La pulsatililité des sécrétions hormonales est cruciale dans le système endocrine, puisqu'elle confère aux hormones : leur rôle et leur efficacité d'action. Dans ce cadre, l'objectif de ma thèse a été d'étudier l'implication de l'horloge circadienne, qui contrôle les rythmes journaliers de nombreux aspects de la physiologie et du comportement, dans ces pulsatilités endocrines. Dans un premier temps, nous avons étudié deux fonctions impliquant une activité neuroendocrine pulsatile - la croissance et la reproduction -, chez les souris Cry1-/-Cry2-/-, dépourvues d'horloge circadienne fonctionnelle. Les principaux résultats indiquent, premièrement, que l'horloge circadienne interfère avec la pulsatilité ultradienne de GH, et deuxièmement, que l'horloge circadienne est nécessaire au maintien des cycles infradiens liés à la reproduction. Cette étude montre, d'une part, que l'horloge circadienne joue un rôle dans les mécanismes responsables des pulsatilités hormonales, et d'autre part, qu'elle peut contrôler des rythmes non-circadiens. Dans un second temps, afin de comprendre à quel niveau l'horloge agit pour réguler les pulsatilités endocrines, nous nous sommes intéressés à l'hypophyse, une glande majeure du système endocrine, qui présente différents types de pulsatilités, circadiennes et non circadiennes. L'hypophyse exprime les principaux gènes et protéines horloges avec un rythme journalier. Et, bien que les différentes cellules endocrines qui la composent, aient un fonctionnement rythmique différent, leurs horloges sont en phase. Enfin, l'horloge hypophysaire semble intégrer différents signaux : la lumière et la nourriture. Cette caractérisation sert de base pour de nouvelles études visant à comprendre si l'horloge hypophysaire pourrait aussi coordonner l'activité des cellules endocrines au sein de la glande et ainsi favoriser l'émergence d'une pulsatilité globale.

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Reproduction de : Habilitation à diriger des recherches : Sciences physiques : Lille 1 : 2006. / N° d'ordre (Lille 1) : 547. Synthèse des travaux avec publications reproduites en annexe. Curriculum vitae. Titre provenant de la page de titre du document numérisé. Bibliogr. p. 417-425. Liste des publications et communications.

Thèse diffusée initialement dans le cadre d'un projet pilote des Presses de l'Université de Montréal/Centre d'édition numérique UdeM (1997-2008) avec l'autorisation de l'auteur.

Les études qui se sont intéressées au temps dans la culture pharaonique se sont pour la plupart attachées à l’analyse des rythmes récurrents, à caractère religieux. Pourtant, à côté de ce temps cosmique, les sources, textuelles comme iconographiques, permettent d’entrevoir en filigrane un temps des hommes que nous nous proposons d’étudier, en nous restreignant cependant au moment de la journée, unité fondamentale du vécu. Cette thèse poursuit donc un double objectif, induit par le double sens du mot « quotidien » : outre la nuance temporelle qu’il possède, il en vient à caractériser par glissement de sens ce qui a trait à la vie de tous les jours, ce qui est habituel et familier. En raison de son iconicité, l’écriture hiéroglyphique fournit d’emblée des informations sur la perception du temps quotidien, dont le vocabulaire est caractérisé par le disque solaire ; cependant, cette image permet plus largement de conceptualiser la notion abstraite de temps, qui ne possède pas d’équivalent dans la langue. En outre, nous nous sommes attachée à l’aspect quantitatif du temps quotidien, soit son découpage, fondé sur des repères (mouvements du soleil, changements de luminosité, couleurs du ciel et de la terre ou projection des ombres pour les heures) perceptibles pour les uns dans l’étude du lexique, pour les autres dans celle des instruments de mesure. Enfin, nous avons cherché à mettre en évidence l’aspect qualitatif du temps quotidien, soit la manière de vivre la journée et, inévitablement, la nuit, en dressant un bilan-temps de l’homme égyptien et en montrant l’hétérogénéité des pratiques temporelles. / The studies which tried to deal with time in the pharaonic civilization were often limited to