Este trabalho descreve a síntese e caracterização de duas séries inéditas de derivados 1H-benzimidazólicos e aziridínicos contendo os átomos de calcogênio enxofre, selênio e telúrio. Primeiramente os intermediários 2-metil-1H benzimidazol (4a) e 2-(bromometil)-1Hbenzo[ d]imidazol (4b) foram preparados através da reação entre o 1,2-diaminobenzeno 1 e ácidos carboxílicos 2 (Esquema 1a). Posteriormente, foi desenvolvida uma metodologia sintética simples e direta para preparação de calcogeno 1H-benzimidazóis 5a-e, a partir da substituição nucleofílica usando ânions calcogenolato formados in situ e o 2-(bromometil)- 1H-benzo[d]imidazol (4b) (Esquema 1b). Os derivados aziridínicos 12a-j foram sintetizados em seis etapas reacionais, partindose do aminoácido natural L-serina 6. A metodologia empregada também se mostrou bastante versátil, pois foi possível obter aziridinas substituídas na cadeia lateral com nucleófilos de selênio e enxofre (Esquema 2). Adicionalmente, os nucleófilos calcogenolatos foram gerados in situ a partir do respectivo dicalcogeneto, através da redução com NaBH4, em uma mistura 3:1 de THF e etanol, e as substituições foram conduzidas sob refluxo. A caracterização dos novos compostos foi realizada utilizando-se técnicas Espectroscópicas de Ressonância Magnética Nuclear (RMN) de 1H e 13C, Espectrometria de Massas de Alta Resolução (EMAR), ponto de fusão e análises de rotação óptica. / This work involves the synthesis and characterization of two new series of 1Hbenzimidazoles and aziridines derivatives containing chalcogen atom sulfur, selenium and tellurium. Initially, the intermediates 2-methyl-1H benzimidazole (4a) and 2-(bromomethyl)- 1H-benzo[d]imidazole (4b) were prepared through the reaction between 1,2-diaminobenzene 1 and carboxylic acids 2 (Scheme 1a). Subsequently was developed a simple synthetic direct methodology for the preparation of chalcogen 1H-benzoimidazoles 5a-e by the nucleophilic substitution using chalcogenolate anions formed in situ and the 2-(bromomethyl)-1Hbenzo[ d]imidazole (4b) (Scheme 1b). We also developed a methodology for the synthesis of chalcogen aziridines starting from the amino acid L-serine, in six reaction steps. The methodology also provided to be versatile as it was possible to obtain aziridines substituted in the side chain by nucleophilic selenium and sulfur (Scheme 2). Additionally, the chalcogenolates nucleophiles were generated in situ from the corresponding dichalcogen, by reduction with NaBH4, in a 3:1 mixture of THF and ethanol, and the substitution was carried out under reflux. The new compounds characterization was done using 1H and 13C Nuclear Magnetic Resonance techniques (NMR), High Resolution Mass Spectrometry (HRMS), melting point and optical rotation analysis.

Foram preparados novos derivados diferentemente substituídos da 3,5,8- triidróxi-4-imino-1 (4H)naftalenona. Estes novos derivados foram obtidos através de reações de acilação com cloretos de acila de cadeias lineares longas e de condensação com cetonas. Os novos derivados sintetizados foram testados quanto as suas utilidades potenciais como antibióticos, cristais líquidos e capacidade de complexação com metais de interesse analítico ou biológico. Estudou-se, também, reações de obtenção de novos derivados da 5-amino- 8-hidróxi-1 ,4-naftoquinona. / It has been prepared some new derivatives of 3.5.8-triidroxi-4-imino- 1 (4H)naphthalenone. This new derivatives were obtained through acylation reactions with acyl halides of long linear chains and condensation with ketones. The new sintetized derivatives have been submitted to some tests related with their potential use as antibiotics, liquid crystals and ability to complexate with metais of biological or analitical interest. We had also studied some reactions to obtain new derivatives of 5-amino- 8-hidroxi-1,4-naphthoquinone.

