Environ 2.6% de Canadiens souffrent du trouble affectif saisonnier (TAS), un syndrome caractérisé par des épisodes dépressifs cycliques à l’automne et l’hiver avec rémission naturelle au printemps ou à l’été. Même si l’origine de ce trouble demeure inconnue, le consensus général est que les gens atteints de TAS seraient plus vulnérables à la baisse de l’exposition lumineuse à l’automne/hiver ce qui pourrait entraîner un dérèglement de certains neurotransmetteurs (possiblement la sérotonine et/ou la dopamine). Or, ceux-ci sont impliqués dans la modulation de la sensibilité des photorécepteurs rétiniens. L’électrorétinogramme (ERG) permet de mesurer objectivement et de façon non invasive ces dérèglements neurochimiques rétiniens. Puisque la luminothérapie est le traitement de choix pour traiter les patients atteints de TAS et que son effet transige par la rétine et non la peau, il est possible d’évaluer le mécanisme biologique de ce traitement par l’ERG. Les objectifs généraux de cette thèse visent l’approfondissement des connaissances sur l’électrorétinogramme (ERG) au niveau circadien et méthodologique, l’évaluation de l’existence d’un patron saisonnier de la sensibilité rétinienne chez des patients atteints de TAS ainsi que des changements associés à l’utilisation de la luminothérapie. Le premier article évalue l’impact sur les enregistrement ERG photopique et scotopique de ne pas dilater les pupilles pharmacologiquement. Il est mentionné qu’il pourrait être possible, en recherche, d’effectuer un test ERG sans dilater les yeux si les intensités lumineuses augmentent et si le fond lumineux est adapté. Nous concluons également qu’en clinique, les intensités lumineuses standard ne permettent pas d’atteindre le plein potentiel rétinien. La seconde étude montre une corrélation entre la variation circadienne, telle que mesurée par l’ERG (matin et soiéer) et la concentration de mélatonine salivaire. Ces résultats précisent l’impact de la mélatonine sur la vision diurne et nocturne, amenant des répercussions sur les protocoles d’ERG en recherche. Finalement, la troisième étude montre l’existence d’un patron saisonnier de la sensibilité rétinienne chez gens atteints de TAS et des changements à l’ERG associés à l’effet thérapeutique de la luminothérapie. Cette étude est la première à évaluer avec l’ERG la sensibilité rétinienne (cônes et bâtonnets) chez des patients atteints de TAS en plus de démontrer un effet biologique de la luminothérapie sur les fonctions rétiniennes. Un nouveau modèle neurochimique est proposé suite à ces découvertes. / About 2.6% of Canadians suffer from Seasonal Affective Disorder (SAD), a syndrome characterized by cyclic depressive episodes occurring during fall and winter with remission in spring and summer. Although the etiology of SAD is unknown, the general consensus is that SAD patients could be more vulnerable to the decrease in light exposure in the fall/winter which could trigger some neurotransmitter dysregulation (possibly serotonin and/or dopamine). In the retina, these neurotransmitters are implicated in the modulation of photoreceptor sensibility. The electroretinogram (ERG) allows a direct and objective measure of these retinal dysregulations. Since light therapy (LT) is the treatment of choice for SAD and the therapeutic effect of LT appears to be mediated through the eyes and not the skin, it is possible to investigate the biological mechanism of LT using the ERG. The aim of this thesis is to better understand the circadian and methodology of electroretinogram (ERG) and evaluate the existence of a seasonal pattern in retinal sensitivity in SAD patients as well as the impact of LT. The first paper assesses the impact of photopic and scotopic ERG recording in a non pharmacologically dilated eyes. We report that it may be possible in research practice to perform ERG without dilating the eyes if the intensity of the flash is increased along with the adapting background. We also concluded that in clinical practice, the current standard flash is not adequate to yield to an optimal retinal stimulation. The second paper shows a correlation between diurnal variations (morning Vs evening) in retinal function and the presence of melatonin secretion in the saliva. These results bring precision of the impact of day versus night vision on the ERG response which could have some impact in research practice. Finally, the third paper demonstrates a seasonal pattern in retinal sensitivity in SAD patients and ERG changes associated with the therapeutic effect of LT. This study is the first to investigate cone and rod functions in SAD patients with the ERG as well as to report a biological effect of LT on retinal function in SAD patients. A the end, a new neurochemical model is proposed.

