Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal.

L’hyperplasie et l’hypertrophie contribuent à l'augmentation de la masse de muscle lisse bronchique observée dans le souffle. Les cellules musculaires lisses (CML) présentent deux phénotypes; prolifératif ou contractile. Le serum response factor (SRF), un facteur de transcription impliqué dans l’activation de nombreux gènes, contribuerait à cette modulation phénotypique. Notamment, lorsqu'associé au cofacteur Elk-1, un phénotype prolifératif serait observé, alors qu'en présence de la myocardine (MYOCD) il y aurait induction d'un profil contractile. Récemment, il a été démontré que SRF est surexprimé dans les voies périphériques chez les chevaux atteints du souffle suite à une exposition antigénique. Cette étude vise à caractériser l'expression protéique et génique de SRF, Elk-1 et MYOCD dans les CML des voies respiratoires centrales et périphériques chez des chevaux atteints du souffle et des chevaux contrôles. L'évaluation de l’expression protéique de SRF, Elk-1 et MYOCD s’est effectuée par immunodétection sur des tissus provenant de biopsies thoracoscopiques ou endobronchiques, et ce, avant, à 1 et 30 jours du défi antigénique. L'expression génique a été étudiée par qPCR sur du muscle lisse disséqué de la trachée, et des bronches, ainsi que sur des voies respiratoires intermédiaires et périphériques. Les expressions génique et protéique de MYOCD sont augmentées uniquement dans les voies périphériques. L’expression génique de SRF et Elk-1 varient dans les voies centrales alors que le taux de protéines demeure stable. En conclusion, SRF et MYOCD pourraient être impliquées dans l’hypertrophie des voies respiratoires périphériques dans le souffle alors que l’hyperplasie ne semble pas être activée par Elk-1. / Airway smooth muscle (ASM) cells hyperplasia and hypertrophy contribute to the increased airway smooth muscle mass present in heaves. ASM cells express either a synthetic proliferative or a contractile phenotype. Serum response factor (SRF) is a transcription factor that has been shown to regulate myocyte differentiation in vitro in vascular and intestinal smooth muscles. When SRF is associated with Elk-1, it promotes ASM proliferation while myocardin (MYOCD) promotes the expression of contractile elements. Recently, SRF was shown to be overexpressed in the peripheral airways of heaves affected horses following an antigenic challenge. The objective of this study was to characterize the protein and gene expression of SRF, Elk-1 and MYOCD in ASM cells from central and peripheral airways of heaves affected horses and controls. Protein expression of Elk-1 and MYOCD was evaluated using immunohistochemistry while immunofluorescence was used for SRF detection in pulmonary peripheral and endobronchial biopsies before and at 1 and 30 days of antigenic exposure. Gene expression was investigated in ASM cells dissected from trachea and bronchi as well as from intermediate and peripheral airways using qPCR. MYOCD gene and protein expressions are increased only in peripheral airways. SRF and Elk-1 gene expression varied in the central airways while the positive cell percentage remains stable. In conclusion, the pulmonary peripheral airways hypertrophy observed in heaves seems to implicate SRF and MYOCD while the hyperplasia doesn’t seem to be activated by Elk-1.