Le travail présenté dans ce memoire a été realisé au Laboratory of Molecular Catalysis (Chapitre 1, 2 et 3) de l'Universidade Federal do Rio Grande do Sul, sous la direction du Prof. Jaïrton Dupont, et au Laboratoire de Synthèse Métallo Induites (Chapitre 4) de l'Université de Strasbourg, sous la direction du Dr. Michel Pfeffer, entre le mois d'Aoüt 2006 et le mois de Décembre 2009. Le présent travail décrit la synthese et la caracterisation de nouvelles molecules п-extensibles contenant le noyau 2,1,3-benzothiadiazole (BID) et ses derives. Nous avons fait ('extension п des positions 4 et 7 de la BTD en utilisant les reactions de Suzuki et Sonogashira avec de bons rendements. Nous avons aussi bien caracterise ces nouveaux composes et etudie leurs caracteristiques electrochimiques et photophysiques. Nous avons étudié ('application des derives non symetriques de la BTD pour ('intercalation avec l'ADN. Pour les tests avec l'ADN, nous avons choisi trois composes ayant pour caractéristique commune un noyau BTD portant un groupe 4- methoxyphenyle, et dont nous avons fait varier la nature du substituant en position 7 : pyridine (2 et 3-pyridine) ou phenyle. Ces molécules ont donné d'excellents résultats lors de l'étude de leurs propriétés d'intercalation et de leurs propriétés photophysiques. Des nouvelles molécules cyclométallées ont été obtenues par la réaction des dérivés BTD avec l'acetate de palladium. Une série de complexes cyclopallades a pu être préparée avec de très bons rendements, sans que I'atome de soufre n'interagisse avec le metal. II est remarquable qu'il s'agisse de metallacycles a 6 chainons, moins courants que ceux a 5 chaînons. Tous les complexes ont 6t6 completement caractériéss, notamment par analyse élémentaire et par spectroscopie RMN, IR et UV-visible. Certains d'entre eux ont cristallises, et les monocristaux correspondants ont été analysés par diffraction des Rayons-X. / The present work was carried out at the Laboratory of Molecular Catalysis (Chapters 1, 2 and 3) in the Universidade Federal do Rio Grande do Sul, under supervision of Prof. JaIrton Dupont, and at the Laboratoire de Syntheses Metallo Induites (Chapter 4) at the Universite de Strasbourg, under supervision of Prof. Michel Pfeffer, between August 2006 and December 2009. In this work we describe the synthesis and characterisation of new Tr-extended molecules with the 2,1,3-benzothiadiazole core and their derivatives. We have performed the u extension of 4 and 7 positions of the BTD core employing Suzuki and Sonogashira reaction with good yields. The new molecules were fully characterized and their electrochemical and photophysical properties were investigated. Intercalation of the non symmetrical BTD derivatives and DNA were studied. Three molecules were chosen for testing the DNA intercalation, all compounds with the 4-methoxyphenyl group as the common ligand bound to one side of BTD core and a pyridine (2- or 3-pyridine) or a phenyl to the other side. We obtained excellent results for the intercalation and photophysical properties. New cyclometallated compounds were obtained by the reaction of palladium acetate and the BTD derivatives. A series of cyclopalladated compounds were synthesized with good yields with no interaction between the metal and sulphur atom. The remarkable characteristic of these cyclometallated compounds is the formation of 6 member rings, less commons than 5 members rings. All compounds were fully characterized by elemental analysis and NMR spectroscopy, IR and UV-Vis. Some complex were crystallized and analyzed by X-Ray diffraction.

Neste trabalho, realizou-se a síntese do ceto-álcool pentaciclíco (±)-5, assim como o estudo de reatividade do grupo carbonila do mesmo frente a reações de oximação e redução. Realizou-se também a resolução enantiomérica do composto (±)-5 através de reação de transesterificação com acetato de vinila catalisada pela lipase da Candida rugosa. Altos excessos enantioméricos foram obtidos (>95%, RMN) tanto para o álcool (+)-5 quanto para o éster formado (-)-8. Sugere-se a existência de uma interconversão enantiomérica no composto (+)-5, devido a observação de mistura racêmica, quando o mesmo foi analisado por cromatografia gasosa em coluna quiral. Um mecanismo para tal interconversão, o qual envolve um rearranjo intramolecular, é proposto.

Resumo não disponível.

