Esta tese mostra a síntese total da (±)-indatralina, representando uma aplicação sintética das reações de contração de anel de 1,2-di-hidronaftalenos mediadas por iodo(III). A molécula alvo é uma trans-3-fenil-1-indanamina, que é uma candidata para o tratamento de viciados em cocaína. Na rota proposta para a síntese da (±)-indatralina, o material de partida escolhido foi uma 4-fenil-1-tetralona, que foi transformada em um 1,2-di-hidronaftaleno. A etapa chave foi a contração de anel do 1-(3,4-diclorofenil)-1,2-di-hidronaftaleno, promovida por hidróxi(tosilóxi)iodobenzeno (HTIB), que forneceu o indano trans em rendimento moderado e alta diastereosseletividade. A seqüência sintética foi concluída em 10 etapas. Descrevemos também a reação de contração de anel de uma série de 1,2-dihidronaftalenos mediadas por iodo(III). As reações dos 1,2-di-hidronaftalenos dissubstituídos com iodo(III) foram realizadas em MeOH. Os substratos metoxilados no anel aromático conduziram aos produtos de contração em rendimentos baixos. O 6,8-dimetil-1,2-dihidronafataleno foi o substrato que forneceu o indano em maior proporção. As reações das olefinas trissubstituídas com iodo(III) foram realizadas em CH3CN, fornecendo indanos em rendimentos moderados. A presença da fenila na ligação dupla levou à formação de um outro produto de rearranjo. Os substratos estudados permitiram avaliar a influência do tamanho do anel e do substituinte no rearranjo. A presença de substituinte na posição 4 favoreceu a formação dos indanos / This thesis presents the total synthesis of (±)-indatraline, representing a synthetic application of the ring contraction reaction of 1,2-dihydronaphthalenes mediated by iodine(III). The target molecule is a 3-phenyl-1-indanamine, which is a candidate for the treatment of cocaine abuse. In the proposed route, we chose a 4-phenyl-1-tetralone as a starting material, which was converted into the corresponding 1,2-dihydronaphthalene. The key step was a ring contraction of 1-(3,4-dichlorophenyl)-1,2-dihydronaphthalene, promoted by hydroxyl(tosiloxy)iodobenzene (HTIB), which furnished the trans indan in moderate yield and high diastereoselectivity. The synthetic sequence was concluded in 10 steps. We also described studies toward the oxidation of a series of 1,2-dihydronaphthalenes mediated by iodine(III), aiming the synthesis of indans through a ring contraction reaction. The reactions of disubstituted dihydronaphthalenes was performed in MeOH. The substrates containing a metoxy group at the aromatic ring led to desired indans in poor yields. The 6,8- dimethyl-1,2-dihydronaphthalene was the substrate that gave the ring contraction product in higher yield. The reactions of trisubstituted olefins with iodine(III) was performed in CH3CN, furnishing indans in moderated yields. The presence of the phenyl group at the olefin led to another product of rearrangement. These results allowed to evaluate the influences of the ring size and of the substituents at the rearrangement. The presence of a methyl group at the 4- position contributed for the formation of indan

Abordaram-se diversos aspectos da reação de contração de álcoois homoalílicos promovida por trinitrato de tálio (TTN). A configuração relativa do indano obtido como produto foi estabelecida graças a uma difratometria de raio-x de seu derivado sólido, possibilitando a elaboração de um mecanismo detalhado desta transformação. As reações de contração de anel de alquenóis secundários e terciários com TTN produzem indanos em 33-65%. Por outro lado, os 3-alquenóis terciários que possuem uma metila a mais em posição alílica conduzem a produtos oriundos de uma reação de