L’utilisation du glucose exogène est un déterminant de la performance sportive, particulièrement lors d’épreuves de plus d’une heure. Les caractéristiques des sujets, les conditions d’exercice et d’ingestion du glucose sont tous des facteurs pouvant affecter l’oxydation de glucose exogène (OGE). De plus, la co-ingestion d’autres substrats et l’environnement dans lequel l’activité est pratiquée peuvent également avoir un impact sur l’OGE et sa contribution à la fourniture d’énergie. Il est souvent difficile, voire impossible, de comparer les résultats des études qui ont examiné l’OGE due au manque d’uniformité dans la méthodologie. Afin de clarifier l’effet de ces facteurs sur le taux d’OGE, ainsi que sa contribution à la fourniture d’énergie lors de l’exercice prolongé, une revue de littérature et une méta-analyse ont été effectuées. Le sexe, l’âge, la masse corporelle, le VO2max des participants, le moment d’ingestion, le taux d’ingestion, la concentration de la solution, la puissance absolue et relative de l’exercice, et la durée de l’exercice ont été utilisés comme modérateurs. Les facteurs pouvant influencer le taux d’OGE et sa contribution à la fourniture d’énergie pendant l’exercice prolongé rapportés dans cette méta-analyse confirment une relation dose-réponse curvilinéaire. D’autres facteurs, tels le VO2 et le %VO2max de l’exercice, ainsi que le moment d’ingestion, permettent également d’expliquer la relation observée dans le taux d’oxydation exogène et sa contribution à la fourniture d’énergie. La grande majorité des études ayant été effectuées sur une population restreinte (hommes sportifs ou en santé, âgés entre 20 et 30 ans), davantage de travaux sont nécessaires chez les femmes et les sujets d’âge et de masse corporelle différents afin d’éviter les biais d’interprétation dus à au sexe ou aux caractéristiques physiques. Les résultats de cette méta-analyse pourront aider à améliorer les recommandations sur l’ingestion de glucides au cours de l’exercice prolongé. / Exogenous glucose oxidation is a determinant of sports performance especially in activities lasting over 1 hour. Many factors concerning the subjects, the substrate and the exercise itself could influence the capacity of the human body to oxidize exogenous glucose. Furthermore, the co-ingestion of other substrates, as well as the environment in which the activity is performed, could also influence the rate of exogenous glucose oxidation (EGO) and its contribution to the energy yield. The lack of uniformity in methodologies used to investigate EGO makes it very difficult, and in some cases even impossible, to make direct comparisons between study results. In an attempt to shed some light on the impact of those various factors on the rate of EGO and its contribution to the energy yield, the literature was reviewed and a meta-analysis was done. The sex, age, body mass, VO2max, timing of ingestion, rate of ingestion, solution concentration, exercise’s absolute and relative intensity, and exercise duration were used as moderators. Many factors can contribute to EGO and its contribution to the energy yield and the results from this meta-analysis confirm a dose-response relationship. Additional factors, such as exercise VO2 or %VO2max, and ingestion timing also have a significant effect. Further studies might be needed with women and subjects with different age and body mass to avoid bias due to an unbalanced number of studies when comparing subject characteristics. These results should help improve nutritional recommendations for carbohydrate ingestion during prolonged exercise.

Le transport de Na+ par ENaC et de Cl- par CFTR, dans l’épithélium des voies aériennes (VA), contrôle la clairance mucociliaire en modulant le volume du liquide de surface (ASL). L’expression et la fonction de ces canaux peuvent être modifiées au cours des maladies inflammatoires chroniques des VA. Dans un modèle de culture primaire de cellules épithéliales nasales humaines (CENH), nous avons démontré l’existence, au cours de la polypose nasosinusienne, d’une chute de la sécrétion de Cl- par CFTR dont l’expression est diminuée par le TGFß1, cytokine de l’inflammation. Nous avons ensuite étudié l’effet de l’élastase, et de son inhibiteur l’EPIhNE4 sur la fonction d’ENaC dans des CENH de patients atteints ou non de mucoviscidose (CF) où l’hyperactivité d’ENaC provoque une déshydratation de l’ASL. Nous avons démontré l’existence d’une activité sérine protéase endogène dans les CENH (patients CF ou non CF) qui, après inhibition, permet de révéler une augmentation de la fonction d’ENaC induite par l’élastase alors inhibable par l’EPI-hNE4. Enfin, nous avons analysé l’effet du 4 phenylbutyrate (4PBA), traitement proposé chez les patients CF, sur le canal ENaC. Le 4- PBA entraîne une augmentation de la fonction d’ENaC dans les CENH de patients CF ou non en adressant des sous-unités du canal à la membrane apicale via la régulation d’une molécule chaperone Hsc70. Le 4-PBA pourrait donc être utilisé dans des pathologies respiratoires avec défaut d’expression d’ENaC mais son usage pourrait être délétère chez les patients CF. La régulation des transports ioniques au cours des maladies inflammatoires chroniques des VA représente donc une cible thérapeutique intéressante / Na+ and Cl- transport by ENaC and CFTR respectively in airway epithelium (AE) control mucociliary clearance by regulating the airway surface liquid (ASL). Ion channel expression and function could be altered by chronic inflammation in AE. In primary cultures from human nasal epithelial cells (HNEC) we demonstrated, in nasal polyposis, a decrease of CFTR expression and Cl- secretion induced by TGFß1, an inflammatory cytokine. We also evaluated the effects of elastase, and its inhibitor EPI-hNE4, on ENaC function in HNEC from cystic fibrosis (CF where ENaC hyperactivity contributes to ASL dehydration) and non CF patients. We detected an endogenous serine protease activity in HNEC (CF or non CF) which, after inhibition, unmask an increase in ENaC function induced by elastase, this increase being then inhibited by EPI-hNE4. Finally, we investigated the effects of a drug now tested in CF patients treatment, the 4-phenylbutyrate (4PBA). 