UA Open Access Publishing Fund / Resistant hypertension is associated with chronic activation of the sympathetic nervous system resulting in various comorbidities. The prevalence of resistant hypertension is often under estimated due to various reasons. Activation of sympathetic nervous system at the renal- as well as systemic- level contributes to the increased level of catecholamines and resulting increase in the blood pressure. This increased activity was demonstrated by increased muscle sympathetic nerve activity and renal and total body noradrenaline spillover. Apart from the hypertension, it is hypothesized to be associated with insulin resistance, congestive heart failure and obstructive sleep apnea. Renal denervation is a novel procedure where the sympathetic afferent and efferent activity is reduced by various techniques and has been used successfully to treat drug-resistant hypertension improvement of various metabolic derangements. Renal denervation has the unique advantage of offering the denervation at the renal level, thus mitigating the systemic side effects. Renal denervation can be done by various techniques including radiofrequency ablation, ultrasound guided ablation and chemical ablation. Various trials evaluated the role of renal denervation in the management of resistant hypertension and have found promising results. More studies are underway to evaluate the role of renal denervation in patients presenting with resistant hypertension in different scenarios. Appropriate patient selection might be the key in determining the effectiveness of the procedure.

Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / A apneia obstrutiva do sono (AOS) é considerada um fator de risco independente para as doenças cardiovasculares. Existem evidências de que indivíduos com apneia obstrutiva do sono podem apresentar elevação nos mediadores inflamatórios, alterações no perfil metabólico, aumento na atividade do sistema nervoso simpático, com consequente elevação da pressão arterial e disfunção endotelial. Nos últimos anos, inúmeros estudos tem apontado a AOS como um dos fatores responsáveis pela hipertensão resistente. O objetivo do estudo foi avaliar a presença da apneia obstrutiva do sono e o comportamento da função endotelial em pacientes com hipertensão resistente, comparando com hipertensos apresentando pressão arterial controlada com até 3 classes diferentes de fármacos anti-hipertensivos. Trata-se de um estudo transversal com 40 pacientes hipertensos: 20 com hipertensão arterial resistente (HAR) e 20 com pressão arterial controlada por medicação (hipertensão arterial controlada; HAC), sem distinção de raça ou gênero, com idade entre 18 e 75 anos. A pressão arterial casual e a monitorização ambulatorial da pressão arterial foram aferidas por método oscilométrico em aparelhos automáticos. A função endotelial e a presença da apneia obstrutiva do sono foram avaliadas através da tonometria arterial periférica pelos equipamentos Endo-PAT2000 e o aparelho portátil Watch-PAT200, respectivamente. A avaliação antropométrica foi realizada através das aferições das circunferências da cintura e do pescoço, índice de massa corporal (IMC), e relação cintura-estatura. A composição corporal foi avaliada por bioimpedância elétrica BIODYNAMICS 450. As análises estatísticas foram realizadas pelo software GraphPad PRISM, versão 6.01. A prevalência de AOS no grupo com HAR foi de 85% (Índice de apneia-hipopneia [AHI]= 12,391,89) e de 80% no grupo com HAC (AHI =20,744,69), sendo mais frequente em homens (p=0,04; OR=3,86; 95% IC 0,99 a 14,52). Os dois grupos apresentaram valores semelhantes das variáveis antropométricas avaliadas. A função endotelial avaliada pelo índice de hiperemia reativa foi similar nos dois grupos (grupo HAR: 1,880,09 vs. grupo HAC: 2,030,09; p=0,28). Apesar do número de dessaturações de oxigênio >4% ter apresentado diferença significativa entre os grupos (grupo HAR: 28,755,08 vs. grupo HAC: 64,1516,97; p=0,04), o tempo total de sono (grupo HAR: 309,515,27 vs. grupo HAC: 323,318,74 min) e a saturação mínima da oxi-hemoglobina (grupo HAR: 87,80,85 vs. grupo HAC: 83,32,37%) não mostraram essa diferença. Considerando todos os pacientes hipertensos, o AHI apresentou correlação significativa com o peso corporal (r=0,51; p=0,0007), o IMC (r=0,41; p=0,007), a circunferência da cintura (r=0,44; p=0,005), a circunferência do pescoço (r=0,38; p=0,01) e a relação cintura-estatura (r=0,39; p=0,01). Os pacientes sem AOS em comparação com os pacientes com AOS, apresentaram risco significativamente menor de apresentar comprometimento da função endotelial (OR=0,17; 95% IC 0,04-0,72; p=0,03). Os achados do presente estudo sugerem que a prevalência de AOS em pacientes com hipertensão resistente é elevada, porém semelhante a de indivíduos com hipertensão controlada. Pacientes com hipertensão resistente e controlada não apresentaram diferenças significativas em relação à função endotelial. A gravidade de AOS no grupo total de hipertensos se associou com maior risco de comprometimento da função endotelial. / Obstructive sleep apnea (OSA) is considered an independent risk factor for cardiovascular disease. There is evidence that individuals with OSA may have increased inflammatory mediators, changes in the metabolic profile, increased sympathetic activity with consequent elevation of blood pressure (BP) and endothelial dysfunction. Resistant hypertension (RH) is defined as uncontrolled blood pressure (BP ≥ 140/90mmHg) despite the current use of three hypotensive drugs at full doses, including a diuretic, or the need for >3 medications to control BP. OSA has been reported as the most common secondary cause of high blood pressure maintenance. The objective was to determine the prevalence of OSA and verify its association with endothelial function and anthropometric parameters in patients with resistant hypertension (RHGroup) and BP controlled by medication (CHGroup). It was a cross-sectional study involving 40 hypertensive patients (20 in RHG and 20 in CHG), aged between 18 and 75 years. Endothelial function and OSA were assessed by peripheral arterial tonometry. BP was measured by oscillometric method on automatic device. Endothelial function was assessed by peripheral arterial tonometry (PAT) by EndoPAT2000 and the OSA diagnosis also through PAT, using the portable device WatchPAT200. Anthropometric evaluation was performed through measurements of waist (WaC), hip and neck circumference (NC), BMI, waist to height ratio (WHtR), and body composition assessed by bioelectrical impedance. Patients were generally late middle-aged (54.95 2.39 in the RH group and 56.15 2.42 in the controlled hypertension [CH] group. The prevalence of OSA in RHG was 85% (17 of 20) [apnea-hypopnea index=12.391.89], and 80% (16 of 20) in CHG (AHI=20.744.69) and it was more frequent in men (93.7% [15 of 16] vs 75% [16 of 24]; p=0.04, OR=3.86; 95% IC 0.99 to 14.92). Both groups presented similar anthropometric parameters values. Endothelial function evaluated by reactive hyperemia index was similar in both groups (RHG: 1.880.09 vs CHG: 2.030.09; p=0.28). Although we found differences in oxygen desaturation> 4% (RHG: 28.75 5.08 vs CHG: 64.15 16.97, p = 0.04), total sleep time (RHG: 309.5 15.27 vs CHG: 323.3 18.74 min) and minimum saturation (RHG: 87.80.85 vs CHG: 83.32.37%) was not different. In general, OSA was correlated with weight (r = 0.51, p = 0.0007), BMI (r = 0.41, p = 0.0078), WaC (r = 0, 44, p = 0.005), NC (r = 0.38, p = 0.01) and WHtR (r = 0.39, p = 0.01) and independently associated with impairment of endothelial function (p = 0.0297, OR = 0.17, 95% CI 0.04 to 0.72). In conclusion, the findings of this study show high prevalence of OSA in patients with resistant hypertension, similar to that of controlled hypertension group. There were no significant differences in endothelial function between resistant and controlled hypertension patients. The presence of OSA in the total group of hypertensive patients was associated with increased risk of impaired endothelial function.

Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / A apneia obstrutiva do sono (AOS) é considerada um fator de risco independente para as doenças cardiovasculares. Existem evidências de que indivíduos com apneia obstrutiva do sono podem apresentar elevação nos mediadores inflamatórios, alterações no perfil metabólico, aumento na atividade do sistema nervoso simpático, com consequente elevação da pressão arterial e disfunção endotelial. Nos últimos anos, inúmeros estudos tem apontado a AOS como um dos fatores responsáveis pela hipertensão resistente. O objetivo do estudo foi avaliar a presença da apneia obstrutiva do sono e o comportamento da função endotelial em pacientes com hipertensão resistente, comparando com hipertensos apresentando pressão arterial controlada com até 3 classes diferentes de fármacos anti-hipertensivos. Trata-se de um estudo transversal com 40 pacientes hipertensos: 20 com hipertensão arterial resistente (HAR) e 20 com pressão arterial controlada por medicação (hipertensão arterial controlada; HAC), sem distinção de raça ou gênero, com idade entre 18 e 75 anos. A pressão arterial casual e a monitorização ambulatorial da pressão arterial foram aferidas por método oscilométrico em aparelhos automáticos. A função endotelial e a presença da apneia obstrutiva do sono foram avaliadas através da tonometria arterial periférica pelos equipamentos Endo-PAT2000 e o aparelho portátil Watch-PAT200, respectivamente. A avaliação antropométrica foi realizada através das aferições das circunferências da cintura e do pescoço, índice de massa corporal (IMC), e relação cintura-estatura. A composição corporal foi avaliada por bioimpedância elétrica BIODYNAMICS 450. As análises estatísticas foram realizadas pelo software GraphPad PRISM, versão 6.01. A prevalência de AOS no grupo com HAR foi de 85% (Índice de apneia-hipopneia [AHI]= 12,391,89) e de 80% no grupo com HAC (AHI =20,744,69), sendo mais frequente em homens (p=0,04; OR=3,86; 95% IC 0,99 a 14,52). Os dois grupos apresentaram valores semelhantes das variáveis antropométricas avaliadas. A função endotelial avaliada pelo índice de hiperemia reativa foi similar nos dois grupos (grupo HAR: 1,880,09 vs. grupo HAC: 2,030,09; p=0,28). Apesar do número de dessaturações de oxigênio >4% ter apresentado diferença significativa entre os grupos (grupo HAR: 28,755,08 vs. grupo HAC: 64,1516,97; p=0,04), o tempo total de sono (grupo HAR: 309,515,27 vs. grupo HAC: 323,318,74 min) e a saturação mínima da oxi-hemoglobina (grupo HAR: 87,80,85 vs. grupo HAC: 83,32,37%) não mostraram essa diferença. Considerando todos os pacientes hipertensos, o AHI apresentou correlação significativa com o peso corporal (r=0,51; p=0,0007), o IMC (r=0,41; p=0,007), a circunferência da cintura (r=0,44; p=0,005), a circunferência do pescoço (r=0,38; p=0,01) e a relação cintura-estatura (r=0,39; p=0,01). Os pacientes sem AOS em comparação com os pacientes com AOS, apresentaram risco significativamente menor de apresentar comprometimento da função endotelial (OR=0,17; 95% IC 0,04-0,72; p=0,03). Os achados do presente estudo sugerem que a prevalência de AOS em pacientes com hipertensão resistente é elevada, porém semelhante a de indivíduos com hipertensão controlada. Pacientes com hipertensão resistente e controlada não apresentaram diferenças significativas em relação à função endotelial. A gravidade de AOS no grupo total de hipertensos se associou com maior risco de comprometimento da função endotelial. / Obstructive sleep apnea (OSA) is considered an independent risk factor for cardiovascular disease. There is evidence that individuals with OSA may have increased inflammatory mediators, changes in the metabolic profile, increased sympathetic activity with consequent elevation of blood pressure (BP) and endothelial dysfunction. Resistant hypertension (RH) is defined as uncontrolled blood pressure (BP ≥ 140/90mmHg) despite the current use of three hypotensive drugs at full doses, including a diuretic, or the need for >3 medications to control BP. OSA has been reported as the most common secondary cause of high blood pressure maintenance. The objective was to determine the prevalence of OSA and verify its association with endothelial function and anthropometric parameters in patients with resistant hypertension (RHGroup) and BP controlled by medication (CHGroup). It was a cross-sectional study involving 40 hypertensive patients (20 in RHG and 20 in CHG), aged between 18 and 75 years. Endothelial function and OSA were assessed by peripheral arterial tonometry. BP was measured by oscillometric method on automatic device. Endothelial function was assessed by peripheral arterial tonometry (PAT) by EndoPAT2000 and the OSA diagnosis also through PAT, using the portable device WatchPAT200. Anthropometric evaluation was performed through measurements of waist (WaC), hip and neck circumference (NC), BMI, waist to height ratio (WHtR), and body composition assessed by bioelectrical impedance. Patients were generally late middle-aged (54.95 2.39 in the RH group and 56.15 2.42 in the controlled hypertension [CH] group. The prevalence of OSA in RHG was 85% (17 of 20) [apnea-hypopnea index=12.391.89], and 80% (16 of 20) in CHG (AHI=20.744.69) and it was more frequent in men (93.7% [15 of 16] vs 75% [16 of 24]; p=0.04, OR=3.86; 95% IC 0.99 to 14.92). Both groups presented similar anthropometric parameters values. Endothelial function evaluated by reactive hyperemia index was similar in both groups (RHG: 1.880.09 vs CHG: 2.030.09; p=0.28). Although we found differences in oxygen desaturation> 4% (RHG: 28.75 5.08 vs CHG: 64.15 16.97, p = 0.04), total sleep time (RHG: 309.5 15.27 vs CHG: 323.3 18.74 min) and minimum saturation (RHG: 87.80.85 vs CHG: 83.32.37%) was not different. In general, OSA was correlated with weight (r = 0.51, p = 0.0007), BMI (r = 0.41, p = 0.0078), WaC (r = 0, 44, p = 0.005), NC (r = 0.38, p = 0.01) and WHtR (r = 0.39, p = 0.01) and independently associated with impairment of endothelial function (p = 0.0297, OR = 0.17, 95% CI 0.04 to 0.72). In conclusion, the findings of this study show high prevalence of OSA in patients with resistant hypertension, similar to that of controlled hypertension group. There were no significant differences in endothelial function between resistant and controlled hypertension patients. The presence of OSA in the total group of hypertensive patients was associated with increased risk of impaired endothelial function.

Resistant hypertension is a condition in which blood pressure remains above the ideal value (120/80mmHg), despite concurrent use of three antihypertensive agents of different classes taken at maximally tolerated doses. Amiloride, a potassium-sparing diuretic agent, when added to the treatment regimen of these drugs has been found suitable for the management of resistant hypertension, especially in diabetic patients and those resistant to a similar diuretic, spironolactone. Currently, it is available as an oral tablet, administered once daily. The oral bioavailability of amiloride is 50%, which gets reduced to 30% when administered with food. In addition, gastrointestinal side effects are also reported. Patient’s adherence to the multi-drug treatment regimen has been found to be low in patients with resistant hypertension and hence, administering amiloride in the oral forms may not solve the problem, in spite of its proven pharmacological efficacy in such situations. Thus, considering the low oral bioavailability, associated side-effects, and prospects of better patient compliance with a skin patch of amiloride, our long term goal is to design a long-acting skin patch for transdermal delivery of amiloride in patients with resistant hypertension. The current study aims to investigate the passive transdermal delivery of amiloride and evaluate the effects of chemical and physical enhancement techniques on its permeation through dermatomed porcine ear skin. High performance liquid chromatography (HPLC) method for amiloride was developed. Absence of skin interference in the assay was confirmed using blank skin extract. Solubility of amiloride was screened in different solvents, some of which included propylene glycol, phosphate buffer saline, oleic acid in propylene glycol, etc. In vitro permeation of amiloride across intact and microneedle-treated (500 µm long stainless needles applied for 2 min) porcine ear skin was evaluated using Franz Diffusion cells over 30 h. The optimized reverse-phase HPLC method involved isocratic elution on Kinetex® 5 µm, 100 Ao, 250 X 4.6 mm C18 column using 100% mobile phase (0.2 M phosphate buffer, pH 4.5) at a flow rate of 0.8 mL/min, column temperature of 40°C, and UV detection at 360 nm. Drug retention time was found to be around 4 min. Amiloride was found to be most soluble in propylene glycol (57.18 ± 2.41 mg/mL) with least solubility in phosphate buffer saline (0.311 ± 0.004 mg/mL). Microneedles were found to significantly enhance the permeation flux of amiloride by 16 folds as compared to the control intact skin (p

Fundação Carlos Chagas Filho de Amparo a Pesquisa do Estado do Rio de Janeiro / A hipertensão arterial resistente (HAR) é definida pela persistência da pressão arterial (PA)&#8805;140/90mmHg a despeito do uso de 3 anti-hipertensivos em doses plenas, incluindo diurético. Revisão recente da literatura mostra poucos estudos avaliando o perfil e o comportamento da função endotelial em pacientes com HAR. Objetiva avaliar a função endotelial em pacientes hipertensos resistentes. Estudo transversal com 60 pacientes que foram avaliados em uma visita (V3) de um estudo longitudinal, onde numa primeira fase todos pacientes tiveram padronização do tratamento anti-hipertensivo. Foram incluídos pacientes (V0) com PA>160/100mmHg e <220mmHg e todos receberam clortalidona 25mg/dia e enalapril 20mg 2x/dia ou losartana 50mg 2x/dia (intolerantes ao enalapril). Visita 1: se PA>140/90mmHg acrescentou-se anlodipino 5mg/dia, foi realizado avaliação laboratorial de rotina do hipertenso e monitorização ambulatorial da PA-24h (MAPA). Visita 2: se PA>140/90mmHganlodipino foi titulado para 10mg/dia. Visita 3: todos os pacientes receberam avaliação clínica, da pressão arterial por MAPA, laboratorial de rotina e da função endotelial. Formaram-se dois grupos: os que controlaram a PA, grupo hipertensão arterial controlada (HAC); e os que permaneceram com PA de consultório>140/90mmHg e PA na