Tableau d’honneur de la Faculté des études supérieures et postdoctorales, 2015-2016 / Le présent mémoire vise à évaluer l’association entre le chronotype et les difficultés de sommeil en lien avec l’horaire de travail. À cette fin, 116 travailleurs du réseau de la santé de la ville de Québec ont complété le questionnaire de chronotype de Horne et Ostberg (MEQ; 1976) en plus de remplir quotidiennement un agenda du sommeil sur une période de 2 semaines. Les participants ont été comparés selon leur horaire de travail (travailleurs de jour n = 43; travailleurs de nuit n = 73) et selon leur chronotype (du matin n = 37; neutre n = 59; du soir n = 20) pour déterminer les effets indépendants et interactifs de ces variables sur la durée du sommeil durant la période de sommeil principale, la durée du sommeil sur une période de 24 heures et la somnolence après le travail. Tel que postulé initialement, les résultats indiquent que le chronotype et l’horaire de travail ont un effet sur la période de sommeil principale, mais pas sur le sommeil au cours de 24 heures, de sorte que les travailleurs de nuit ont une période de sommeil principale qui est significativement plus courte que celle des travailleurs de jour. De plus, le raccourcissement de la période de sommeil principale après le travail de nuit semble principalement observable chez les travailleurs avec un chronotype du matin ou un chronotype neutre, un patron de résultats qui concorde avec les connaissances actuelles sur le rythme circadien et qui corrobore plusieurs études antérieures. Le fait que tous les travailleurs ont obtenu une durée du sommeil équivalente sur une période de 24 heures suggère qu’il est possible de compenser pour une période de sommeil principale écourtée, en prenant des siestes. Ainsi, les résultats obtenus dans le présent mémoire mettent en évidence l’importance des siestes chez les travailleurs de nuit, surtout ceux et celles avec une prédisposition matinale. Enfin, l’absence de différence entre les groupes quant au niveau de somnolence après le travail suggère que la somnolence excessive n’est pas un problème qui se limite au travail de nuit.

Titre de l'écran-titre (visionné le 29 novembre 2023) / La Maladie d'Alzheimer (MA) est une maladie neurodégénérative dévastatrice et irréversible. Un changement majeur qui précède l'agrégation et pathologie de la protéine tau déclenche par sa phosphorylation sur des région qui ne doivent pas l'être (ce qu'on appelle une hyperphosphorylation). A court terme, l'état de phosphorylation de tau devient très volatile face à certaines conditions, notamment aux changements de températures corporels durant le sommeil. En nous inspirant de cet étendu de températures circadiens, nous avons postulé l'hypothèse qu'avec le modèle expérimental des cellules neuroblastomes humaines (SH3R), les variations de températures mèneraient aux changements d'activités de kinases et phosphatases (dont les majeures protéines responsables pour contrôler les niveaux de phosphorylation de tau), ceux qui, à leur tour impacteraient le clivage et la sécrétion de tau. Le rythme circadien, sans aucun traitement, a influencé tau en augmentant sa sécrétion durant la nuit comparée à son niveau durant la journée. En exposant les cellules à une température hypothermique légère (35°C), nous avons remarqué une hyperphosphorylation de tau, ainsi qu'une baisse de sa sécrétion. L'opposé a été observé face à une hyperthermie légère (38°). Par la suite, nous avons investigué si ces observations proviennent des changements sur la kinase (GSK-3B) et le phosphatase (PP2AC). En inhibant PP2AC (l'okadaïque acide et le LB100), et GSK-3B (AR-A014418), nous avons sélectionné les doses et temps de traitement optimaux. Ainsi, AR a réussi à empêcher l'hyperphosphorylation de tau induit par l'hypothermie. Le clivage de tau n'a par contre pas démontré un impact suffisamment causal entre les niveaux de phosphorylation et sécrétion dans les conditions testées. Des manipulations complémentaires avec les cellules et chez la souris soumis aux inhibiteurs et les modulations de température nous aideraient à comprendre davantage sur les indications précoces qui risquent traduire à des cascades pathologiques de tau durant les étapes neurodégénératives de la MA. / Alzheimer's Disease (AD) is a devastating and irreversible neurodegenerative disease that affects many cognitive faculties. A major hallmark of initial aggregation and pathogenetic stages of the tau protein at risk of developing into AD pathology is identified by its phosphorylation on certain regions of its sequence where it does not belong (termed as hyperphosphorylation). The phosphorylation state on tau transiently becomes very volatile against certain conditions including core temperature changes in the sleep-wake cycle. Based on this scale of circadian temperature variations, we hypothesized that using human neuroblastoma cells (SH3R) subjected to temperature modulations would induce changes in intracellular kinase and phosphatases (known as major proteins controlling tau phosphorylation), thus impacting tau cleavage and secretion. We observed that the circadian rhythm by itself induced a heightened level of tau secretion during the night compared to that during the daytime. Treating the cells to a mild hypothermic temperature (35°C) induced tau hyperphosphorylation, as well as reduced secretion levels. Conversely, the opposite was observed under mild hyperthermic temperature (38°C). We then assessed whether these changes were performed by the major tau kinase (GSK-3B) and phosphatase (PP2AC). We performed preliminary experiments on their inhibitors (AR-A014418 for kinase, okadaic acid and LB100 for phosphatase), which were required to then examine tau status under the same temperature modulations as above. Thus far, AR inhibitor successfully reduced the expected hypothermia-induced hyperphosphorylation. However, tau cleavage was not observed as a mediating stage between tau phosphorylation and secretion activities under the tested conditions. Complementary experiments with cells and mice are needed to assess tau phosphorylation, cleavage and secretion changes under the same temperature modulations and the remaining inhibitors mentioned to obtain a more comprehensive profile on early tau changes which risk cascading into its pathology in the brain and lead to neurodegenerative stages of AD.