4-PBA promoted ENaC cell surface expression and activity in CF or non CF HNEC by increasing ENaC subunits translocation to plasma membrane via the regulation of Heat Shock Protein 70. 4-PBA treatment could therefore be of interest in the treatment of airway diseases when ENaC trafficking is disrupted but should be used with caution when treating CF patients where ENaC function is already upregulated. All together these results highlight the role of ion transport regulation during chronic inflammatory airway diseases and could lead to new therapeutic strategies

Objectif : Etudier l’impact volumétrique et dosimétrique de l’intégration des données de tomographie par émission de positons (TEP) en radiothérapie (RT) à travers deux modèles cliniques : les cancers oto-rhino-laryngologiques (ORL) et les cancers pulmonaires. Matériel et méthodes : Pour les cancers ORL, après un travail préalable sur fantôme pour mise au point d’une méthode de segmentation automatique par seuillage adaptatif, deux séries de neuf et 15 patients présentant un cancer ORL traité par RT, ont bénéficié d’une TEP respectivement au 18F-Fluorodeoxyglucose (18F-FDG) et au 18F-Fluoromisonidazole (18F-FMISO), traceur de l’hypoxie. Les modifications volumétriques et dosimétriques induites par ces examens ont été analysées. Pour le 18F-FMISO, différents temps d’acquisition et différentes méthodes de segmentation ont également été étudiés. Pour les cancers pulmonaires, l’impact sur la RT d’une TEP-4D au 18F-FDG avec correction des effets de volume partiel (EVP) et application de différentes méthodes de segmentation, a été évalué à travers l’analyse des sept premiers patients inclus dans le protocole PULMOTEP, promu par le CHU de Bordeaux. Résultats : Pour les cancers ORL, la TEP au 18F-FDG a conduit à une réduction des volumes de RT de 40% tout en individualisant des zones de « mismatch » entre TEP et scanner. Pour la TEP au 18F-FMISO, un meilleur contraste des images était retrouvé à 4h. Cependant, les volumes segmentés à 3 et 4h n’étaient pas significativement différents, permettant d’envisager en pratique courante des acquisitions moins tardives à 3h. L’utilisation d’une TEP au 18F-FMISO permettait d’envisager la réalisation d’une « escalade de dose » sur les zones hypoxiques avec une augmentation du taux de probabilité de contrôle tumoral de 18,1% sans augmentation excessive de la toxicité. Pour les cancers pulmonaires, il n’était pas retrouvé d’impact de la correction du mouvement respiratoire, un seul patient sur les sept étudiés présentant une tumeur mobile. Un impact constant de la correction des EVP était par contre retrouvé avec une augmentation de l’activité tumorale maximale de 27% et une diminution des volumes segmentés de 15%.Conclusion : Pour les cancers ORL, la validation de ces résultats nécessite la réalisation d’études cliniques. Pour les cancers pulmonaires, l’utilisation d’une TEP-4D avec correction du mouvement respiratoire doit être envisagée au cas par cas. L’implémentation en clinique de logiciels de correction des EVP semble, par contre, à encourager. / Objective: To study the impact of Positron Emission Tomography (PET) data on radiotherapy (RT) planning through two clinical models: the head-and-neck cancers (HNC) and the pulmonary cancers. Methods and Materials: For HNC, after a previous phantom study in order to determinate an automatic segmentation method with adaptive thresholding, two series of nine and 15 patients selected for RT, underwent PET with 18F-Fluorodeoxyglucose (FDG) and 18F-Fluoromisonidazole (FMISO). The impact on RT target volumes (TV) and dosimetries was evaluated. For FMISO-PET, several time acquisitions and several segmentation methods were assessed. For pulmonary cancers, the use of a four-dimensional (4D) FDG-PET with partial volume effect (PVE) correction and several segmentation methods was evaluated through the first seven patients enrolled in the PULMOTEP protocol performed by the CHU of Bordeaux. Results: For HNC, FDG-PET led to a RT TV reduction of 40%, with mismatches between PET and CT data. For FMISO-PET images, a better contrast was obtained 4h after FMISO injection. However, segmented volumes obtained at 3 and 4h were not statistically different allowing PET- acquisitions at 3h in routine clinical practice. The use of FMISO-PET allows considering « dose escalation » on hypoxic TV with an increase of tumour control probability by 18,1% without excessive increase of toxicities. For pulmonary cancers, there was no impact of the respiratory motion correction but only one patient on seven presented a mobile tumour. PVE correction had impact on RT TV with an increase of the maximal tumoural activity by 27% and a volume reduction of 15%. Conclusion: For HNC, the validation of these results needs clinical and prospective studies. For pulmonary cancers, the use of 4D-PET must be decided case by case. On the other side, the implementation of automatic software for PVE correction seems interesting.