MAPA-24h>130/80mmHg, foram considerados resistentes. O grupo HAR recebeu aleatoriamente espironolactona ou clonidina por mais 12 semanas para tentar controlar a PA e o grupo HAC teve assistência farmacológica mantida no mesmo período. A PA foi avaliada por método oscilométrico com aparelho digital semi-automático Microlife modelo BP3AC1-1PC e MAPA por aparelho SpaceLabs 90207. A função endotelial avaliada através de tonometria arteriolar periférica (PAT) pelo Endo-PAT2000 e por biomarcadores (I-CAM-1, V-CAM-1, VEGF, MCP-1, IL-6, adiponectina) através da técnica LuminexTMxMAP. Dos 60 pacientes avaliados, 36 controlaram a PA, grupo HAC, e 24 permaneceram resistentes ao tratamento, grupo HAR, na visitaV3. Na avaliação da PA pela MAPA-24h observamos que no grupo HAC a PAS-24h foi de 121,1+1,7mmHg e no grupo HAR 147+3,3mmHg, enquanto a PAD-24h no grupo HAC foi de 76,64+1,5mmHg e no grupo HAR 88,58+2,4mmHg (p<0,0001). O descenso noturno, apesar de maior no grupo HAC, não apresentou significância estatística entre os dois grupos (p> 0,05). A função endotelial avaliada através do PAT mostrou índice de hiperemia reativa de 1,850,056 e 1,65+0,074 nos grupos HAC e HAR respectivamente (p= 0,036) e quando avaliada através dos biomarcadores observamos: ICAM-1 (HAC= 186,6+12,65 vs HAR= 240,9+23,76ng/ml, p= 0,038), VCAM-1 (HAC= 627,137,09vs HAR= 706,086,10ng/ml, p= 0,372),VEGF (HAC= 403,394,91 vs HAR= 612,788,27pg/ml, p= 0,123) e MCP-1 (HAC= 694,969,09 vs HAR= 787,052,80pg/ml, p= 0,315). Na avaliação dos biomarcadores inflamatórios, observamos IL-6 no grupo HAC= 1,8970,2165pg/mle no HAR= 9,7934,421pg/ml (p= 0,027) e adiponectina no grupo HAC= 105701516pg/ml e HAR= 84221295pg/ml (p=0,301). A razão de prevalência do comprometimento da função endotelial no grupo HAR foi de 54% (OR= 3,55; 95% IC 1,18- 10.67; p= 0,029). No presente trabalho, as análises das variáveis estudadas na visita V3, mostraram que os pacientes com HAR têm maior comprometimento da função endotelial que os pacientes com HAC. / Resistant hypertension (RH) is defined by the persistence of blood pressure (BP)&#8805;140/90mmHg despite the use of 3 antihypertensive drugs at full doses, including a diuretic. Recent review of the literature shows few studies evaluating the profile and behavior of endothelial function in patients with RH. to evaluate endothelial function in resistant hypertensive patients. Cross-sectional study with 60 patients who were evaluated in a visit (V3) of a longitudinal study, where all patients initially had standardization of antihypertensive treatment. Patients with BP&#8805; 160/100mmHg and <220mmHg were included (V0) and they all received chlorthalidone 25mg/day and enalapril 20mg 2x/day or losartan 50mg 2x/day (intolerant enalapril). Visit 1: whether BP&#8805; 140/90mmHg amlodipine 5mg/day was added, it was conducted routine hypertensive laboratory evaluation and ambulatory monitoring of BP-24h (AMBP). Visit 2: if BP&#8805; 140/90mmHg amlodipine was titrated to 10mg/day. Visit 3: all patients received clinical evaluation, blood pressure by AMBP, routine laboratory and endothelial function. Two groups were formed: those who controlled the BP,group controlled hypertension (CH); and those who remained with BP&#8805; 140/90mmHg and BP on ABPM-24h&#8805; 130/80mmHg, were considered resistant. The RH group randomly received spironolactone or clonidine for 12 more weeks to try to control the BP and the CH group had pharmacological assistance maintained the same period. BP was measured by oscillometric method with semi-automatic digital device Microlife model BP3AC1-1PC and ABPM by SpaceLabs 90207 appliance. The endothelial function was valued through peripheral arteriolar tonometry (PAT) by Endo-PAT2000 and through biomarkers (I-CAM-1, V-CAM-1, VEGF, MCP-1, IL-6, adiponectin) by LuminexTMxMAP technique. Of the 60 patients evaluated, 36 controlled the BP, CH group, and 24 remained resistant to treatment, RH group in visit V3. In the assessment of BP by AMBP-24h was observed that in the CH group SBP-24h was 121.1+1.7 mmHg and RH group 147+3.3 mmHg, whereas DBP-24h in CH group was 76.64+1.5 mmHg and RH group 88.58+2.4 mmHg (p<0.0001). The nocturnal fall in BP, although higher in RH group, showed no statistical significance between the two groups (p> 0.05). Endothelial function assessed by the PAT showed reactive hyperemia index of 1.850.056 and 1.65+0.074 in CH and RH groups respectively (p = 0.036) and when evaluated by the biomarkers was observed: ICAM-1 (CH = 186.6+12.65ng/ml vs. RH= 240.9+23.76ng/ml, p= 0.038) VCAM-1 (CH= 627.137.09ng/ml vs. RH= 706.086.10ng/ml, p= 0.372), VEGF (CH= 403.394.91pg/ml vs.RH= 612.788.27pg/ml, p= 0.123) and MCP-1 (CH= 694.969.09pg/ml vs. RH=787.052.80pg/ml, p= 0.315). In the assessment of inflammatory biomarkers, was observed IL-6 in groups CH= 1.890.22pg/ml and RH= 9,794,41pg/ml (p= 0.027) and adiponectin in CH= 105701516pg/ml and RH= 1295 8422pg/ml (p= 0.301). The prevalence rate of impaired endothelial function in the RH group was 54% (OR = 3.55; 95% CI 1.18 - 10.67; p= 0.029). Conclusions: in this study, the analyzes of variables at visit V3, showed that patients with RH have greater impairment of endothelial function than patients with CH.