the analysis of recurring rhythms of religious character. However, aside of this cosmic time, textual as well as iconographical sources allow to get a glimpse at a men’s time which we want to consider here by restricting the subject to the frame of the day, the fundamental unit of the everyday life. This thesis pursues a double objective, led by the double meaning of the word « daily » : besides the undeniable temporal nuance that it possesses, it can also characterize the matters of daily life by a shift in meaning, namely what’s usual and familiar. Regarding its iconicity, the hieroglyphic writing gives direct information on perception of daily time, the vocabulary of which is characterized by the sun disc ; however, this image gives a larger idea of the notion of time for which there is no comparison in the language. Besides, we also tried to take account of the quantitative aspect of the daily time, its divisions, based on benchmarks (movements of the sun, light changing, colours of the sky and the earth or shadow projections for hours) visible for ones through the study of the vocabulary, for others through the study of the measuring instruments. Finally, we tried to underline the qualitative aspect of the daily time, namely the way the day was live and, inevitably, the night, by giving a typical daytime schedule of the Egyptian and by showing the heterogeneity of the daily activities

L’écriture de Michaux se meut invariablement dans des formes aussi diverses que contradictoires. En prose ou versifiée, l’écriture poétique chez cet auteur est totale et conserve dans cette agilité une unité stylistique difficilement perceptible à première vue tant il se fait contorsionniste de la forme. , Michaux réalise avec perspicacité une écriture poétique hybride d’un point de vue générique. Le rapport de Michaux à la langue est aussi complexe. Les subversions langagières sont chez lui multiples et éloignées de l’agrammaticalité même constitutive du genre poétique. Les mots et les signes typographiques construisent un langage sous l’influx des différents parcours émotionnels du poète, d’où les écarts et les associations incongrues. La répétition, en tant que noyau élémentaire du rythme y semble coïncider avec un désir d’exorcisme ou l’amplification de la parole accentue le dire dans un mouvement atemporel de retour à soi et au monde. Michaux inscrit le rythme dans la perception visuelle. Et le graphisme associé au souffle conduit à considérer certains poèmes comme des tableaux communicants. Les poèmes de Michaux sont des fresques au goût insolite où des créatures étranges et des intrigues burlesques se mobilisent pour donner libre cours à son imagination débordante qui puise dans l’ « espace du dedans » lequel fait écho aux préoccupations existentielles. / The writing of Michaux moves invariably in forms so diverse as contradictory. In prose or versified, the poetic writing at this author is total and keeps(preserves) in this suppleness a with difficulty perceptible stylistic unity(unit) at first sight so much he(it) is made contortionist of the shape ., Michaux realizes with perspicacity a hybrid poetic writing of a generic point of view. The report(relationship) of Michaux in the language(tongue) is also complex. The linguistic subversions are at his home multiple and taken away from the ungrammaticality even essential of the poetic genre. The words and the typographic signs build a language under the impulse of the various emotional routes(courses) of the poet, where from écarts and improper associations. The repetition, as elementary pit of the rhythm seems to it to coincide with a desire of exorcism or the development of the word stresses to say it in a timeless movement on returning to one and on returning to the world. Michaux registers the rhythm in the visual perception. And the graphics associated with the breath leads to consider certain poems communicating paintings. The poems of Michaux are frescoes in the unusual taste where strange creatures and comic intrigues mobilize to give free rein to his overflowing imagination which draws from the "space of inside" which echos the existential concerns.