Les maladies mitochondriales représentent un ensemble très divers de pathologies. Au cours de ce travail, j’ai abordé leur complexité dans deux situations différentes : les déficits humains en complexe III de la chaîne respiratoire mitochondriale et l’analyse des relations génotype/phénotype dans une cohorte de patients suspects de mutations sur un même gène nucléaire (POLG). Le complexe III joue un rôle central au sein de la chaîne respiratoire mitochondriale. Contrairement à sa caractérisation biochimique très complète, son rôle physiologique a été relativement mal établi. D'une cohorte de 2000 patients dont les activités de la chaîne respiratoire mitochondriale avaient été mesurées sur tissu hépatique ou musculaire, nous avons sélectionné 15 patients avec un déficit en complexe III pour lesquels nous disposions de fibroblastes exprimant un déficit respiratoire. L’origine génétique était initialement connue pour quatre des déficits (UQCRB, BCS1L x2, MT-CYB) et, au cours de ce projet, nous avons pu en identifier trois autres (CYC1, MT-CYB, LYRM7). Nous avons cherché à évaluer l'existence d'un lien entre le phénotype et les caractéristiques du déficit : gène impliqué, distribution tissulaire et profil des réponses cellulaires au déficit. Notre population de fibroblastes, hétérogène sur le plan génétique, s’est également révélée très variée quant aux conséquences biochimiques et cellulaires du déficit. Il ne semble donc pas exister de « profil type » des déficits en complexe III. Les atteintes liées à une mutation du gène POLG sont souvent considérées comme les maladies mitochondriales les plus fréquentes chez l’adulte. Elles sont associées à des présentations cliniques très diverses. Nous avons étudié la spécificité et la sensibilité des différents signes cliniques et biologiques considérés comme évocateurs et conduisant donc au séquençage de POLG. A cette fin, nous avons analysé rétrospectivement le phénotype clinique et les investigations mitochondriales chez 154 patients dont le séquençage du gène POLG avait été effectué révélant des mutations touchant les deux allèles du gène chez 34 patients, une seule mutation chez 10 patients et une séquence normale chez 110 patients. L’étude clinique a inclus les signes/symptômes cliniques, les données électrophysiologiques et l'imagerie cérébrale. Les investigations mitochondriales englobaient l’histologie musculaire, le dosage du lactate sanguin, la mesure des activités de la chaîne respiratoire et la recherche de délétions multiples de l’ADN mitochondrial musculaire. Cette étude a montré que les mutations du gène POLG étaient responsables de signes cliniques et paracliniques récurrents présentant donc une sensibilité et une spécificité, notamment en association, permettant de proposer un arbre décisionnel pour l’indication du séquençage du gène POLG. Cette étude a également permis d’établir l’histoire naturelle des maladies de l’adulte dues à des mutations délétères de POLG. En conclusion, la classification des maladies mitochondriales par une anomalie biochimique commune, un déficit en complexe III dans le cas présent, conduit à regrouper des atteintes très différentes, aussi bien sur le plan clinique que biochimique et cellulaire. Au contraire, même dans des affections réputées comme extrêmement diverses comme celles dues aux mutations du gène POLG, la classification par le gène atteint permet d’identifier des présentations récurrentes dans la classe d’âge étudiée, patients adultes dans le cas présent… / Mitochondrial diseases represent a very diverse set of pathologies. With this work, I approached their complexity in two different situations: phenotypic analysis of fibroblasts derived from patients with defects of the respiratory complex III and phenotypic analysis of a cohort of patients, the POLG gene of whom had been sequenced. The complex III plays a central role in the mitochondrial respiratory chain. Contrary to its complete biochemical characterization, its physiological role has been relatively poorly established. We selected 15 patients with complex III defect in liver and/or muscle and with fibroblasts expressing a respiratory