Submitted by Viviane Lima da Cunha (viviane@biblioteca.ufpb.br) on 2017-03-30T14:49:10Z No. of bitstreams: 1 arquivototal.pdf: 3393878 bytes, checksum: bc60b9ab54d6094c6bc092787a34abdb (MD5) / Made available in DSpace on 2017-03-30T14:49:10Z (GMT). No. of bitstreams: 1 arquivototal.pdf: 3393878 bytes, checksum: bc60b9ab54d6094c6bc092787a34abdb (MD5) Previous issue date: 2016-10-24 / Systemic hypertension (SH) is related to various cardiovascular events and emerged as a leading cause of death today. In the pathophysiology of hypertension occurring disorders in the autonomic nervous system that result in damage to neural mechanisms of central control of pressure, especially the baroreflex. Some of this damage is mediated by increased oxidative stress. Therapeutic approaches that reduce oxidative stress may prove effective in combating this disease. Sildenafil is a drug that acts by inhibiting the action of phosphodiesterase 5 (PDE5) and has been observed that this promotes a decrease in oxidative stress. The inhibition of PDE5 was efficient in improving vascular function and reduce blood pressure in experimental models. However, its effects on baroreflex control of blood pressure in the presence of renovascular hypertension have not yet been studied. The current study aimed to evaluate whether treatment with sildenafil is able to influence the baroreflex control of blood pressure. Wistar rats were subjected to sham surgery or inducer of renovascular hypertension (2K1C). After 5 weeks, the animals received vehicle (distilled water) or sildenafil citrate (45 mg / kg / day) for 7 days, totaling 4 groups: sham + vehicle, sham + sildenafil 2K1C + vehicle + 2K1C sildenafil. At the end of the treatment the animals were cannulated for hemodynamic measurements. They were evaluated: mean blood pressure, heart rate, spontaneous and induced baroreflex, cardiac autonomic tone and systemic oxidative stress. (CEUA-UFPB protocol no. 042/2015). Treatment with sildenafil had no significant effect in normotensive animals (121 ± 7 vs.118 ± 3 mmHg), but was effective in reducing blood pressure in 2K1C animals (139 ± 5 vs.175 ± 6 mmHg, p <0.01 ) the 2K1C animals showed reduced gain induced baroreflex (-1.93 ± 0.12) and spontaneous (-1.90 ± 0.22) compared to the sham group (-3.63 ± 0.31; - 3.95 ± 0.46). These parameters were normalized in hypertensive rats by treatment with sildenafil (-3.18 ± 0.23 -3.51 ± 0.29). Locks with atropine and propranolol showed alterations in the cardiac autonomic balance in the presence of hypertension, standardized, treatment, sympathetic tone (-24.5 ± 3 bpm, p <0.01) and vagal tone (110 ± 9 bpm, p <0.01). Sildenafil was also able to reduce systemic oxidative stress in 2K1C rats when compared to vehicle + 2K1C animals (1.04 ± 0.07 vs. 1.67 ± 0.08 nmol / ml). Treatment with sildenafil improved baroreflex control of blood pressure through the correction of the autonomic imbalance and reduction of oxidative stress. / A hipertensão arterial sistêmica (HAS) está relacionada a diversos eventos cardiovasculares e desponta como uma das principais causas de óbito atualmente. Na fisiopatologia da HAS ocorrem disfunções no sistema nervoso autônomo que resultam em prejuízo aos mecanismos neuronais de controle central da pressão, em especial ao barorreflexo. Parte deste dano é mediado pelo aumento do estresse oxidativo. Abordagens terapêuticas que reduzam o estresse oxidativo podem se mostrar eficazes no combate a esta doença. O sildenafil é uma droga que atua inibindo a ação da fosfodiesterase 5 (PDE5) e tem sido observado que este promove uma diminuição do estresse oxidativo. A inibição da PDE5 se mostrou eficiente na melhora da função vascular e redução da pressão arterial em modelos experimentais. Contudo, seus efeitos sobre o controle barorreflexo da pressão arterial na vigência de hipertensão renovascular ainda não foram estudados. O estudo atual teve como objetivo avaliar se o tratamento com sildenafil é capaz de influenciar o controle barorreflexo da pressão arterial. Foram utilizados ratos Wistar, submetidos à cirurgia sham ou indutora de hipertensão renovascular (2R1C). Após 5 semanas, os animais receberam veículo (água destilada) ou citrato de sildenafil (45mg/Kg/dia) durante 7 dias, perfazendo 4 grupos: sham + veículo, sham + sildenafil, 2R1C + veículo, 2R1C + sildenafil. Ao fim do tratamento os animais foram canulados para medidas hemodinâmicas. Foram avaliados: pressão arterial média, frequência cardíaca, barorreflexo espontâneo e induzido, tônus autonômico cardíaco e estresse oxidativo sistêmico. (CEUA-UFPB protocolo n. 042/2015). O tratamento com sildenafil não apresentou efeitos significativos nos animais normotensos (121 ± 7 vs.118± 3 mmHg), mas foi eficiente em reduzir a pressão arterial nos animais 2R1C (139 ± 5 vs.175 ± 6 mmHg, p < 0,01), Os animais 2R1C apresentaram redução do ganho do barorreflexo induzido (-1,93 ± 0,12) e espontâneo (-1,90 ± 0,22), quando comparados aos sham (-3,63 ± 0,31; -3,95 ± 0,46). Estes parâmetros foram normalizados nos animais hipertensos pelo tratamento com sildenafil (-3,18 ± 0,23; -3,51 ± 0,29). Os bloqueios com atropina e propranolol revelaram alterações no balanço autonômico cardíaco na vigência de hipertensão, normalizadas, pelo tratamento, o tônus simpático (-24,5 ± 3 bpm, p <0,01) e o tônus vagal (110 ± 9 bpm, p <0,01). O sildenafil também foi capaz de reduzir o estresse oxidativo sistêmico nos ratos 2R1C, quando comparado com os animais 2R1C + veículo (1,04 ± 0,07 vs. 1,67 ± 0,08 nmol/ml). O tratamento com sildenafil melhorou o controle barorreflexo da pressão arterial, por meio da correção do desbalanço autonômico e redução do estresse oxidativo.