Les pensées humaines changent constamment : on regarde, on se souvient, on prévoit... Mais comment les gens accèdent-ils à cette succession de leur propres pensées ? Cette thèse a étudié l’introspection de la dynamique des pensées en capitalisant sur le phénomène saillant et surprenant de la rêverie éveillée (Chapitre 1). Les rêveries sont ces pensées spontanées à propos de nos préoccupations personnelles. Je décris d’abord comment des fluctuations lentes permettent de prédire ces épisodes de rêverie (Ch. 2, 3). Mais ces dynamiques pourraient aussi déterminer le contenu et l’introspection des pensées. En effet, les patients avec des troubles de l’attention (TDAH) rapportent plus de pensées “vides” : ce qui pourrait venir de troubles de la dynamique et/ou de l’introspection de leurs pensées (Ch. 4). Par ailleurs, deux expériences et une étude sur smartphone suggèrent que le langage intérieur facilite la conscience de la rêverie (Ch. 5). Le langage contribue aux capacités de contrôle : les pensées verbales pourraient donc être plus stables et plus vives. Finalement, je suggère que la détection des pensées n’est pas un accès direct à des éléments bien définis. Il s’agirait plutôt d’un mécanisme décisionnel ajustable, qui s’applique à des variables internes continues et dynamiques, comme dans la perception où une décision s’applique à des variables externes (Ch. 6). En somme, ces études jettent une lumière nouvelle sur l’introspection humaine et retrouvent des intuitions anciennes (Ch. 7). En effet, nos données appuient une proposition philosophique faite il y a 125 ans par William James, un des pères fondateurs de la psychologie scientifique : nos pensées sont un flux continu, et détecter la rêverie dépend aussi des dynamiques de ce flux. / Humans’ conscious experience is always changing: now seeing, now remembering, now planning. Yet, how people notice the unfolding of their own thoughts remains unclear. The present thesis studied the dynamics and introspective monitoring of thoughts, by capitalizing on the salient and often unnoticed phenomenon of mind-wandering (Chapter 1). Mind-wandering is the rise of thoughts about personal concerns. Against the idea that this rise is unpredictable, I first describe the characteristics of slow rhythms that predict mind-wandering occurrences during goal-directed tasks (Ch. 2, 3). Interestingly, these dynamics may determine thought content and introspection. Indeed, patients with Attention deficits (ADHD), who would likely experience alterations in both the dynamics and introspection of mind-wandering, report more “empty thoughts” (Ch. 4). Also, two experiments and a study using smartphones suggest that inner speech facilitates awareness of mind-wandering (Ch. 5). Inner speech contributes to monitoring capacities, thus verbal thoughts could be better sustained in time, increasing their vividness. Finally, I suggest that the detection of inner thoughts is not a direct access to clear-cut elements, but rather an adjustable decision mechanism applied to internal continuous and dynamic variables, similar to what happens in perception (Ch. 6). In sum, these studies shed a new light on human’s introspection and confirm old insights (Ch. 7). Indeed, they provide empirical support to a philosophical claim made 125 years ago by William James, one of the fathers of scientific psychology: we experience a continuous stream of thought, and detecting mind-wandering may depend on these dynamics.

Tous les organismes présentent des rythmes biologiques sous le contrôle d’horloges internes synchronisées sur le cycle jour-nuit. La perturbation des horloges (travail posté chez l’homme) conduit souvent à des troubles métaboliques. A l’inverse, obésité et diabète sont associés à des perturbations circadiennes. Mon but est de comprendre les mécanismes impliqués dans le lien réciproque entre perturbations circadiennes et troubles métaboliques. Une première partie révèle le rôle de la leptine dans les troubles circadiens de souris génétiquement obèses, au niveau central et périphérique. Dans une seconde partie, nous montrons que l’altération des cycles jour-nuit induit une désynchronisation circadienne chez un rongeur diurne, entraînant un état pré-diabétique et un vieillissement prématuré des cellules hépatiques. Nos résultats ouvrent la voie à des traitements préventifs visant à diminuer les troubles circadiens des patients obèses et les troubles métaboliques des travailleurs postés. / Most organisms exhibit biological rhythms, generated endogenously by circadian clocks, which are synchronized on the light-dark cycle. Disrupting circadian clocks (e.g, shiftwork) lead in most cases to the occurrence of metabolic disorders. Conversely, obesity and diabetes are associated with circadian disruptions. The aim of my project is to provide new insights in the understanding of mechanisms underlying the reciprocal relationships between circadian disruptions and metabolic disorders. We show in a first part that leptin is involved in circadian disturbances of genetically obese mice, at both central and peripheral levels. In a second part, by altering the light-dark cycle, we induce the circadian desynchronization of a diurnal rodent, which leads in turn to a pre-diabetic state associated with accelerated aging of hepatic cells. Our results pave the road to preventive treatments aiming at reducing circadian disruptions in obese patients and metabolic disorders in shiftworkers.