defect. The genetic origin was initially known for four of these defects (UQCRB, BCS1L x2, MT- CYB) and during this project, we were able to identify three additional cases (CYC1, MT- CYB, LYRM7). We sought to assess the existence of a link between the disease phenotype and the defect characteristics: gene involved, tissue expression and cellular responses. Our population of fibroblasts, genetically heterogeneous, turned also to be diverse with respect to the biochemical and cellular consequences of the defect. A "typical" profile of complex III defect therefore does not seem to exist. Pathologies related to POLG mutations are often considered the most common mitochondrial diseases in adults. Their clinical presentation is very diverse. We have investigated the specificity and sensitivity of different clinical and biological signs considered as suggestive for POLG mutations and therefore leading to POLG sequencing. To that purpose, we retrospectively analyzed the clinical phenotype and mitochondrial investigations in 154 patients for which POLG had been sequenced revealing mutations affecting two alleles of the gene in 34 patients, one allele for 10 patients and a normal sequence for 110 patients. This study has shown that POLG mutations were responsible of recurrent clinical and paraclinical signs, whose sensitivity and specificity when considered in association allowed to propose a diagnostic flowchart for POLG sequencing. This study has also permitted to establish the natural story of diseases associated with deleterious POLG mutations in adults. In conclusion, classification of mitochondrial diseases by a common biochemical abnormality, a complex III defect in the present case, leads to group very different diseases that differ from their clinical, biochemical and cellular patterns. On the contrary, even in diseases considered highly diverse as those due to POLG mutations, classification by the affected gene allows to identify recurrent presentations in a population of adult patients with neurological presentation.

L’étiologie des bronchopneumonies infectieuses (BPI) des jeunes bovins est multifactorielle, mettant en cause des agents infectieux comme des bactéries, virus ou parasites, et également des facteurs de risques liés à la conduite d’élevage et à l’environnement. Dans cette thèse nous nous sommes intéressés aux virus respiratoires bovins. Nous avons étudié le virome de l’appareil respiratoire superficiel et profond des jeunes veaux atteints de BPI par des approches de séquençage à haut débit pour mieux caractériser les co-infections virales et identifier de nouveaux virus. Par ailleurs nous nous sommes intéressés au contexte dans lequel les virus opèrent en analysant la structure, la diversité, et le dynamisme du bactériote respiratoire chez des veaux sains et atteints de BPI. Les résultats suggèrent que de nombreux virus agissent en interactions et montrent une prédominance du coronavirus bovin (BCoV) dans les cavités nasopharyngées et également dans les poumons des veaux atteints de BPI. L’étude phylogénétique des BCoV isolés indique une ségrégation entre souches européennes d’une part et américaines et asiatiques d’autre part qui semble résulter d’un phénomène de recombinaison dans les années 1960-70. Par ailleurs un astrovirus bovin a été clairement détecté pour la première fois principalement dans les poumons de veaux atteints de BPI. L’analyse du microbiote indique, elle, une disparité écologique entre cavités superficielles et profondes et des interactions possibles entre agents pathogènes connus et différentes communautés bactériennes de la flore résidente. Enfin une partie des travaux a concerné le virus influenza D (IDV), un nouveau virus respiratoire bovin émergent récemment identifié en France. Lors d’une infection expérimentale chez des veaux nous avons démontré que IDV possède un pouvoir pathogène respiratoire modéré et qu’il module la réponse immunitaire innée du veau. Nous avons aussi confirmé le caractère ubiquiste d’IDV en démontrant sa circulation sur le continent africain. En conclusion, grâce à des méthodes de séquençages à haut débit ce travail a permis