Thèse diffusée initialement dans le cadre d'un projet pilote des Presses de l'Université de Montréal/Centre d'édition numérique UdeM (1997-2008) avec l'autorisation de l'auteur.

La mélatonine est connue pour agir directement sur l’horloge circadienne. L’agomélatine est un antidépresseur présentant des propriétés agonistes MT1/MT2 et antagonistes 5-HT2C. Tout d’abord, nous avons évalué les effets de l’agomélatine, de la mélatonine et d’un antagoniste 5-HT2C sur deux sorties de l’horloge (rythme de la mélatonine endogène et de la température corporelle). Les résultats obtenus suggèrent une action centrale de l’agomélatine et de la mélatonine, directement sur l’horloge via les récepteurs MT1/MT2, en induisant une augmentation de l’amplitude et une avance de phase du rythme de mélatonine. Pour la température corporelle, l’ensemble des drogues augmente l’amplitude du rythme, suggérant une action des propriétés agonistes MT1/MT2 et/ou antagonistes 5-HT2C de l’agomélatine. Puis, l’étude sur l’expression du gène horloge Per1, a révélé un effet supérieur de l’agomélatine par rapport à la mélatonine, mais seulement le jour du traitement. L’agomélatine pourrait agir sur la machinerie moléculaire de l’horloge, ce qui reste à exploiter davantage. Ces nouvelles données contribuent à une meilleure compréhension des mécanismes d’action de l’agomélatine. / Melatonin is known to act directly on the circadian clock. Agomelatine is an antidepressant with MT1/MT2 agonist and antagonist 5-HT2C properties. First, we evaluated the effects of agomelatine, melatonin and 5-HT2C antagonist on two clock outputs (rhythm of endogenous melatonin and body temperature). The results suggest a central action of agomelatine and melatonin, directly on the circadian clock via MT1/MT2 receptors, inducing an increase on the amplitude and a phase advance of the rhythm of melatonin. For body temperature, all drugs increased the amplitude of the rhythm, this suggest an action of MT1/MT2 agonist and antagonist 5-HT2C properties of agomelatine. Secondly, the study on the expression of clock gene Per1 revealed a greater effect of agomelatine compared to melatonin, but only on the day of treatment. Agomelatine could act on the molecular machinery of the clock, but requires further investigations. These new data allow a better understand of the mechanisms action of agomelatine.

