L'étude de l'évolution du pronostic de santé d'un patient constitue un domaine important en recherche clinique. Récemment, le développement des modèles multi-états a permis d'étudier cette dynamique en prenant en compte plusieurs états de santé. Dans ce manuscrit, nous utilisons plus particulièrement les modèles semi-markoviens. Ce type de processus distingue les temps de séjour dans les états et les trajectoires des transitions, contrairement à l'approche markovienne classique. Nous avons proposé plusieurs adaptations pour pouvoir appliquer ce type de modèle : la censure par intervalle, le choix des distributions des temps d'attente et l'introduction des covariables. Un test d'adéquation est aussi proposé pour vérifier l'hypothèse de stationnarité. Enfin, une méthode originale, incluant la théorie des courbes ROC, est présentée pour définir des états de santé pertinents au regard du pronostic. Ces développements sont principalement appliqués à une cohorte de patients greffés rénaux (base de données DIVAT).

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Le carcinome rénal à cellules claires (cRCC) est le principal type histologique de carcinome rénal et l'une des tumeurs les plus résistantes à la chimio et à la radiothérapie. L'absence de biomarqueurs pour la détection précoce et pour le suivi des patients est responsable d'un mauvais pronostic. Il est nécessaire d'identifier de nouveaux biomarqueurs et des cibles thérapeutiques pour améliorer la prise en charge des patients. Les microARNs, des petits ARN non codants de 22 nucléotides, qui ont été précédemment montrés comme favorisant l'initiation et la progression tumoral, semblent être de bons candidats. Nous avons focalisé notre étude sur (i) miR-21 qui est le principal oncomiR surexprimé dans le cRCC et (ii) le récepteur nucléaire PPARα (Peroxisome Proliferator Activated Receptor), l'une des cibles de miR-21.D'une part, sur une cohorte de 99 échantillons de cRCC primaires, nous avons montré que l'expression de miR-21 était plus élevée dans les tissus cancéreux que dans les tissus non tumoraux adjacents. In vitro, miR-21 est également surexprimé dans les lignées cellulaires de carcinomes rénaux comparées à la lignée cellulaire épithéliale HK-2 provenant de tubes proximaux humains. De plus, nous avons également montré que la surexpression de miR-21 augmente les propriétés de migration et d'invasion des cellules cancéreuses rénales ainsi que les voies de signalisation prolifératives et anti-apoptotiques, alors que des résultats opposés ont été observés en utilisant une stratégie d'inhibition anti-miR-21. Enfin, nous avons évalué le rôle du miR-21 dans la chimiorésistance du cRCC et montré, en outre, que l'inhibition de miR-21 augmentait significativement la chimiosensibilité au paclitaxel, au 5-fluorouracile, à l'oxaliplatine et au dovitinib, diminuait l'expression des transporteurs à efflux MRP1-6/ABCC1-6 et augmentait l'expression des transporteurs à influx SLC22A1/OCT1, SLC22A2/OCT2 et SLC31A1/CTR1. Ces résultats ont permis la publication d'un article dans Tumor Biology se trouvant en annexe.D'autre part, dans les tissus de patients atteints de cRCC, nous avons montré pour la première fois que la surexpression de miR-21 est en corrélation avec une perte d'expression de PPARα. In vitro, nous avons montré que miR-21 cible le 3'-UTR de PPARα et diminue son expression protéique et que la surexpression de miR-21 diminue l'activité transcriptionnelle de PPARα. En outre, la surexpression et l'activation de PPARα diminuent l'expression de miR-21. En effet, PPARα interagit avec les facteurs de transcription AP-1 et NF-κB et empêche ainsi leur liaison au promoteur de miR-21 diminuant ainsi sa transcription.En conclusion, nous avons montré que (i) miR-21 est un acteur clé de la progression du cancer du rein et joue un rôle important dans la résistance aux chimiothérapies et (ii) qu'il existe une boucle de régulation négative entre miR-21 et PPARα dans le cRCC. / Renal clear cell carcinoma (cRCC) is the major histological type of renal carcinoma and one of the most chemo- and radio-resistant tumors. The absence of biomarkers for early detection and for monitoring patients is responsible of a poor prognosis. It is necessary to identify new biomarkers and therapeutic targets to improve patient care. MicroRNAs, small noncoding RNAs of 22 nucleotides, which have been previously shown to promote malignant initiation and progression, appear to be good candidates.We focused our study on (i) miR-21 which is the main