os casos especiais de progressão aritmética e geométrica. Em seguida, introduzimos algumas noções a respeito de relações de recorrência e do Princípio da Indução Matemática, permitindo uma generalização dos conceitos e resultados já conhecidos intuitivamente pelo grupo de alunos.

Estudamos nesta dissertação o tempo de recorrência em sistemas dinâmicos, concentrando-nos na estatística do tempo de retorno. Calculamos numericamente a distribuição de tempo de retorno a uma região específica do espaço de fases de sistemas caóticos e comparamos com a distribuição binomial, deduzida para um processo aleatório. Os principais resultados obtidos foram: surgimento do efeito que denominamos memória de curto alcance, típico de sistemas determinísticos e associado à distribuição das órbitas periódicas instáveis; a distribuição de tempo de retorno caracteriza as principais propriedades temporais no caso de sistemas intermitentes. As conexões do tempo de retorno com regimes de transporte anômalo foram apresentadas, ressaltando suas limitações. O tempo de retorno foi utilizado ainda para analisar séries temporais, obtidas tanto de um modelo de mistura de um contaminante escalar passivo, como experimentalmente no plasma confinado magnéticamente. No primeiro caso constatamos que os retornos da série temporal assemelham-se às recorrências no espaço de fases do sistema dinâmico responsável pela mistura do contaminante: o mapa padrão com fase aleatória. Constatamos o surgimento de caudas de lei de potência na distribuição de tempo de retorno e calculamos sua dependência com o aumento da não linearidade e da aleatoriedade do sistema. Destacamos o efeito de múltiplas caudas de lei de potência, ausente no caso das distribuições obtidas no espaço de fases. Às séries obtidas em Tokamaks aplicamos o modelo de cascata log-normal para explicar sua função densidade de probabilidade. A distribuição de tempo de retorno destas séries mostrou estar diretamente relacionada com a correlação de curto e longo alcance presente na série. / We study the recurrence time in dynamical systems. The statistics of the recurrence time to a specific region of the phase space of chaotic dynamical systems were obtained numerically and compared with the binomial-like distribution, deduced for a random process. The main results are: the presence of the so called short time memory effect, typical for deterministic systems and related to the distribution of the unstable periodic orbits; the return time distribution captures the main temporal properties of intermittent systems. The possible connections of the recurrence time statistics to the anomalous transport were presented, with special attention to their limitations. The return time statistics was applied to analyze time series obtained from an Hamiltonian model and from magnetically confined plasma. In the first case we noticed that the recurrences of the series were similar to the recurrences obtained in the phase space of the Hamiltonian dynamical system: the standard map with a random phase. We analyze the dependence of the power-law tails of the distributions with the non-linearity and with the randomness of the system. One effect that appears only in the time series case is the multiple power law tails. We apply the log-normal cascade model to explain the probability density function of the series obtained in Tokamaks. The recurrence time statistics of the series is closely related to the short and long time correlation present on the series.