une meilleure description et caractérisation des virus respiratoires bovins et de leur environnement immédiat. Il ouvre des perspectives pour mieux comprendre le rôle des interactions virales dans la genèse des signes cliniques respiratoires. / Bovine infectious bronchopneumonia (BIP) is a complex syndrome that affects young bovines, with a multifactorial etiology often involving one or several viruses and bacteria favored by altered host immunity and disturbed environmental factors. First, using viral metagenomics sequencing tools, we explored the upper (URT) and lower (LRT) respiratory tract viromes of calves with BPI and identified unexpected viruses. In addition, in the same calves, we characterized the structure, diversities and dynamism of the bacterial communities. Results showed different patterns of interactions between the different components of the microbiomes. Among the many detected viruses, the bovine coronavirus (BCoV), showed the highest prevalence in both nasal and pulmonary cavities. Evolutionary and phylogenic analysis of the isolated BCoV strains indicated a clear segregation between European and American/Asian strains, which seems to have resulted from a recombination event during the 1960-70’s. Furthermore, a bovine astrovirus was detected for the first time in the lungs of BIP affected calves. A disparity was noticed in the bacterial community structures between the upper and lower respiratory cavities. Also, there were associations between the presences of certain bacterial taxa and known respiratory pathogens. Finally, a part of the work focused on the emerging influenza D virus (IDV) recently identified in France. Carrying an experimental infection, we showed that IDV has a moderate respiratory pathogenicity and can modulate the innate immune response of the calf. We also showed that IDV circulates in Africa thus confirming its global distribution. In conclusion, thanks to high throughput sequencing methods, this piece of work allowed for a detailed characterization of the bovine respiratory virome and its interacting environment, and further opened new perspectives for a better understanding of viral interactions in bovine BIP.

Ce travail de recherche traite de l’optimisation et de la modélisation de nanofibres obtenues par filage électrostatique pour des applications techniques en tant que, a) cellules résistives pour génération de chaleur et b) couche ultra filtrante pour système de protection respiratoire. Afin d’intégrer ces matériaux nanofibreux aux applications visées, deux procédés de production ont été mis en oeuvre, à savoir mono-aiguille et multijets. Une étude statistique a été réalisée pour modéliser et optimiser les non-tissés de nanofibres pour des productions à échelle laboratoire et semi-industrielle. L’outil statistique c’est révélé pertinent pour anticiper la morphologie des matériaux produits et assurer une homogénéité optimale. Les non-tissés présentant les caractéristiques morphologiques souhaitées ont été sélectionnés, testés, et les résultats ont révélé leur fort potentiel pour les champs applicatifs visés. Ces travaux valident deux pistes de recherche qui déboucheraient sur une intégration concrète de ces matériaux innovants. / Optimization and modelling of electrospun nanofibrous nonwovens and their technical applications, i-e heat generation and respiratory protection, were studied in this work. For utilization in these applications, nanowebs were statistically modelled and optimized using different electrospinning techniques i-e needle and needleless setups based on significance of these techniques for lab and bulk scale production of nanowebs. Moreover, quantitative impact of different electrospinning parameters was also observed. Statistical analysis was found to be a useful tool for study of electrospinning process and production of nanowebs with minimum defects. The optimized nanowebs were used for selected applications and based on results it was concluded that they can be a potential material for both, heat generation and respiratory protection. These observations are expected to initiate more focused studies in both the fields.