overexpressed oncomirs in cRCC and (ii) the nuclear receptor PPARα (Peroxisome Proliferator Activated Receptor), one of miR-21 targets.In one hand, by using a cohort of 99 primary cRCC samples, we showed that miR-21 expression in cancer tissues was higher than in adjacent non-tumor tissues. In vitro, miR-21 was also overexpressed in renal carcinoma cell lines compared to HK-2 human proximal tubule epithelial cell line. Moreover, we also showed that miR-21 overexpression increased migratory, invasive, proliferative, and anti-apoptotic signaling pathways whereas opposite results were observed using an anti-miR-21-based silencing strategy. Finally, we assessed the role of miR-21 in mediating cRCC chemoresistance and further showed that miR-21 silencing significantly increased chemosensitivity of paclitaxel, 5-fluorouracil, oxaliplatin and dovitinib, decreased expression of multi-drug resistance genes and increased SLC22A1/OCT1, SLC22A2/OCT2 and SLC31A1/CTR1 platinum influx transporter expression. These results led to the publication of an article in Tumor Biology in annex.In other hand, in cRCC tissue patients, we showed for the first time that miR-21 overexpression correlates with a loss of expression of PPARα. In vitro, we showed that miR-21 targets PPARα 3'-UTR and decreases its protein expression and miR-21 overexpression decreases the transcriptional activity of PPARα. Furthermore, PPARα overexpression and activation decrease miR-21 expression. In fact, PPARα interacts with AP-1 and NF-kappaB transcription factors and thus prevents their binding to the miR-21 promoter thus decreasing its transcription.In conclusion, we have shown that (i) miR-21 is a key actor of renal cancer progression and plays an important role in the resistance to chemotherapeutic drugs and (ii) there is a negative regulatory loop between miR-21 and PPARα in cRCC.

Contexte : les hormones œstrogéniques ont de nombreux effets protecteurs au niveau cardiovasculaire et rénal mais leurs mécanismes sont très complexes. Le récepteur aux œstrogènes ERα est le principal effecteur des effets bénéfiques de ces hormones. Il possède deux voies d’action. Dans le noyau, il a des effets génomiques via ses fonctions d’activation AF. A la membrane, il a des effets non-génomiques via une signalisation membranaire MISS. Première étude : dans une première étude, nous avons exploré le mécanisme protecteur d’ERα dans l’hypertension artérielle, un facteur de risque majeur de maladies cardiovasculaires. Nous avons mis en évidence le rôle protecteur des effets génomiques d’ERα via sa fonction AF-2 contre l’hypertension. Nous avons également observé que la stimulation de cette fonction par l’Estétrol suffisait à reproduire les effets protecteurs des œstrogènes, ce qui ouvre une perspective thérapeutique potentielle. Deuxième étude : dans une deuxième partie, nous avons étudié l’effet protecteur d’ERα dans le vieillissement cardiovasculaire et rénal. Cette étude, toujours en cours, a pu mettre en évidence que la souris femelle ne présentait pas d’altération majeure de la fonction vasculaire et rénale . Toutefois, le récepteur ERα ne semble pas impliqué dans cette protection vis-à-vis du vieillissement. Cette étude a toutefois permis de mettre en évidence que les œstrogènes agissaient sur la biogénèse mitochondriale, d’une manière inattendue. Ces résultats seront approfondis dans de prochaines expériences.Conclusion En conclusion, ce travail de thèse a permis de mieux cerner l’implication des hormones œstrogéniques et de leur récepteur ERα dans le système cardiovasculaire. / Context : estrogenic hormones have numerous beneficial effects in the cardiovascular and renal systems but the underlying mechanisms are extensively complex. Estrogen receptor ERα is described as the main effector of the positive actions of estrogens. This receptor acts in the cell using two different pathways. In the nucleus, ERα acts as a transcription factor with genomic effects, through its activating functions AF. At the membrane, it exerts non-genomic effects, called MISS. First Study : in a first study, we have explored the protective mechanism of ERα in hypertension, a main risk factor in cardiovascular diseases. Using genetically modified mice, we have been able to highlight the involvement of AF-2 genomic actions against angiotensin II-induced hypertension. On the other hand, ERα-dependant MISS was not involved in ERα protection. Confirming our hypothesis, we found that AF-2 stimulation with estetrol was sufficient to completely