La pulsatililité des sécrétions hormonales est cruciale dans le système endocrine, puisqu'elle confère aux hormones : leur rôle et leur efficacité d'action. Dans ce cadre, l'objectif de ma thèse a été d'étudier l'implication de l'horloge circadienne, qui contrôle les rythmes journaliers de nombreux aspects de la physiologie et du comportement, dans ces pulsatilités endocrines. Dans un premier temps, nous avons étudié deux fonctions impliquant une activité neuroendocrine pulsatile - la croissance et la reproduction -, chez les souris Cry1-/-Cry2-/-, dépourvues d'horloge circadienne fonctionnelle. Les principaux résultats indiquent, premièrement, que l'horloge circadienne interfère avec la pulsatilité ultradienne de GH, et deuxièmement, que l'horloge circadienne est nécessaire au maintien des cycles infradiens liés à la reproduction. Cette étude montre, d'une part, que l'horloge circadienne joue un rôle dans les mécanismes responsables des pulsatilités hormonales, et d'autre part, qu'elle peut contrôler des rythmes non-circadiens. Dans un second temps, afin de comprendre à quel niveau l'horloge agit pour réguler les pulsatilités endocrines, nous nous sommes intéressés à l'hypophyse, une glande majeure du système endocrine, qui présente différents types de pulsatilités, circadiennes et non circadiennes. L'hypophyse exprime les principaux gènes et protéines horloges avec un rythme journalier. Et, bien que les différentes cellules endocrines qui la composent, aient un fonctionnement rythmique différent, leurs horloges sont en phase. Enfin, l'horloge hypophysaire semble intégrer différents signaux : la lumière et la nourriture. Cette caractérisation sert de base pour de nouvelles études visant à comprendre si l'horloge hypophysaire pourrait aussi coordonner l'activité des cellules endocrines au sein de la glande et ainsi favoriser l'émergence d'une pulsatilité globale.

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Reproduction de : Habilitation à diriger des recherches : Sciences physiques : Lille 1 : 2006. / N° d'ordre (Lille 1) : 547. Synthèse des travaux avec publications reproduites en annexe. Curriculum vitae. Titre provenant de la page de titre du document numérisé. Bibliogr. p. 417-425. Liste des publications et communications.

Thèse diffusée initialement dans le cadre d'un projet pilote des Presses de l'Université de Montréal/Centre d'édition numérique UdeM (1997-2008) avec l'autorisation de l'auteur.

Les études qui se sont intéressées au temps dans la culture pharaonique se sont pour la plupart attachées à l’analyse des rythmes récurrents, à caractère religieux. Pourtant, à côté de ce temps cosmique, les sources, textuelles comme iconographiques, permettent d’entrevoir en filigrane un temps des hommes que nous nous proposons d’étudier, en nous restreignant cependant au moment de la journée, unité fondamentale du vécu. Cette thèse poursuit donc un double objectif, induit par le double sens du mot « quotidien » : outre la nuance temporelle qu’il possède, il en vient à caractériser par glissement de sens ce qui a trait à la vie de tous les jours, ce qui est habituel et familier. En raison de son iconicité, l’écriture hiéroglyphique fournit d’emblée des informations sur la perception du temps quotidien, dont le vocabulaire est caractérisé par le disque solaire ; cependant, cette image permet plus largement de conceptualiser la notion abstraite de temps, qui ne possède pas d’équivalent dans la langue. En outre, nous nous sommes attachée à l’aspect quantitatif du temps quotidien, soit son découpage, fondé sur des repères (mouvements du soleil, changements de luminosité, couleurs du ciel et de la terre ou projection des ombres pour les heures) perceptibles pour les uns dans l’étude du lexique, pour les autres dans celle des instruments de mesure. Enfin, nous avons cherché à mettre en évidence l’aspect qualitatif du temps quotidien, soit la manière de vivre la journée et, inévitablement, la nuit, en dressant un bilan-temps de l’homme égyptien et en montrant l’hétérogénéité des pratiques temporelles. / The studies which tried to deal with time in the pharaonic civilization were often limited to the analysis of recurring rhythms of religious character. However, aside of this cosmic time, textual as well as iconographical sources allow to get a glimpse at a men’s time which we want to consider here by restricting the subject to the frame of the day, the fundamental unit of the everyday life. This thesis pursues a double objective, led by the double meaning of the word « daily » : besides the undeniable temporal nuance that it possesses, it can also characterize the matters of daily life by a shift in meaning, namely what’s usual and familiar. Regarding its iconicity, the hieroglyphic writing gives direct information on perception of daily time, the vocabulary of which is characterized by the sun disc ; however, this image gives a larger idea of the notion of time for which there is no comparison in the language. Besides, we also tried to take account of the quantitative aspect of the daily time, its divisions, based on benchmarks (movements of the sun, light changing, colours of the sky and the earth or shadow projections for hours) visible for ones through the study of the vocabulary, for others through the study of the measuring instruments. Finally, we tried to underline the qualitative aspect of the daily time, namely the way the day was live and, inevitably, the night, by giving a typical daytime schedule of the Egyptian and by showing the heterogeneity of the daily activities