Fundação Carlos Chagas Filho de Amparo a Pesquisa do Estado do Rio de Janeiro / A hipertensão arterial resistente (HAR) é definida pela persistência da pressão arterial (PA)&#8805;140/90mmHg a despeito do uso de 3 anti-hipertensivos em doses plenas, incluindo diurético. Revisão recente da literatura mostra poucos estudos avaliando o perfil e o comportamento da função endotelial em pacientes com HAR. Objetiva avaliar a função endotelial em pacientes hipertensos resistentes. Estudo transversal com 60 pacientes que foram avaliados em uma visita (V3) de um estudo longitudinal, onde numa primeira fase todos pacientes tiveram padronização do tratamento anti-hipertensivo. Foram incluídos pacientes (V0) com PA>160/100mmHg e <220mmHg e todos receberam clortalidona 25mg/dia e enalapril 20mg 2x/dia ou losartana 50mg 2x/dia (intolerantes ao enalapril). Visita 1: se PA>140/90mmHg acrescentou-se anlodipino 5mg/dia, foi realizado avaliação laboratorial de rotina do hipertenso e monitorização ambulatorial da PA-24h (MAPA). Visita 2: se PA>140/90mmHganlodipino foi titulado para 10mg/dia. Visita 3: todos os pacientes receberam avaliação clínica, da pressão arterial por MAPA, laboratorial de rotina e da função endotelial. Formaram-se dois grupos: os que controlaram a PA, grupo hipertensão arterial controlada (HAC); e os que permaneceram com PA de consultório>140/90mmHg e PA na MAPA-24h>130/80mmHg, foram considerados resistentes. O grupo HAR recebeu aleatoriamente espironolactona ou clonidina por mais 12 semanas para tentar controlar a PA e o grupo HAC teve assistência farmacológica mantida no mesmo período. A PA foi avaliada por método oscilométrico com aparelho digital semi-automático Microlife modelo BP3AC1-1PC e MAPA por aparelho SpaceLabs 90207. A função endotelial avaliada através de tonometria arteriolar periférica (PAT) pelo Endo-PAT2000 e por biomarcadores (I-CAM-1, V-CAM-1, VEGF, MCP-1, IL-6, adiponectina) através da técnica LuminexTMxMAP. Dos 60 pacientes avaliados, 36 controlaram a PA, grupo HAC, e 24 permaneceram resistentes ao tratamento, grupo HAR, na visitaV3. Na avaliação da PA pela MAPA-24h observamos que no grupo HAC a PAS-24h foi de 121,1+1,7mmHg e no grupo HAR 147+3,3mmHg, enquanto a PAD-24h no grupo HAC foi de 76,64+1,5mmHg e no grupo HAR 88,58+2,4mmHg (p<0,0001). O descenso noturno, apesar de maior no grupo HAC, não apresentou significância estatística entre os dois grupos (p> 0,05). A função endotelial avaliada através do PAT mostrou índice de hiperemia reativa de 1,850,056 e 1,65+0,074 nos grupos HAC e HAR respectivamente (p= 0,036) e quando avaliada através dos biomarcadores observamos: ICAM-1 (HAC= 186,6+12,65 vs HAR= 240,9+23,76ng/ml, p= 0,038), VCAM-1 (HAC= 627,137,09vs HAR= 706,086,10ng/ml, p= 0,372),VEGF (HAC= 403,394,91 vs HAR= 612,788,27pg/ml, p= 0,123) e MCP-1 (HAC= 694,969,09 vs HAR= 787,052,80pg/ml, p= 0,315). Na avaliação dos biomarcadores inflamatórios, observamos IL-6 no grupo HAC= 1,8970,2165pg/mle no HAR= 9,7934,421pg/ml (p= 0,027) e adiponectina no grupo HAC= 105701516pg/ml e HAR= 84221295pg/ml (p=0,301). A razão de prevalência do comprometimento da função endotelial no grupo HAR foi de 54% (OR= 3,55; 95% IC 1,18- 10.67; p= 0,029). No presente trabalho, as análises das variáveis estudadas na visita V3, mostraram que os pacientes com HAR têm maior comprometimento da função endotelial que os pacientes com HAC. / Resistant hypertension (RH) is defined by the persistence of blood pressure (BP)&#8805;140/90mmHg despite the use of 3 antihypertensive drugs at full doses, including a diuretic. Recent review of the literature shows few studies evaluating the profile and behavior of endothelial function in patients with RH. to evaluate endothelial function in resistant hypertensive patients. Cross-sectional study with 60 patients who were evaluated in a visit (V3) of a longitudinal study, where all patients initially had standardization of antihypertensive treatment. Patients with BP&#8805; 160/100mmHg and <220mmHg were included (V0) and they all received chlorthalidone 25mg/day and enalapril 20mg 2x/day or losartan 50mg 2x/day (intolerant enalapril). Visit 1: whether BP&#8805; 140/90mmHg amlodipine 5mg/day was added, it was conducted routine hypertensive laboratory evaluation and ambulatory monitoring of BP-24h (AMBP). Visit 2: if BP&#8805; 140/90mmHg amlodipine was titrated to 10mg/day. Visit 3: all patients received clinical evaluation, blood pressure by AMBP, routine laboratory and endothelial function. Two groups were formed: those who controlled the BP,group controlled hypertension (CH); and those who remained with BP&#8805; 140/90mmHg and BP on ABPM-24h&#8805; 130/80mmHg, were considered resistant. The RH group randomly received spironolactone or clonidine for 12 more weeks to try to control the BP and the CH group had pharmacological assistance maintained the same period. BP was measured by oscillometric method with semi-automatic digital device Microlife model BP3AC1-1PC and ABPM by SpaceLabs 90207 appliance. The endothelial function was valued through peripheral arteriolar tonometry (PAT) by Endo-PAT2000 and through biomarkers (I-CAM-1, V-CAM-1, VEGF, MCP-1, IL-6, adiponectin) by LuminexTMxMAP technique. Of the 60 patients evaluated, 36 controlled the BP, CH group, and 24 remained resistant to treatment, RH group in visit V3. In the assessment of BP by AMBP-24h was observed that in the CH group SBP-24h was 121.1+1.7 mmHg and RH group 147+3.3 mmHg, whereas DBP-24h in CH group was 76.64+1.5 mmHg and RH group 88.58+2.4 mmHg (p<0.0001). The nocturnal fall in BP, although higher in RH group, showed no statistical significance between the two groups (p> 0.05). Endothelial function assessed by the PAT showed reactive hyperemia index of 1.850.056 and 1.65+0.074 in CH and RH groups respectively (p = 0.036) and when evaluated by the biomarkers was observed: ICAM-1 (CH = 186.6+12.65ng/ml vs. RH= 240.9+23.76ng/ml, p= 0.038) VCAM-1 (CH= 627.137.09ng/ml vs. RH= 706.086.10ng/ml, p= 0.372), VEGF (CH= 403.394.91pg/ml vs.RH= 612.788.27pg/ml, p= 0.123) and MCP-1 (CH= 694.969.09pg/ml vs. RH=787.052.80pg/ml, p= 0.315). In the assessment of inflammatory biomarkers, was observed IL-6 in groups CH= 1.890.22pg/ml and RH= 9,794,41pg/ml (p= 0.027) and adiponectin in CH= 105701516pg/ml and RH= 1295 8422pg/ml (p= 0.301). The prevalence rate of impaired endothelial function in the RH group was 54% (OR = 3.55; 95% CI 1.18 - 10.67; p= 0.029). Conclusions: in this study, the analyzes of variables at visit V3, showed that patients with RH have greater impairment of endothelial function than patients with CH.