prevent hypertension, thus providing a possible therapeutic perspective. Second Study : in a second project, we have investigated the protective actions of ERα against aging-related cardiovascular and renal alterations. This work is still ongoing but we found that 16 months-old female mice presented no obvious vascular or renal dysfunctions. Those results are surprising considering past published data on the subject. Aging mice lacking ERα-/-did not exhibit any particular alterations either. However, we were able to find that estrogens and ERs were involved in the mitochondria biogenesis in a surprising manner. These results will be further investigated in the future. Conclusion : to conclude, this work has allowed a better understanding of the estrogens receptors actions in the cardiovascular and renal systems

L’Uranium (U) est un métal lourd radioactif dispersé dans l’environnement. Du fait de cette présence naturelle mais aussi de ses applications civiles et militaires, la population générale peut être exposée à l’U par ingestion d’eau de boisson ou d’aliments contaminés. Le système pro/anti-oxydant est un système de défense fréquemment impliqué lors d'une exposition aiguë à l'uranium. L’objectif de cette thèse est d’étudier le rôle du système pro/anti-oxydant après contamination chronique à l’U dans le foie et les reins. Après contamination chronique de rats à différentes concentrations d’U, une accumulation dose dépendante de l’U dans les organes -jusqu'à 6 µg/g dans les reins- ainsi qu’une localisation préférentielle de l’U dans le noyau des cellules du tube contourné proximal sont observées. L’absence de néphrotoxicité observée, même à la plus forte concentration, pourrait s’expliquer par le renforcement du système anti-oxydant et notamment l’augmentation du taux de glutathion. L’étude des effets de la contamination à l’U chez un modèle déficient pour Nrf2, facteur de transcription cytoprotecteur impliqué dans la défense anti-oxydante, a mis en évidence une accumulation d’U plus importante chez les animaux Nrf2 -/-. Néanmoins, les effets biologiques de l’U sur le système pro/anti-oxydant ne semblent pas impliquer Nrf2. Par ailleurs, il existe une corrélation entre la localisation de l’U dans des cellules HepG2 en culture et les effets biologiques sur ce système après exposition à de faibles concentrations d’U. Ce radionucléide se localise dans les noyaux sous forme soluble et l’apparition de précipités est corrélée à la mise en place de mécanismes d’adaptation qui sont ensuite débordés au cours du temps et de la concentration, laissant apparaître une toxicité cellulaire. L’ensemble de ces résultats suggèrent que le renforcement du système anti-oxydant serait un mécanisme d’adaptation après exposition chronique à faible concentration d’U. / Uranium is a radioactive heavy metal found in the environment. Due to its natural presence and to civil and militaries activities, general population can be exposed to U throughout drinking water or contaminated food. The pro/anti-oxidative system is a defense system which is often implicated in case of acute exposure to U. The aim of this thesis is to study the role of the pro/anti-oxidative system after chronic exposure to U in the liver and the kidney. After chronic exposure of rats to different U concentrations, this radionuclide accumulated in the organs in proportion to U intake; until 6 µg.g-1 of kidney tissues. U is localized in nucleus of the proximal tubular cells of the kidney. No nephrotoxicity was described even for the higher U level in drinking water and a reinforcement of the pro/anti-oxidative system with an increase in glutathione is observed. The study of U internal contamination in Nrf2 deficient mice, a cytoprotective transcription factor involved in the anti-oxidative defense has been realized. U accumulate more in Nrf2 -/- mice than in WT mice but the biologic effects of U on the pro/anti-oxidative system did not seem to implicate Nrf2. At the cell level, a correlation between U distribution in HepG2 cells and the biological effects on this system is observed after U exposure at low concentrations. Soluble distribution of U is observed in cell nucleus. The apparition of U precipitates is correlated to the establishment of the adaptive mechanisms overtime which are overwhelmed and lead to a cellular toxicity at higher U level. In conclusion, these results suggest that the reinforcement of pro/anti-oxidative system could be an adaptive mechanism after chronic exposure at low U concentration.