La rotation de la Terre oblige les organismes vivants à s’adapter aux modifications cycliques de l’environnement, et tout particulièrement aux changements de lumière et de température. Des unicellulaires à l’Homme, la plupart des espèces ont développé des horloges circadiennes, qui leur permettent d’anticiper les transitions jour-nuit. La lumière constitue le signal majeur pour la synchronisation de l’horloge. En cycles jour-nuit, les drosophiles présentent un profil d’activité locomotrice bimodal, avec un premier pic autour de l’aube et le deuxième au crépuscule. Chez cet insecte, la perception de la lumière est assurée à la fois par un système complexe, constitué des yeux composés, des ocelles et de l’eyelet d’Hofbauer-Buchner. Ces organes contiennent des photorécepteurs (PRs) exprimant six protéines photosensibles différentes, les rhodopsines (Rh1 à Rh6). Une septième rhodopsine (Rh7) a été décrite dans quelques neurones de l’horloge cérébrale. La lumière est également perçue directement dans la plupart des neurones d’horloge grâce à une protéine photosensible, le cryptochrome (Cry). Les différentes études du rôle de la lumière sur l’entraînement de l’horloge ont essentiellement porté sur la voie cry-dépendante, en utilisant de courts flashs lumineux pour recaler l’horloge cérébrale. Notre étude s’est intéressée à l’entraînement de l’horloge via les rhodopsines. Quels types de photorécepteur sont impliqués ? Après l’activation de la cascade de phototransduction et la libération de l’histamine par les photorécepteurs, quels neurones, exprimant les récepteurs à l’histamine Ort et Hiscl1, participent à l’entraînement de l’horloge circadienne ? Une première partie présente l’étude de l’implication des 6 rhodopsines dans l’entraînement circadien. Tout d’abord, nous avons mis en évidence la fonction de photorécepteurs spécifiques (exprimant Rh1 ou Rh6) dans la voie NorpA-dépendante (Saint-Charles et al. J Comp Neurol 2016). Nous avons ensuite généré des lignées de drosophiles n’exprimant aucune ou qu’une seule rhodopsine. Sans rhodopsine ni Cry les mouches sont incapables de se synchroniser sur les cycles jour-nuit, quelle que soit l’intensité lumineuse. En lumière faible, l’input pour l’entraînement vient principalement des photorécepteurs exprimant Rh1 et Rh6. En forte lumière, chacune des 6 rhodopsines des différents photorécepteurs est capable d’entrainer l’horloge, Rh1, Rh5 et Rh6 étant les plus efficaces ( Alejevski et al., in prep). Une deuxième partie présente la caractérisation des voies neuronales connectant directement ou indirectement les PRs à l’horloge cérébrale. L’horloge circadienne de mouches mutantes, à la fois pour le cryptochrome et les 2 récepteurs à l’histamine, est « aveugle » alors que les mutantes pour Cry mais possédant l’un ou l’autre récepteur à l’histamine sont capables de se synchroniser sur les cycles de lumière. La ré-expression chez les mutants de Ort ou Hiscl1 dans les neurones d’horloge ne restaure pas l’entraînement, suggérant ainsi l’absence de connexions directes entre les PRs histaminergiques et les neurones d’horloge. Nos expériences de sauvetage comportemental mettent en évidence des connexions fonctionnelles entre certains interneurones Ort des lobes optiques et les neurones d’horloge. En revanche et de façon inattendue, nous n’observons d’entraînement circadien que lorsque nous ré-exprimons Hiscl1 dans les seuls PRs Rh6. Nos résultats révèlent que les photorécepteurs interviennent dans l’entraînement à la fois comme photorécepteurs et comme interneurones, cibles d’input histaminergique, rappelant ainsi le double rôle des cellules ganglionnaires de la rétine exprimant la mélanopsine chez les mammifères (Alejevski et al. Nat Commun, in revision). / The rotation of the