Orientador: Luis Cuadrado Martin / Resumo: INTRODUÇÃO: Pacientes portadores de doença renal crônica (DRC), tanto em tratamento conservador como dialítico, apresentam um elevado risco de doenças cardiovasculares (DCV). Além dos fatores de risco tradicionais para a aterosclerose, a inflamação é uma complicação particularmente importante na DRC. A presença de sobrecarga ventricular esquerda (SVE) com alterações eletrocardiográficas e a ocorrência de hipertensão arterial resistente (HAR) também são problemas muito frequentes e de elevada gravidade nessa doença. A prevalência de hiper-hidratação (HH) nos estádios iniciais da DRC ainda não é clara e existem poucos estudos nessa população que relacionam a DRC, inflamação, HVE e HAR. OBJETIVO GERAL: Avaliar a associação de fatores demográficos, clínicos, nutricionais, e inflamatórios e o volume de água corporal em pacientes nos estádios 2 a 5 da DRC. METODOLOGIA: Estudo transversal que avaliou 39 pacientes em tratamento conservador da DRC quanto aos parâmetros demográficos, clínicos, nutricionais e inflamatórios. Os pacientes foram classificados como hiper-hidratados quando o HH ≥ 1,1L, calculado por intermédio da bioimpedância multifrequencial (BM), que foi utilizado para definir excesso de água corporal total. A amostra foi estratificada de acordo com o estado de inflamação, presença de HVE e presença de HAR. Para a estatística foi considerado significante o valor de p0,05. RESULTADOS: A média de idade dos indivíduos foi de 70 ± 14,0 anos, sendo 64% do sexo masculi... (Resumo completo, clicar acesso eletrônico abaixo) / Mestre

Submitted by Juliana Pires Civitate null (civitatejuliana@gmail.com) on 2017-04-11T01:51:12Z No. of bitstreams: 1 Dissertação Juliana Pires Civitate - Orientador Dr Luis Cuadrado Martin - PG Fis. Clinica Médica - Abril 2017.pdf: 1389899 bytes, checksum: ce940a3b81ec09b743ecda977ad190e8 (MD5) / Approved for entry into archive by LUIZA DE MENEZES ROMANETTO (luizamenezes@reitoria.unesp.br) on 2017-04-17T19:08:00Z (GMT) No. of bitstreams: 1 civitale_jp_me_bot.pdf: 1389899 bytes, checksum: ce940a3b81ec09b743ecda977ad190e8 (MD5) / Made available in DSpace on 2017-04-17T19:08:00Z (GMT). No. of bitstreams: 1 civitale_jp_me_bot.pdf: 1389899 bytes, checksum: ce940a3b81ec09b743ecda977ad190e8 (MD5) Previous issue date: 2017-02-24 / Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq) / Introdução: Pacientes portadores de doença renal crônica (DRC), tanto em tratamento conservador como dialítico, apresentam um elevado risco de doenças cardiovasculares (DCV). Além dos fatores de risco tradicionais para a aterosclerose, a inflamação é uma complicação particularmente importante na DRC. A presença de sobrecarga ventricular esquerda (SVE) com alterações eletrocardiográficas e a ocorrência de hipertensão arterial resistente (HAR) também são problemas muito frequentes e de elevada gravidade nessa doença. A prevalência de hiper-hidratação (HH) nos estádios iniciais da DRC ainda não é clara e existem poucos estudos nessa população que relacionam a DRC, inflamação, HVE e HAR. Objetivo geral: Avaliar a associação de fatores demográficos, clínicos, nutricionais, e inflamatórios e o volume de água corporal em pacientes nos estádios 2 a 5 da DRC. Metodologia: Estudo transversal que avaliou 39 pacientes em tratamento conservador da DRC quanto aos parâmetros demográficos, clínicos, nutricionais e inflamatórios. Os pacientes foram classificados como hiper-hidratados quando o HH ≥ 1,1L, calculado por intermédio da bioimpedância multifrequencial (BM), que foi utilizado para definir excesso de água corporal total. A amostra foi estratificada de acordo com o estado de inflamação, presença de HVE e presença de HAR. Para a estatística foi considerado significante o valor de p0,05. Resultados: A média de idade dos indivíduos foi de 70 ± 14,0 anos, sendo 64% do sexo masculino, 87% de raça branca, 44% com diabetes mellitus (DM) e a doença renal de base mais frequente foi hipertensão (46%). A prevalência de HH foi de 23%, segundo a BM. Os pacientes com inflamação apresentaram uma taxa de filtração glomerular estimada e triglicérides significantemente menores (p=0,027 e p=0,038) e maior pontuação do malnutrition-inflammation score (MIS) (p=0,038). Os pacientes com HAR mostraram maior frequência de DM (p=0,025), maior frequência e valor de HH (p=0,014 e p=0,029) e um equivalente protéico de aparecimento de nitrogênio normalizado (nPNA) significantemente menor (p=0,040). Já os indivíduos com SVE apresentaram menor frequência de raça branca (p=0,001), maior MIS (p=0,031), valores dos dados da BM denotando menor massa magra e maior porcentagem de massa gorda, maior paratormônio sérico (p=0,008) e menor ingestão de fósforo (p=0,048). Conclusão: A prevalência de HH foi de 9 em 39 (23%). De maneira geral, a HH associou-se à HAR e à SVE, não associou-se à inflamação, à ingestão de sódio e à presença de edema. Esses dados, tomados em conjunto, nos levam a crer que o exame de BM pode ser útil no manejo dos pacientes em tratamento conservador da DRC, guiando a terapêutica nutricional e medicamentosa com diuréticos. / Introduction: Patients with chronic kidney disease (CKD), in conservative or dialytic treatment, have a high risk of cardiovascular diseases (CVD). In addition to the traditional risk factors for atherosclerosis, inflammation is a particularly important complication in CKD. The presence of left ventricular overload (LVO) with electrocardiographic alterations and the occurrence of resistant hypertension (RH) are also very frequent and of high severity in this disease. The prevalence of overhydration (OH) in the early stages of CKD is still unclear and there are few studies in this population that relate CKD, inflammation, LVO and RH. General objective: To evaluate the association of demographic, clinical, nutritional, and inflammatory factors with body water volume in