fragmentação em 51-69%, com a perda de uma molécula de acetona. Álcoois homoalílicos primários, ao reagirem com iodo ou iodo hipervalente, sofrem uma reação de fragmentação, formando formaldeído, que sofre uma ciclização de Prins com o substrato, produzindo hexahidro- benzo-isocromenos em 26-48%. No caso da reação com iodo, parte do substrato sofre também uma ciclização 5-endo-trig seguida de aromatização, levando a um di-hidro-naftofurano em até 30% de rendimento. A ciclização de Prins de 3-alquenóis primário, secundário ou terciário com quantidades equimolares de aldeídos - aromáticos ou alifáticos - ou cetonas alifáticas catalisada por 5 mol% de iodo pode ser alcançada em rendimentos de 54-82%. Estas reações foram efetuadas em condições brandas e não anidras. Esta metodologia foi expandida para a preparação de uma hexa-hidro-benzo-isoquinolina à partir de uma tosilamida homoalílica, em 60% de rendimento. Um método simples e eficiente para a 2,2-dicloração de 1-tetralonas, da indanona e da benzosuberona foi desenvolvido utilizando-se água de cloro e metanol (5:1), à temperatura ambiente, em 61-90% de rendimento. A caramboxina é uma neurotoxina extraída da carambola. Sua síntese seria desejável para a confirmar sua estrutura e realizar novos ensaios biológicos. A rota sintética estudada possui, como etapa-chave, uma reação de Diels-Alder seguida de uma retro-Diels-Alder entre um éster clorotetrólico e um ciclo-hexadieno derivado da dimedona. No entanto, a síntese não pode ser concluída e um análogo ciclizado da caramboxina, uma isoquinolona, foi obtido em um rendimento global de 7%, em 10 etapas, à partir da dimedona. / Several aspects concerning the reaction of homoallylic alcohols and thallium trinitrate were addressed. The relative configuration of the indan obtained as product was established based on an x-ray diffration analysis of its solid derivative. With this information a more detailed mechanism was proposed. The ring contraction reactions of secondary and tertiary alkenols with TTN produced indans in 33-65% yield. Nevertheless, 3-alkenols bearing a methyl group on the allylic position lead to fragmentation products in 51- 69% yield, with the loss of a molecule of acetone. Treatment of primary homoallylic alcohols with iodine or hypervalent iodine leads to hexahydrobenzoisochromenes in 26-48% yield via a fragmentation reaction where formaldehyde is produced and reacts with the substrate on a Prins cyclization reaction. When iodine is used, dihydronaphtofuranes are also produced in up to 30% yield through a 5-endo-trig cyclization followed by an aromatization reaction. The Prins cyclization of 3-alkenols primary, secondary or tertiary with equimolar amounts of aldehydes - aromatic or aliphatic or aliphatic ketones catalysed by 5 mol% of iodine was accomplished in 54- 82% yield. These reactions were performed in mild and non-anhydrous conditions.This methodology was also used for the preparation of a hexahydrobenzoisoquinoline from a homoallylic tosylamide, in 60% yield. An easy and efficient method to the 2,2-dichlorination of 1-tetralones, indanone and benzosuberone was developed using household bleach and methanol (5:1), at room temperature in 61-90% Caramboxin is a neurotoxin isolated from star fruit. Its synthesis was desired to confirm its structure and perform new biological tests. The key step of the synthetic path is a Diels Alder followed by a retro-Diels Alder between a chlorotetrolic ester and a cyclohexene derived from dimedone. Unfortunately the synthesis was not concluded and a cyclized analogous of caramboxin, an isoquinoline, was obtained in 7% global yield, in 10 steps, from dimedone.