L’insuffisance rénale chronique et la dysfonction chronique de l’allogreffe (DCA) sont associées à la fibrogenèse rénale, qui représente un enjeu majeur en santé publique et nécessite l’exploration de nouvelles cibles thérapeutiques. Dans ce contexte, nous avons étudié l’expression des gènes modulés au cours d’un modèle reconnu de fibrogenèse chez la souris (le modèle d’obstruction urétérale unilatéral, ou OUU). L'expression du gène codant pour le récepteur cannabinoïde apparait sept fois augmentée dans les reins pathologiques comparée à leurs contrôles internes. L’expression du récepteur est également significativement augmentée dans plusieurs types de néphropathies et au cours de la DCA chez l’homme. Le système cannabinoïde se compose de deux types de récepteurs, le type 1 (CB1) et le type 2 (CB2). Ceux-ci jouent des rôles opposés au cours de la fibrose hépatique, suggérant que l’inactivation de CB1 et l’activation de CB2 pourraient constituer une thérapeutique anti-fibrosante d’intérêt, indépendamment de leur implication dans le syndrome métabolique. Ainsi, nous avons montré pour la première fois que le blocage de CB1 par invalidation génétique ou par inhibition pharmacologique permet une réduction significative de la fibrose rénale induite par OUU. La potentialisation de cet effet par l’administration d’un agoniste sélectif de CB2 ne semble en revanche pas relevante, illustrant le rôle prédominant de CB1 dans ce modèle. L’étude du mécanisme réalisée in vitro sur des myofibroblastes primaires activés au TGF-β1 révèle une expression de CB1 augmentée, associée à une synthèse de collagènes significativement bloquée après un traitement par un antagoniste sélectif de CB1. Ceci suggère que l’effet anti-fibrosant dépendant de CB1 agit directement sur le myofibroblaste. Ainsi, nos travaux montrent pour la première fois l’effet anti-fibrosant de l’inactivation de CB1, avec une action directe sur la cellule effectrice de la fibrose, suggérant que CB1 représente une nouvelle cible thérapeutique et un médiateur majeur de la fibrose rénale. Son expression dans les néphropathies humaines des reins natifs présente une forte corrélation avec le taux de créatinine et pourrait constituer un nouveau biomarqueur d’atteinte rénale. / Chronic kidney disease, secondary to renal fibrogenesis, is a burden on public health. In the present study, we show that the cannabinoid 1 receptor (CB1) may be a new pathway in renal fibrogenesis, independently of its involvement in metabolic disease. We found that CB1 expression was highly expressed in kidney biopsies of patients suffering from IgA nephropathy, diabetes, and acute interstitial nephritis. We also used an experimental model of renal fibrosis, the unilateral ureteral-obstruction model, in mice. Both genetic and pharmacological invalidation of CB1 induced a profound reduction in renal fibrosis, showing its prominent role in renal fibrosis. Cannabinoid receptor 2 is also involved in renal fibrogenesis but does not potentialize the role of CB1. CB1 expression is drastically increased in myofibroblasts upon TGFß-1 stimulation. The decrease in renal fibrosis during CB1 invalidation is explained by a direct action on myofibroblasts: CB1 blockade reduced collagen expression in vitro. In addition, CB1 also modulates the macrophage infiltrate responsible for renal fibrosis in unilateral ureteral obstruction through a decrease in MCP1 synthesis, a major chemoattractant cytokine. Our study strongly suggests a major role for CB1 in the activation of myofibroblasts, which are the main effector cells in renal fibrogenesis, and suggests that CB1 may represent a major new target for treating chronic kidney disease.

Le cancer du rein (CCR) est une néoplasie immunogène. Le travail présenté ici porte sur les interactions entre les cellules Natural Killer (NK) et les cellules du cancer du rein. Les caractéristiques particulières des cellules tumorales rénales, telles que les mutations de VHL, l’événement phare dans le développement des cancers du rein, ou encore l’expression d’une forme membranaire de la cytokine IL-15 interfèrent avec l’activation des cellules NK. On a identifié une forme membranaire de la cytokine IL-15 particulière sur les cellules tumorales rénales, qui contrôlerait l’homéostasie des cellules NK au sein de la tumeur. Par ailleurs, on montre que certaines mutations de VHL des cellules du cancer du rein favorisent l’activation des cellules NK en diminuant l’expression des molécules HLA de classe I par les cellules tumorales. / Renal cell carcinomas (RCC) are immunogenic. The work presented here describes the interactions between NK cells and RCC. We have investigated particular characteristics of RCC, like the mutation of the VHL gene, the key event in carcinogenesis of kidney cancers of the clear cell type, or a particular expression of IL-15 by the tumor cells. We show that certain RCC cell lines express a unique form of membrane bound IL-15. Our work indicates that the expression of IL-15 by the tumor cells might play a role in the homeostasis of NK cells infiltrating kidney cancers. Furthermore we show that mutations of the VHL gene cause diminished HLA expression favoring thereby the activation of NK.