patients in stages 2 to 5 of CKD. Methods: This cross-sectional study evaluated 39 patients on conservative treatment of CKD for demographic, clinical, nutritional and inflammatory parameters. Patients were classified as overhydrated when OH ≥ 1.1L, calculated by the multifrequency bioimpedance apparatus (MB), which was used to define total body water excess. The sample was stratified according to the state of inflammation, presence of LVO and presence of RH. For the statistic, the value of p<0.05 was considered significant. Results: The mean age of the individuals was 70 ± 14.0 years, being 64% male, 87% white, 44% with diabetes mellitus (DM) and the most frequent renal disease was hypertension (46%). The prevalence of OH was 23%, according to BM. Patients with inflammation had an estimated glomerular filtration rate and significantly lower triglycerides (p=0.027 and p=0.038), higher malnutrition-inflammation score (MIS) (p=0.038). RH patients showed a higher frequency of DM (p=0.025), higher frequency and OH (p=0.014 and p=0.029) and a significantly lower normalized protein nitrogen appearance (nPNA) (p=0.040). Results: Individuals with LVO had a lower white frequency (p=0.001), higher MIS (p=0.031), MB data values denoting lower muscle mass and higher percentage of fat mass, higher serum parathyroid (p=0.008) and lower phosphorus intake (p=0.048). Conclusion: The prevalence of OH was 9 in 39 (23%). In general, OH was associated with RH and LVO, apparently with no association between inflammation, sodium intake and the presence of edema. This leads us to believe that MB examination can be extremely useful in the management of patients on conservative treatment of CKD, guiding by nutritional and drug therapy with diuretics. / CNPq: 130330/2015-9

Hypertension artérielle résistante et maladie rénale chronique : Déterminants et risques associésL’hypertension résistante, définie par une pression artérielle au-dessus de la cible en dépit de la prise de trois antihypertenseurs à dose optimale dont un diurétique, est fréquemment associée à la maladie rénale chronique (MRC). Sa prévalence, ses déterminants et l’impact potentiel de la MRC sur son pronostic à long terme sont mal connus, notamment chez le sujet âgé. Dans l’étude des 3 cités, incluant 4262 personnes de plus de 65 ans traitées pour hypertension, la prévalence de l’hypertension apparemment résistante (HTAR) - la notion de traitement à dose optimale étant inconnue - était de 11,8% vs 5,2% chez ceux avec vs sans MRC (définie par une fonction rénale < 60 mL/min/1.73 m2). Nous avons montré que l’apparition d’une HTAR était plus fortement liée à la rapidité du déclin annuel de la fonction rénale qu’à son niveau, indépendamment des autres facteurs de risque : obésité, diabète, sexe masculin, antécédent cardiovasculaire. Comparé au groupe de référence (avec hypertension contrôlée et sans MRC), les personnes avec une HTAR et une MRC n’avaient pas de risque significativement plus élevé de mortalité toute cause, mais avaient deux fois plus de risque d’accident vasculaire cérébral (AVC), létal ou non, et de récurrence d’un AVC ou d’un événement coronaire, et trois fois plus de décès coronaire. Cependant, l’’hypothèse d’un effet aggravant de la MRC sur le pronostic de l’HTAR n’a pas été confirmé (interaction non significative).Dans la cohorte CKD-REIN, incluant plus de 3000 patients avec une MRC modérée ou avancée suivis en néphrologie (âge moyen, 70 ans, 60% d’hommes), nos résultats préliminaires montrent une prévalence élevée d’HTAR, 36,7%, et plusieurs facteurs de risque potentiellement modifiables : adhérence médiocre au traitement, absence de diurétique, consommation de sel en excès, obésité.Dans l’ensemble, ces travaux montrent l’importance de la MRC dans le développement de l’HTAR et des risques cardiovasculaires associés, et suggère des moyens de prévention au-delà des traitements médicamenteux. / Resistant hypertension and chronic kidney disease: Determinants and outcomesResistant hypertension defined as blood pressure above goal despite simultaneous use of 3 antihypertensive classes at optimal doses including a diuretic, is commonly associated with chronic kidney disease (CKD). Resistant hypertension prevalence and determinants, and the impact of CKD on its long term outcomes are poorly known, particularly in the elderly population.In the 3 Cities cohort, including 4262 community-dwelling elderly individuals, aged 65 years or older treated for hypertension, the prevalence of apparent treatment resistant hypertension (aTRH) – because of lack of information on optimal treatment dose – was 11.8% vs 5.2% in those with vs without CKD (defined as estimated glomerular filtration rate < 60 mL/min/1.73 m2). We showed that new-onset aTRH was more strongly related to the speed of kidney function decline than kidney function level itself, independent of other risk factors: male sex, obesity, diabetes, and history of cardiovascular disease. Compared to the reference group (with controlled hypertension and no CKD), participants with aTRH and CKD had no significantly higher risk of all-cause mortality, but had a risk of fatal or non-fatal stroke and of recurrent stroke or coronary events more than twice as high, and of coronary death more than three times higher. However, the hypothesis that CKD may worsen the prognosis of aTRH was not confirmed (no significant interaction).In the CKDREIN cohort, which included more than 3000 nephrology outpatients with moderate or severe CKD (mean age, 70 years, 60% of men), our preliminary results showed a high prevalence of aTRH, 36,7% and several potentially modifiable risk factors : poor treatment adherence, lack of diuretic use, excess salt intake and obesity.Overall, this work shows the importance of CKD in the development of aTRH and associated cardiovascular outcomes, and suggests means for prevention beyond drug therapy.