Contexte : Les tests de marche de 6 minutes (TM6) et de stepper de 6 minutes (TS6) permettent d’évaluer et de suivre en routine la tolérance à l’effort des patients porteurs pneumopathies interstitielles idiopathiques fibrosantes (PII-f). En général, les programmes de réhabilitation respiratoire (RR), améliorent la tolérance à l’effort et la performance à ces tests, la qualité de vie et les symptômes chez les patients atteints de PII-f, qu’ils soient réalisés en centre ou au domicile des patients. Peu d’études rapportent un maintien des bénéfices de la RR plusieurs mois après la fin de celle-ci chez les patients PII-f.Objectif : L’objectif général de la thèse était d’évaluer comparativement les adaptations cardioventilatoires au TM6 et TS6 chez les patients PII-f à différentes étapes de leur prise en charge en RR (pré et post-RR). Nous avions également pour objectif majeur d’évaluer la faisabilité et l’efficacité d’un programme de maintenance réalisé dans des structures proposant des activités physiques adaptées (APA) proches du domicile des patients PII-f sur le maintien des bénéfices à six mois post-RR.Matériel et méthodes : L’ensemble des patients atteints de PII-f ont réalisé un programme de RR au domicile de 8 semaines. Durant la période de suivi post-RR, les patients avaient le choix de bénéficier d’un suivi en APA dans une structure extérieure au domicile (groupe APA) ou de continuer la pratique d’une activité physique régulière en autonomie (groupe contrôle). Pré et post-RR, nous avons mesuré la tolérance à l’effort (TM6 et TS6) avec mesure des paramètres cardioventilatoires, les fonctions pulmonaires, la qualité de vie, la dyspnée, l’anxiété/dépression et la motivation des patients. Ces évaluations ont été réalisées aussi après 6 et 9 mois de suivi post-RR.Résultats : Parmi les 21 patients PII-f recrutés, 19 PII-f ont réalisé le programme de RR et sont revenus pour l’évaluation après 6 mois de suivi. Le TM6 et le TS6 induisent des adaptations cardioventilatoires différentes chez les patients atteints de PID, notamment une réponse ventilatoire supérieure au TS6 susceptible de jouer un rôle important sur la moindre désaturation en O2 observée comparé au TM6. A la suite d’un programme de RR, nous avons observé une amélioration des capacités physiques chez les patients PII-f. De manière individuelle, cependant, 58% des patients ne s’amélioraient pas post-RR, et 32% ne continuaient pas de pratiquer régulièrement les exercices physiques recommandés post-RR. La mise en place d’un programme de maintenance dans différentes structures locales proposant des APA proches du domicile chez des patients PII-f est réalisable et permet d’optimiser le maintien des bénéfices post-RR, qu’ils soient répondeurs ou non-répondeurs à la RR.Conclusion : Nos travaux ont souligné l’importance du choix du test d’effort, de la typologie de la PII-f et de la sévérité de l’hypoxémie sur les adaptations cardioventilatoires à l’effort, les adaptations physiologiques et l’évolution de la tolérance à l’effort post-RR. De plus, nous avons constaté que la réalisation de programmes de maintenance en APA, en s’appuyant sur des structures locales est réalisable et favorise un maintien des bénéfices à long terme chez les patients PII-f. Ainsi, l’évaluation des freins à l’activité physique chez un tiers des patients PII-f qui reste non-observant et arrête la pratique d’exercices physiques post-RR, est ainsi d’actualité. De plus, étudier plus précisément les différents profils de patients PII-f (répondeurs/non-répondeurs) pourrait être intéressant afin de comprendre les mécanismes potentiellement responsables de l’absence d’amélioration des capacités physiques post-RR chez les patients non-répondeurs, qu’elle soit liée à la pathologie, la médication ou une éventuelle pathologie musculaire associée. / Context: The 6-minute walk test (6MWT) and 6-minute stepper test (6MST) are routinely performed to measure and monitor exercise tolerance in patients with fibrosis interstitial idiopathic pneumonia (f-IIP). In those patients, exercise capacity, quality of life and symptoms are usually improved after a pulmonary rehabilitation (PR) program which can either be performed in a rehabilitation centre or at home.Aim: First, we aimed, to compare the cardio-pulmonary adaptations during a 6MWT and a 6MST in patients with f-IIP, before and after PR. We aimed to assess patients’ adhesion to physical activity maintenance programs which are offered and located near the f-IIP patient's homes. And their efficiency in maintaining benefits observed post-PR.Methods: All the f-IIP patients included followed a 8-week PR program at home. During the post-PR follow-up period, patients voluntarily chose to perform physical activity in a structure proposed by the investigator (APA group), or by themselves at home (control group). Before and after the PR program, we quantified the patient's exercise capacity (6MWT and 6MST) and measured cardiopulmonary parameters during both tests, pulmonary function at rest, quality of life, dyspnoea at rest and after each