Na primeira parte da tese foram abordadas diversas rotas sintéticas para a preparação dos fragmentos nordeste e sudoeste do alcaloide bisindólico Raputindol D, cuja síntese total nunca foi descrita. A proposta inicial era obter o fragmento nordeste em 13 etapas a partir do composto comercial 3-metil-4-nitrofenol, utilizando como etapas-chave uma reação de Diels-Alder, uma abertura redutiva de anel e uma contração de anel com iodo(III). Empregando uma reação de Diels-Alder regiosseletiva de um intermediário silil substituído, a construção de uma unidade tricíclica linear foi alcançada com a obtenção de um único regioisômero. Entretanto, todas as tentativas de abertura de anel do alqueno oxabicíclico resultaram apenas no regioisômero não desejado, apesar dos estudos prévios com compostos modelo terem revelado que essa proposta era viável. Assim, foi possível acessar um intermediário avançado em 13 etapas e 12% de rendimento global. O fragmento sudoeste foi obtido em 3 etapas a partir do 5-bromoindol comercial, em rendimento global de 47% e empregando como etapas principais uma reação de Sonogashira e uma reação de acoplamento com 1-hidróxibenziodoxolone. Na segunda parte da tese são apresentados os resultados referentes ao estudo da etapa-chave para a conexão dos fragmentos nordeste e sudoeste, através do desenvolvimento de uma nova metodologia de α-alquinilação eletrofílica de compostos carbonílicos aromáticos não-ativados com o iodo hipervalente TMS-EBX. Empregando tBuOK como base e TBAF como agente ativante, cetonas mono- e dialquiniladas foram obtidas em ótimos rendimentos. A utilização de aldeídos como substratos também se mostrou viável, o que permitiu acessar derivados de álcoois homopropargílicos em rendimentos moderados após a redução dos produtos com NaBH4 in situ. Finalmente, a aplicação da metodologia desenvolvida foi demonstrada através da preparação de um intermediário de alquinilação avançado. A atividade antiproliferativa desse composto foi investigada, mostrando-se apenas fracamente ativo com uma atividade mais pronunciada para células de carcinoma de ovário e leucemia. / In the first part of the thesis several synthetic routes for the preparation of the northeast and southwest fragments of the bisindolic alkaloid Raputindole D, whose total synthesis has never been described, were approached. The initial proposal was to obtain the northeast fragment in 13 steps from the commercial compound 3-methyl-4-nitrophenol, using as key steps a Diels-Alder reaction, a reductive ring opening and a ring contraction with iodine(III). Employing a regioselective Diels-Alder reaction of a silyl substituted intermediate, the construction of a linear tricyclic unit was achieved with the obtainment of a single regioisomer. However, all attempts to ring opening of the oxabicyclic alkene only resulted in the undesired regioisomer, although previous studies with model compounds revealed that this proposal was feasible. Thus, it was possible to access an advanced intermediary in 13 steps and 12% overall yield. The southwest fragment was obtained in 3 steps from commercial 5- bromoindole in 47% overall yield and employing as main steps a Sonogashira reaction and a coupling with 1-hydroxybenziodoxolone. In the second part of the thesis are presented the results regarding the study of the key step for the connection of the northeast and southwest fragments, through the development of a new methodology for the electrophilic α-alkynylation of non-activated aromatic carbonyl compounds with the hypervalent iodine TMS- EBX. Employing t-BuOK as a base and TBAF as an activating agent, mono- and dialkynylated ketones were obtained in good yields. The use of aldehydes as substrates also proved to be possible, allowing to access homopropargylic alcohols derivatives in moderate yields after reduction in situ using NaBH4. Finally, the application of the developed methodology was demonstrated by the preparation of an advanced alkynylation intermediate. The antiproliferative activity of this compound was investigated, showing only weakly active with a more pronounced activity for ovarian carcinoma and leukemia cells.