Uma estratégia importante no combate a doenças multifatoriais é a síntese de compostos multifuncionais, que pode ocorrer através da hibridização entre diferentes farmacóforos. A cicloadição 1,3-dipolar de Huisgen trata-se de uma reação entre uma azida e um alcino, formando anéis triazólicos. Esta reação segue os conceitos da click chemistry, e é ideal para síntese de moléculas híbridas. A reação de Biginelli trata-se da ciclocondensação entre um aldeído, um composto 1,3-dicarbonílico e ureia, gerando as Dihidropirimidinonas (DHPM). Esta classe de moléculas têm apresentado atividades antiproliferativa contra células de câncer. O álcool perílico é um composto natural pertencente à família dos terpenos, que também tem demonstrado atividade biológica anticâncer. Com o intuito de agregar atividades de ambas as classes de compostos, ou ainda encontrar efeitos sinérgicos em relação às suas atividades biológicas, realizou-se a síntese de dezenove novos compostos híbridos Perilil-DHPM. Primeiramente, foram preparados cinco aldeídos aromáticos propargilados, que foram então utilizados na reação de Biginelli, com três diferentes compostos 1,3-dicarbonilados, produzindo-se quinze DHPMs propargiladas na porção aromática com rendimentos entre 62% e 90%. Também foram realizadas reações de Biginelli tetracomponente utilizando álcool propargílico, que através de uma reação de transesterificação simultânea à reação de Biginelli, gerou mais quatro DHPM, porém desta vez, propargiladas na porção éster da molécula, com rendimentos de 62-70%. A (S)-Perilil azida foi preparada a partir do álcool (S)-perílico, procedendo-se inicialmente a halogenação do álcool, e em seguida a azidação do cloreto de perila. Por fim, procedeu-se a cicloadição 1,3-dipolar de Huisgen entre as DHPMs propargiladas e a (S)-Perilil azida, e os novos compostos híbridos Perilil-DHPM foram obtidos com rendimentos de 67% a 90%. / An important strategy on the treatment of multifactorial diseases is the synthesis of multifunctional compounds which can take place through the hybridization of different pharmacophores. The Huisgen’s 1,3-dipolar cycloaddition is a reaction between an alkyne and an azido compound producing a triazole ring. This reaction fits perfectly in the concept of click chemistry and it is ideal to synthetize hybrid molecules. The Biginelli’s reaction is a cyclocondensation of an aldehyde, a 1,3-dicarbonylated compound and urea that results in the formation of dihydropirimidinones (DHPM). This class of molecules has showed good activity against cell cancer lines. The Perillyl Alcohol is a natural compound that also has demonstrated antitumoral activity. Aiming to aggregate the activities of both classes of compounds or still find synergic effects related to biological activity, the synthesis of nineteen new hybrid compounds Perillyl-DHPM has been done. At first, five propargylated aromatic aldehydes were prepared, and used in the Biginelli’s reaction with three different 1,3-dicarbonylated compounds generating fifteen aromatic-propargylated DHPMs with yields from 62 to 90%. Tetracomponent Biginelli’s reactions were also carried out using propargylic alcohol that, through a simultaneous transesterification reaction, generated four keto-ester-propargylated DHPMs with yields from 62 to 70%. The (S)-perillyl azide was prepared from the (S)-perillyl alcohol through its halogenation followed by the azidation of the perillyl chloride. The last step was the Huisgen’s 1,3-dipolar cycloaddition between the propargylated DHPMs and the (S)-perillyl azide. The new hybrid compounds were obtained with yields from 67% to 90%.