Le cancer du rein est un problème majeur de santé publique. Un diagnostic précoce améliore les chances de survie. Le diagnostic repose essentiellement sur les examens d’imagerie comme l’échographie, la tomodensitométrie et l’IRM. Ces examens sont parfois associés à la biopsie et sont couteux et parfois invasifs. De plus, l’imagerie n’est pas capable de faire la distinction entre les tumeurs bénignes et les tumeurs malignes et entre les sous-types histologiques de carcinome à cellules claires qui est le plus fréquent. Il n’existe pas dans le cancer rénal de marqueur comme la PSA dans le cancer de la prostate ou la Foetoprotéine et l’HCG dans le cancer du testicule. Le but de cette étude est concentré sur la recherche des marqueurs mARNs ou miARNs dans les liquides biologiques (sérum, plasma, urine) pour le cancer du rein à cellules claires. Nous avons montré que les petits ARNs dans le sérum et les urines et l’intégrité des ARNs dans les urines étaient des outils diagnostiques dans le cancer du rein à cellules claires. Si ces petits ARNs circulants sont validés, on peut éventuellement imaginer l’intérêt pratique en clinique comme la détection des petits ARNs circulants dans l’urine pour prédire le cancer, la classification de la tumeur pour aider le clinicien, la prédiction d’une récidive ou d’une progression soit après néphrectomie soit au cours d’un traitement médical / Kidney cancer is a major public health problem. Early diagnosis improves the chances of survival. The diagnosis is mainly based on the imaging tests such as ultrasound, CT and MRI. These tests are sometimes associated with biopsy and are expensive and sometimes invasive. In addition, the imaging test is not able to distinguish between benign and malignant tumors and between histological subtypes of renal cell carcinoma. There don’t exist tumor marker in renal cancer such as PSA in prostate cancer or Fetoprotein and HCG in testicular cancer. For this purpose, the study has focused on finding markers mRNAs and miRNAs in biological fluids (serum, plasma, urine) for clear cell renal cell carcinoma. We have shown that the small cell-free RNAs in serum and urine and the integrity of cell-free RNA in urine were diagnostic tools for clear cell renal cell carcinoma. If these circulating small RNAs are validated, we can possibly imagine the interest in clinical practice as the detection of circulating small RNAs in urine to predict cancer, the classification of the tumor to help the clinician, the prediction of recurrence and progression after nephrectomy or during medical treatment

Dans cette étude, nous avons tenté de décrypter les mécanismes reliant l’augmentation de lymphocytes infiltrant les tumeurs (LIT) T CD8+ et un pronostic clinique défavorable dans le cancer du rein à cellules claires (ccRCC). Pour cela, nous avons déterminé 1) la relation entre le pronostic associé à l'expression d’immune checkpoints et l’infiltrat de cellules dendritiques (DC) et de LT CD8+ et 2) les caractéristiques phénotypiques des LIT T CD8+. L’expression des immune checkpoints a été déterminée par immunohistochimie dans une cohorte de 135 ccRCC. Nous avons constaté que les densités des cellules exprimant CD8, PD-1 et LAG-3 sont corrélées, et associées à une diminution de PFS et OS. Egalement, les patients dont les tumeurs présentent des densités élevées de cellules PD-1+ et PD-L1 et/ou PD-L2 +, ont le taux de survie le plus faible. Des densités élevées de DC immatures isolées dans le stroma tumoral sont associées à une forte expression d’immune checkpoints et à un faible taux de survie chez ces patients. En revanche, les patients présentant un taux de survie prolongé ont une densité élevée de lymphocytes CD8+, des DC matures au sein de structures lymphoïdes tertiaires, ainsi qu’une faible expression d’immune checkpoints. Nous avons analysé les LIT T CD8+ chez 21 patients ccRCC par Cytométrie de Flux. On a trouvé un groupe de patients (8/21) dont les tumeurs sont caractérisées par la surexpression de marqueurs inhibiteurs (PD1 et TIM3) et de d'activation (CD69 et CD38), par l'expansion des cellules T CD8 + mémoires effectrices et un plus grand potentiel d’agressivité. En résumé, nous avons démontré qu’une densité élevée de LIT T CD8+ dans les ccRCC est accompagnée d’une forte expression d’immune checkpoints et d’une réponse immunitaire mal coordonnée dans un sous-groupe de tumeurs agressives. / To decipher the potential mechanisms linking increased CD8+ T cell infiltration with an adverse clinical outcome in ccRCC, in this study we determined: 1) the prognosis associated with the expression of immune checkpoints and its coordination with dendritic cell (DC) and CD8+ cell infiltration, and 2) the phenotypic traits of CD8+ tumor infiltrating lymphocytes. The prognosis associated with CD8+ and DC infiltrations, in addition to the expression of immune checkpoints were investigated in a cohort of 135 ccRCC by quantitative immunohistochemistry. We found that the densities of CD8+, PD-1+ and LAG-3+ cells were closely correlated, and independently associated with decreased PFS and OS. In addition, patients whose tumors presented both high densities of PD-1+ cells and PD-L1+ and/or L2+ tumor cells, displayed the worst clinical outcome. High densities of immature DC isolated in the tumour stroma were associated with high expression of immune checkpoints and patients’ poor clinical outcome. In contrast, the presence of mature DC within Tertiary Lymphoid Structures identified, among the tumours with high CD8+-TIL densities, those with low expression of immune checkpoints and prolonged survival. We also investigated the phenotype of freshly isolated CD8+TIL in 21 ccRCC by flow cytometry. We found a group tumors (8/21) characterised by the over-expression of inhibitory (PD-1 and TIM-3) and activation markers (CD69 and CD38), the expansion of the effector memory cell subpopulation (CCR7-CD45RA-), and a trend toward more aggressive features. In summary, we demonstrated that the infiltration with CD8+ TIL in ccRCC is accompanied by the enhanced expression of immune checkpoints and a poorly coordinated immune response in a subgroup of aggressive tumors.