Na primeira parte da tese foram abordadas diversas rotas sintéticas para a preparação dos fragmentos nordeste e sudoeste do alcaloide bisindólico Raputindol D, cuja síntese total nunca foi descrita. A proposta inicial era obter o fragmento nordeste em 13 etapas a partir do composto comercial 3-metil-4-nitrofenol, utilizando como etapas-chave uma reação de Diels-Alder, uma abertura redutiva de anel e uma contração de anel com iodo(III). Empregando uma reação de Diels-Alder regiosseletiva de um intermediário silil substituído, a construção de uma unidade tricíclica linear foi alcançada com a obtenção de um único regioisômero. Entretanto, todas as tentativas de abertura de anel do alqueno oxabicíclico resultaram apenas no regioisômero não desejado, apesar dos estudos prévios com compostos modelo terem revelado que essa proposta era viável. Assim, foi possível acessar um intermediário avançado em 13 etapas e 12% de rendimento global. O fragmento sudoeste foi obtido em 3 etapas a partir do 5-bromoindol comercial, em rendimento global de 47% e empregando como etapas principais uma reação de Sonogashira e uma reação de acoplamento com 1-hidróxibenziodoxolone. Na segunda parte da tese são apresentados os resultados referentes ao estudo da etapa-chave para a conexão dos fragmentos nordeste e sudoeste, através do desenvolvimento de uma nova metodologia de α-alquinilação eletrofílica de compostos carbonílicos aromáticos não-ativados com o iodo hipervalente TMS-EBX. Empregando tBuOK como base e TBAF como agente ativante, cetonas mono- e dialquiniladas foram obtidas em ótimos rendimentos. A utilização de aldeídos como substratos também se mostrou viável, o que permitiu acessar derivados de álcoois homopropargílicos em rendimentos moderados após a redução dos produtos com NaBH4 in situ. Finalmente, a aplicação da metodologia desenvolvida foi demonstrada através da preparação de um intermediário de alquinilação avançado. A atividade antiproliferativa desse composto foi investigada, mostrando-se apenas fracamente ativo com uma atividade mais pronunciada para células de carcinoma de ovário e leucemia. / In the first part of the thesis several synthetic routes for the preparation of the northeast and southwest fragments of the bisindolic alkaloid Raputindole D, whose total synthesis has never been described, were approached. The initial proposal was to obtain the northeast fragment in 13 steps from the commercial compound 3-methyl-4-nitrophenol, using as key steps a Diels-Alder reaction, a reductive ring opening and a ring contraction with iodine(III). Employing a regioselective Diels-Alder reaction of a silyl substituted intermediate, the construction of a linear tricyclic unit was achieved with the obtainment of a single regioisomer. However, all attempts to ring opening of the oxabicyclic alkene only resulted in the undesired regioisomer, although previous studies with model compounds revealed that this proposal was feasible. Thus, it was possible to access an advanced intermediary in 13 steps and 12% overall yield. The southwest fragment was obtained in 3 steps from commercial 5- bromoindole in 47% overall yield and employing as main steps a Sonogashira reaction and a coupling with 1-hydroxybenziodoxolone. In the second part of the thesis are presented the results regarding the study of the key step for the connection of the northeast and southwest fragments, through the development of a new methodology for the electrophilic α-alkynylation of non-activated aromatic carbonyl compounds with the hypervalent iodine TMS- EBX. Employing t-BuOK as a base and TBAF as an activating agent, mono- and dialkynylated ketones were obtained in good yields. The use of aldehydes as substrates also proved to be possible, allowing to access homopropargylic alcohols derivatives in moderate yields after reduction in situ using NaBH4. Finally, the application of the developed methodology was demonstrated by the preparation of an advanced alkynylation intermediate. The antiproliferative activity of this compound was investigated, showing only weakly active with a more pronounced activity for ovarian carcinoma and leukemia cells.

Abordaram-se diversos aspectos da reação de contração de álcoois homoalílicos promovida por trinitrato de tálio (TTN). A configuração relativa do indano obtido como produto foi estabelecida graças a uma difratometria de raio-x de seu derivado sólido, possibilitando a elaboração de um mecanismo detalhado desta transformação. As reações de contração de anel de alquenóis secundários e terciários com TTN produzem indanos em 33-65%. Por outro lado, os 3-alquenóis terciários que possuem uma metila a mais em posição alílica conduzem a produtos oriundos de uma reação de fragmentação em 51-69%, com a perda de uma molécula de acetona. Álcoois homoalílicos primários, ao reagirem com iodo ou iodo hipervalente, sofrem uma reação de fragmentação, formando formaldeído, que sofre uma ciclização de Prins com o substrato, produzindo hexahidro- benzo-isocromenos em 26-48%. No caso da reação com iodo, parte do substrato sofre também uma ciclização 5-endo-trig seguida de aromatização, levando a um di-hidro-naftofurano em até 30% de rendimento. A ciclização de Prins de 3-alquenóis primário, secundário