exercise, anxiety/depression and patients’ motivation. The same evaluations were repeated at 6 and 9 months post-PR.Results: Among the 21 recruited f-IIP patients, 19 finished the PR program and had an evaluation at 6 months post-PR. The 6MST was characterized by a higher minute ventilation compared with the 6MWT, and this may have contributed to the lower O2 desaturation also observed during the 6MST. Following the PR program, there was a mean improvement of exercise tolerance in f-IIP patients. However, among the patients, 58% showed no improvement in the 6MWT distance post-PR nor in the cardiorespiratory parameters during the test, and 32% did not continue to practise a regular physical activity post-PR. Finally, the individual support from the investigators for the patients to follow a maintenance program in local structures, near the f-IIP patient's home, probably contributed to their voluntary inscription in these programs, which allowed the patients to maintain the post-PR benefits, whether they patients initially responded to the PR program or not.Conclusion: Our works emphasized the importance of selecting an appropriate test, according to the fixed objective; of the f-IIP clinicopathological entities, and of the hypoxemia severity on exercise cardiorespiratory and physiological adaptations and changes of exercise tolerance post-PR. Moreover, we observed that patients from the APA group regularly attended the chosen physical maintenance program in local structures, which contributed to the maintenance the post-PR benefits in f-IIP. The evaluation of physical activity engagement barriers, that lead to the non-participation of a third of f-IIP patients to physical activities post-PR, remains to be conducted. Further studies should also focus on the explanation for the absence of improvement of exercise tolerance and cardiorespiratory parameters in about half of f-IIP patients post-RR, either due to their pathology, medication, or possible muscle disorders.

Le syndrome d'Ondine est une pathologie caractérisée par une abolition de la chémosensibilité au CO2/H+. Des données cliniques suggèrent que le désogestrel, un progestatif de la famille des gonanes, induit une récupération de la chémosensibilité (Straus et al., 2010). Ce travail avait pour objectif de mieux comprendre les mécanismes centraux par lesquels l'étonogestrel (ETO, le métabolite du désogestrel) permettrait d'induire une récupération de la chémosensibilité. Pour cela des approches pharmacologiques ont été couplées à de l'histologie fonctionnelle sur des préparations ex vivo de système nerveux central de rat nouveau-né. Les résultats obtenus ont mis en évidence qu’une exposition à l’ETO, dans une gamme de concentration proche de l’exposition clinique, renforce la réponse respiratoire au CO2/H+ et ce uniquement en présence du diencéphale. Plus précisément ce mécanisme aurait pour origine l’activation des neurones orexinergiques. L’analyse du profil d’expression de c-fos a montré que des structures du tronc cérébral, impliquées dans l’adaptation de la commande centrale respiratoire, étaient activées ou suractivées en présence d’ETO. Pour la majorité leur activation ou suractivation semblent dépendre de la signalisation orexinergique puisque l’effet de l’ETO est absent lors de l’antagonisation des récepteurs à l’orexine. Nous émettons alors l’hypothèse que la récupération de la chémosensibilité au CO2/H+ sous désogestrel implique, au moins en partie, les voies neuronales révélées dans notre étude. / Ondine’s curse is a disease characterized by a dysfunction of the CO2/H+ chemosensitivity. Clinical observation suggest that desogestrel, a progestin of the gonane family, have induced a recovery of CO2/H+ chemosensitivity (Straus et al., 2010).This work aimed to have a better understanding of the central mechanisms by which etonogestrel (ETO, the metabolite of desogestrel) may have induced a recovery of CO2/H+ chemosensitivity. Pharmacological exposures and c-fos expression analysis were performed in parallel on ex vivo preparations of central nervous system from newborn rats.Our results indicated that ETO strengthens the respiratory response to metabolic acidosis in a range of concentration close to the clinical exposure, by a diencephalic-dependent mechanism. More precisely our results suggested that this effect relied on the activation of diencephalic orexinergic neurons. Besides, the analysis of the c-fos expression revealed that ETO over-activated and activated several respiratory-related brainstem structures. For most of them their activation or overactivation seems to depend on the orexinergic signalisation since the increase in c-fos expression observed in response to ETO is no longer present when orexinergic receptors are antagonized. We assume that our results highlighted, at least in part, the neuronal pathway used by ETO to induce a recovery of the CO2/H+ chemosensitivity in Ondine patients.Our data open up pieces of reflexion about conditions about the mechanisms, underlined the recovery of CO2/H+ chemosensitivity in Ondine patients.