Le carcinome rénal représente 5% des tumeurs de l'adulte et se développe au niveau des tubules rénaux. Le sous-type histologique majeur des cancers du rein est le carcinome rénal à cellules claires (cRCC). 90% des cRCC présentent une inactivation biallélique du gène suppresseur de tumeur de Von Hippel Lindau (VHL) induisant une activation constitutive de la voie de l'hypoxie via le facteur de transcription HIF1-α (Hypoxia Inducible Factor) qui contribue à la physiologie des tumeurs. Les cRCC sont des tumeurs à la fois radio- et chimiorésistantes, rendant la prise en charge thérapeutique des patients très difficile.Nos recherches consistaient en l'étude des rôles de la mucine membranaire MUC1, dont la queue cytoplasmique (MUC1 CT) peut interagir avec différentes voies de signalisation et agir en tant que co-activateur transcriptionnel de nombreux gènes impliqués dans la progression tumorale et la diffusion métastatique. Des travaux antérieurs réalisés au laboratoire montraient que la surexpression de MUC1 observée dans les cRCC était associée au statut métastatique des patients et marquait un mauvais pronostic. Cette surexpression de MUC1 est également impliquée dans la voie de l'hypoxie, voie majeure de la carcinogenèse rénale. Le premier objectif de l'étude était donc de déterminer les effets de la surexpression de MUC1 sur les propriétés des cellules de cRCC. Nous montrons ainsi que le domaine extracellulaire de MUC1 ainsi que sa partie cytoplasmique sont impliqués dans l'augmentation des capacités migratoires et de la viabilité des cellules cancéreuses rénales et qu'elle leur confère une résistance à l'anoïkis, programme de mort cellulaire déclenché lorsque la cellule perd ses contacts avec les cellules voisines ou avec la matrice extra-cellulaire et diminuent les propriétés d'agrégation des cellules tumorales. Nous montrons également que MUC1 est impliquée dans la chimiorésistance des cRCC en induisant l'expression de genes de chimiorésistance comme ABCG2 et GSTO2. Nous montrons par ailleurs que les propriétés invasives des cellules de cRCC sont exclusivement liées à MUC1 CT. Le deuxième objectif de l'étude était d'identifier les mécanismes moléculaires à l'origine du clivage de MUC1 CT. En utilisant différentes stratégies (siARN, inhibiteurs pharmacologiques et peptides), nous montrons pour la première fois que deux sheddases, ADAM10 et ADAM17 et la gamma secrétase sont nécessaires au clivage de MUC1 C, permettant ainsi sa délocalisation nucléaire et l'augmentation des propriétés invasives des cellules de cRCC. Enfin, nous montrons que la surexpression de MUC1 augmente l'expression protéique d'ADAM10/17, suggérant une boucle de régulation positive existant en conditions pathologiques.En conclusion, notre étude souligne le rôle de MUC1 dans la progression tumorale rénale et montre que la localisation nucléaire de MUC1-C est à l'origine de l'acquisition d'un phénotype invasif et chimiorésistant via l'action des sheddases ADAM10/17 et de la gamma secrétase. MUC1 apparait alors comme une cible thérapeutique potentielle intéressante dans la prise en charge des cRCC.