ou terciário com quantidades equimolares de aldeídos - aromáticos ou alifáticos - ou cetonas alifáticas catalisada por 5 mol% de iodo pode ser alcançada em rendimentos de 54-82%. Estas reações foram efetuadas em condições brandas e não anidras. Esta metodologia foi expandida para a preparação de uma hexa-hidro-benzo-isoquinolina à partir de uma tosilamida homoalílica, em 60% de rendimento. Um método simples e eficiente para a 2,2-dicloração de 1-tetralonas, da indanona e da benzosuberona foi desenvolvido utilizando-se água de cloro e metanol (5:1), à temperatura ambiente, em 61-90% de rendimento. A caramboxina é uma neurotoxina extraída da carambola. Sua síntese seria desejável para a confirmar sua estrutura e realizar novos ensaios biológicos. A rota sintética estudada possui, como etapa-chave, uma reação de Diels-Alder seguida de uma retro-Diels-Alder entre um éster clorotetrólico e um ciclo-hexadieno derivado da dimedona. No entanto, a síntese não pode ser concluída e um análogo ciclizado da caramboxina, uma isoquinolona, foi obtido em um rendimento global de 7%, em 10 etapas, à partir da dimedona. / Several aspects concerning the reaction of homoallylic alcohols and thallium trinitrate were addressed. The relative configuration of the indan obtained as product was established based on an x-ray diffration analysis of its solid derivative. With this information a more detailed mechanism was proposed. The ring contraction reactions of secondary and tertiary alkenols with TTN produced indans in 33-65% yield. Nevertheless, 3-alkenols bearing a methyl group on the allylic position lead to fragmentation products in 51- 69% yield, with the loss of a molecule of acetone. Treatment of primary homoallylic alcohols with iodine or hypervalent iodine leads to hexahydrobenzoisochromenes in 26-48% yield via a fragmentation reaction where formaldehyde is produced and reacts with the substrate on a Prins cyclization reaction. When iodine is used, dihydronaphtofuranes are also produced in up to 30% yield through a 5-endo-trig cyclization followed by an aromatization reaction. The Prins cyclization of 3-alkenols primary, secondary or tertiary with equimolar amounts of aldehydes - aromatic or aliphatic or aliphatic ketones catalysed by 5 mol% of iodine was accomplished in 54- 82% yield. These reactions were performed in mild and non-anhydrous conditions.This methodology was also used for the preparation of a hexahydrobenzoisoquinoline from a homoallylic tosylamide, in 60% yield. An easy and efficient method to the 2,2-dichlorination of 1-tetralones, indanone and benzosuberone was developed using household bleach and methanol (5:1), at room temperature in 61-90% Caramboxin is a neurotoxin isolated from star fruit. Its synthesis was desired to confirm its structure and perform new biological tests. The key step of the synthetic path is a Diels Alder followed by a retro-Diels Alder between a chlorotetrolic ester and a cyclohexene derived from dimedone. Unfortunately the synthesis was not concluded and a cyclized analogous of caramboxin, an isoquinoline, was obtained in 7% global yield, in 10 steps, from dimedone.

Esta tese descreve uma nova abordagem para a síntese de ciclopenta[g]indóis baseada na reação de contração de anel mediada por trinitrato de tálio (TTN) de uma olefina tricíclica, que contém uma unidade indólica. Foi possível encontrar condições reacionais em que o sal de tálio(III) mostrou-se quimiosseletivo, reagindo com a ligação dupla do anel cicloexênico, sem oxidar a ligação C2-C3 do anel indólico. Utilizando-se a reação acima, pôde-se alcançar a primeira síntese diastereosseletiva da (±)-trans-triquentrina A, que é um alcalóide indólico isolado de uma esponja marinha, em 20 etapas e com rendimento global de 2%. A etapa chave foi uma reação de contração de anel mediada por TTN em CH3CN com redução in situ promovida por NaBH4. Nestas condições o anel trans-1,3-dimetilciclopentânico da molécula alvo foi alcançado com excelente diastereosseletividade. Tentativas de hidrogenação assimétrica do (E)-etil-3-(1-benzil-4-etil-1H-indol-7-il)-but-2- enoato utilizando-se catalisadores de irído foram realizadas, visando a síntese da (+)-trans-triquentrina A. / This thesis presents a new approach toward the synthesis of cyclopenta[g]indoles using a ring contraction reaction mediated by thallium trinitrate (TTN) of a tricyclic olefin, bearing an indol unit. We could find reactional conditions where the thallium(III) salt was chemoselective, reacting on the cyclohexenic double bond without formation of C2-C3 indolic oxidation byproducts. Using the reaction above, we could accomplish the first diastereoselective total synthesis of (±)-trans-trikentrin A, which is an indolic alkaloid isolated from a marine sponge, in 20 steps and 2% of global yield. The key-step was a ring contraction reaction mediated by TTN in CH3CN with in situ reduction promoted by NaBH4. Under this condition the trans-1,3- dimethylcyclopentane moiety of the target molecule was achieved with good diastereoselectivity. The asymmetric hydrogenation of (E)-ethyl-3-(1-benzyl-4-ethyl-1H-indole-7-yl)-but-2- enoate was attempted using iridium catalysts were performed, aiming the synthesis of (+)-trans-trikentrin A.