Neste trabalho foram sintetizados ésteres derivados do ácido 2,5-furanodicarboxílico e foram utilizados como plastificantes para os biopolímeros poli(ácido lático) (PLA) e poli(3-hidroxibutirato) (PHB). Os ésteres foram obtidos utilizando o método de esterificação de Fischer, onde o ácido dicarboxílico foi reagido com excesso de álcool na presença de ácido sulfúrico como catalisador. Três álcoois diferentes (butanol, 2-metil-1-butanol e dodecanol) foram utilizados para se obter três ésteres com diferentes estruturas. Pela presença de bandas características de ésteres nos espectros de infravermelho e pela contagem de hidrogênios no RMN1H foi mostrado que o método de síntese utilizado produziu diésteres furânicos de diferentes estruturas conforme esperado. Após a síntese os diésteres foram utilizados como plastificantes em PLA e PHB. As misturas polímero/plastificante foram obtidas a partir de processamento em estado fundido em câmara de mistura com diferentes teores de plastificante. Os resultados mostraram que a adição de plastificante diminuiu o módulo elástico, aumentou a flexibilidade dos filmes e diminuiu a temperatura de transição vítrea do PLA. Além de diminuir a temperatura de fusão do polímero a presença dos plastificantes aumentou a taxa de crescimento dos esferulitos de PLA. Foi observado separação de fases nos filmes com o diéster do dodecanol e PLA devido a incompatibilidade do diéster com o PLA. Foi observado que a adição dos plastificantes ao PHB não acarretou em melhoras significativas nas propriedades mecânicas e térmicas dos filmes de PHB, este efeito foi atribuído à elevada taxa de cristalização deste polímero que impede a difusão dos plastificantes na fase amorfa do polímero. / In this work, esters derived from 2,5-furandicarboxylic acid were synthesized were used as plasticizers for poly(lactic acid) (PLA) and poly(3-hydroxybutyrate) (PHB) biopolymers. The esters were obtained using the Fischer esterification method, where the dicarboxylic acid was reacted with excess alcohol in the presence of sulfuric acid as catalyst. Three different alcohols (butanol, 2-methyl-1-butanol and dodecanol) were used to provide three esters with different structures. By the presence of characteristic bands of esters in the infrared spectra and by counting hydrogens in the NMR 1H it was showed that the synthesis method used produced furan diesters of different structures as expected. After the synthesis the diesters were used as plasticizers in PLA and PHB. The polymer/plasticizer blends were obtained from melt processing in a mixing chamber with different plasticizer contents. The results showed that the addition of plasticizer decreased the elastic modulus, increased the flexibility of the films and decreased the glass transition temperature of the PLA. In addition to lowering the melt temperature of the polymer the presence of the plasticizers increased the growth rate of the PLA spherulites. Phase separation was observed in the films with dodecanol diester and PLA due to diester incompatibility with PLA. It was observed that the addition of plasticizers to PHB did not lead to significant improvements in the mechanical and thermal properties of PHB films, this effect was attributed to the high crystallization rate of this polymer which prevents diffusion of plasticizers in the amorphous phase of the polymer.

A doença de Alzheimer (DA) é uma desordem neurodegenerativa que resulta na perda progressiva e irreversível de funções cerebrais. É uma doença de caráter multifatorial e sua etiologia permanece desconhecida. A tacrina foi o primeiro fármaco aprovado em 1993 para o tratamento sintomático desta patologia, e apesar de ser um potente inibidor das enzimas colinesterases (AChE e BuChE), seu uso se tornou bastante limitado devido aos efeitos colaterais, como hepatotoxicidade. Neste trabalho foi realizada a síntese de híbridos tacrina-lofina e dímeros bis(n)-lofinas (n = 6-10), bem como a avaliação da atividade destes compostos na inibição de enzimas colinesterases. A etapa-chave na síntese dos híbridos tacrina-lofina foi a reação tetracomponente entre os intermediários 9-alquilamino-1,2,3,4-tetraidroacridinas, aldeídos aromáticos meta- ou para-substituídos, benzila e acetato de amônio, empregando como catalisador tricloreto de índio, sob refluxo em etanol. Neste trabalho, realizou-se também a síntese de compostos diméricos do tipo bis(n)lofina com intuito de comparar a atividade inibitória dos mesmos com a dos híbridos tacrinalofina sobre as colinesterases. A síntese destes dímeros foi realizada empregando-se a reação tetracomponente entre 1,n-alcanodiaminas, benzila, benzaldeído e acetato de amônio, empregando tricloreto de índio como catalisador. Os híbridos tacrina-lofina atuaram como potentes inibidores das enzimas colinesterases numa faixa nanomolar de valores de IC50, e alguns se mostraram tão potentes quanto o composto de referência