earth forces living organisms to adapt to its cyclic environment, in particular light and temperature changes. From unicellular organisms to humans, almost all species have evolved circadian clocks, which allow them to anticipate day-night transitions and use light as the most powerful synchronizing cue. In light-dark cycles, D. melanogaster flies display a bimodal locomotor activity with peaks around dawn and dusk. To perceive light, Drosophila has evolved a complex visual system, composed of compound eyes, ocelli and Hofbauer-Buchner eyelet. These organs contain photoreceptors (PRs) expressing six different light receptors named rhodopsins (Rh1 to Rh6). In addition, one rhodopsin (Rh7) is found in some of the clock neurons in the brain. Most of the clock cells also express another type of light receptor, Cryptochrome (Cry). Most studies about clock entrainment by light have focused on the Cry-dependent light input, which allows short light pulses to reset the brain clock. The present thesis focuses on the entrainment of the brain clock through rhodopsins. In photoreceptors, rhodopsins capture photons and activate a transduction cascade, where a key player is the phospholipase C (PLC) encoded by norpA. Mutants deficient for Cry and NorpA do not synchronize at low light intensity but still entrain with high light, indicating that an unknown NorpA-independent pathway is also used by the clock. Light induces a depolarization of the PRs, which release histamine as a neurotransmitter, but their role in circadian entrainment is unknown. Which type of rhodopsine-expressing photoreceptors are implicated? After the phototransduction cascade activation and the release of histamine from the photoreceptors, which downstream neurons expressing the histamine-gated chloride channels Ort and Hiscl1 (whose function has been studied in the visual behavior) are involved in the circadian entrainment? The first part of the thesis was to study the function of the 6 PR rhodopsins in circadian entrainment. I first contributed to studying the function of the specific photoreceptors in the NorpA-dependent pathway (Saint-Charles et al. J Comp Neurol 2016). Then, we generated genotypes having either none or only one of the six PR rhodopsins. Mutants with no Cry and none of the 6 PR rhodopsins could not synchronize with light-dark (LD) cycles (low light or high light). In low light, Rh1 and Rh6 were the main light input for entrainment. In high-light, each one of the 6 PR rhodopsins can provide entrainment, with Rh1, Rh5 and Rh6 being the most efficient (Alejevski et al., in prep).The second part of the work was to identify the neuronal pathways that connect the PRs to the brain circadian clock. Flies deficient for Cry and the two histamine receptors are circadianly blind, whereas Cry mutants having either Ort or Hiscl1 are able to entrain. Thus, each one of the two receptors supports circadian entrainment. Rescuing Ort or Hiscl1 in the clock cells could not restore entrainment, indicating that there is no direct histaminergic connection between PRs and clock neurons. Our rescue experiments revealed several pathways in otic lobes that rely on Ort-expressing interneurons to entrain the clock. In contrast and unexpectedly, we observed that the expression of Hiscl1 in PRs but not in interneurons was involved in circadian entrainment. In fact, only Hiscl1 expression in Rh6 PRs mediates entrainment. Our work thus reveals Rh6-expressing PRs as both photoreceptors and histamine-receiving interneurons in the rhodopsin-dependent entrainment pathway, which recalls the role of melanopsin-expressing retinal ganglion cells in the mammalian retina (Alejevski et al. Nat Commun, in revision).

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.