Esta tese mostra a síntese total da (±)-indatralina, representando uma aplicação sintética das reações de contração de anel de 1,2-di-hidronaftalenos mediadas por iodo(III). A molécula alvo é uma trans-3-fenil-1-indanamina, que é uma candidata para o tratamento de viciados em cocaína. Na rota proposta para a síntese da (±)-indatralina, o material de partida escolhido foi uma 4-fenil-1-tetralona, que foi transformada em um 1,2-di-hidronaftaleno. A etapa chave foi a contração de anel do 1-(3,4-diclorofenil)-1,2-di-hidronaftaleno, promovida por hidróxi(tosilóxi)iodobenzeno (HTIB), que forneceu o indano trans em rendimento moderado e alta diastereosseletividade. A seqüência sintética foi concluída em 10 etapas. Descrevemos também a reação de contração de anel de uma série de 1,2-dihidronaftalenos mediadas por iodo(III). As reações dos 1,2-di-hidronaftalenos dissubstituídos com iodo(III) foram realizadas em MeOH. Os substratos metoxilados no anel aromático conduziram aos produtos de contração em rendimentos baixos. O 6,8-dimetil-1,2-dihidronafataleno foi o substrato que forneceu o indano em maior proporção. As reações das olefinas trissubstituídas com iodo(III) foram realizadas em CH3CN, fornecendo indanos em rendimentos moderados. A presença da fenila na ligação dupla levou à formação de um outro produto de rearranjo. Os substratos estudados permitiram avaliar a influência do tamanho do anel e do substituinte no rearranjo. A presença de substituinte na posição 4 favoreceu a formação dos indanos / This thesis presents the total synthesis of (±)-indatraline, representing a synthetic application of the ring contraction reaction of 1,2-dihydronaphthalenes mediated by iodine(III). The target molecule is a 3-phenyl-1-indanamine, which is a candidate for the treatment of cocaine abuse. In the proposed route, we chose a 4-phenyl-1-tetralone as a starting material, which was converted into the corresponding 1,2-dihydronaphthalene. The key step was a ring contraction of 1-(3,4-dichlorophenyl)-1,2-dihydronaphthalene, promoted by hydroxyl(tosiloxy)iodobenzene (HTIB), which furnished the trans indan in moderate yield and high diastereoselectivity. The synthetic sequence was concluded in 10 steps. We also described studies toward the oxidation of a series of 1,2-dihydronaphthalenes mediated by iodine(III), aiming the synthesis of indans through a ring contraction reaction. The reactions of disubstituted dihydronaphthalenes was performed in MeOH. The substrates containing a metoxy group at the aromatic ring led to desired indans in poor yields. The 6,8- dimethyl-1,2-dihydronaphthalene was the substrate that gave the ring contraction product in higher yield. The reactions of trisubstituted olefins with iodine(III) was performed in CH3CN, furnishing indans in moderated yields. The presence of the phenyl group at the olefin led to another product of rearrangement. These results allowed to evaluate the influences of the ring size and of the substituents at the rearrangement. The presence of a methyl group at the 4- position contributed for the formation of indan