bis(7)-tacrina ou até mais ativos que este. O dímero bis(8)-lofina também se mostrou inibidor da AChE com IC50 = 42,5 nM e representa uma nova plataforma farmacológica. Dada a relevância deste resultado, novos dímeros bis(n)-lofinas foram sintetizados para avaliação na inibição das colinesterases. Para isso, empregou-se a reação tetracomponente entre 1,n-alcanodiaminas (n = 6-8), aldeídos aromáticos meta- ou para-substituídos, benzila e acetato de amônio. Além destes compostos, realizou-se também a síntese de híbridos tacrina-tianeptina visando à atividade de inibição das colinesterases. Estes compostos híbridos foram obtidos a partir da reação de substituição acílica entre a tianeptina e os intermediários 9-alquilamino1,2,3,4-tetraidroacridinas, empregando como agentes de acoplamento DCC/DMAP ou EDC/HOBt. Além disso, foram estudadas as condições reacionais para obtenção dos híbridos tacrinalofina, tacrina-tianeptina e dímeros bis(n)-lofinas substituídos. / Alzheimer’s disease (AD) is a progressive neurodegenerative disorder of the central nervous system. The etiopathogenesis of AD still remains unknown although several involved factors have been identified and found consistent with its onset. Tacrine, the first approved drug for AD in 1993, is a potent inhibitor of both cholinesterases (AChE and BuChE), but its use has been limited due to the severe side effects which have been reported, such as hepatotoxicity. In this work, a novel series of tacrine-lophine hybrids were synthesized and tested for their ability to inhibit acetylcholinesterase (AChE) and butyrylcholinesterase (BuChE). The key step is the one-pot four component condensation reaction of 9-alkylamine-1,2,3,4tetrahydroacridines, benzil, different substituted aromatic aldehydes and NH4OAc, using InCl3 as the best catalyst. Also, a new series of bis(n)-lophine dimers were synthesized and tested against AChE and BuChE. These dimeric compounds were obtained by the tetracomponent reaction of 1,ndiaminoalkanes (n = 6-10), benzaldehyde, benzil and ammonium acetate. The tacrine-lophine hybrids were found to be potent and selective inhibitors of cholinesterases with IC50 in the nanomolar concentration scale, taking as a reference the bis(7)-tacrine compound. On the bis(n)-lophines dataset, the bis(8)-lophine compound proved to be an interesting non-tacrine dimer, showing selective AChE inhibitory activity with its IC50 of 42.5 nM. Taking into account this result, a series of substituted bis(n)-lophines was synthesized and their ability to inhibit cholinesterase enzymes will be tested. Furthermore, a new series of tacrine-tianeptine hybrids were synthesized and it will be tested against cholinesterase enzymes. The tacrine-tianeptine hybrids were obtained by reaction of the tianeptine and the 9-alkylamine-1,2,3,4-tetrahydroacridines using both the DCC/DMAP or EDC/HOBt as coupling agents. In order to improve the reaction yields, some of the general features were examined in the synthesis of the tacrine-lophine hybrids, the tacrine-tianeptine hybrids and the substituted bis(n)-lophines.

Existem diversos produtos naturais que apresentam em sua estrutura anéis de 4HPiranos substituídos, sendo que muitos deles apresentam atividade biológica e farmacológica, o que os torna uma fonte inspiradora para o desenvolvimento de novos fármacos. De acordo com o interesse no desenvolvimento e aplicação de reações multicomponente na síntese de compostos biologicamente ativos, foram avaliadas diferentes metodologias para a síntese de compostos derivados de 4H-Piranos. Para isso, foi investigado o uso de diferentes catalisadores, heterogêneos e homogêneos, para obtenção dos 4H-piranos. Após ter estabelecido o melhor catalisador para essas reações, foram sintetizados uma série de 4H- piranos através da utilização de diferentes aldeídos em cada reação. Em consonância com uma tendência moderna na busca de novos fármacos multifuncionais através do uso de moléculas híbridas, foi sintetizado uma série de aldeídos propargilados para obtenção dos respectivos 4H-piranos propargilados, os quais foram utilizados em reação de hibridização molecular com perilil-azida via reação de cicloadição de Huisgen. Através do uso de reações multicomponente acoplada à reação de Huisgen, foi possível alcançar, em poucas etapas, a síntese de quinze novas moléculas híbridas altamente funcionalizadas e com grande potencial de apresentar atividade biológica. Os novos compostos híbridos perilil-4H-piranos foram obtidos com rendimentos de 69-84%. / Several natural products have rings of substituted 4H-pyrans in their structure and many of these products have biological and pharmacological activity, which becomes them a source of inspiration for the development of new drugs. This work discusses different methodologies for the synthesis of compounds derived 4H-Pyrans in the development and application of multicomponent reactions in the synthesis of biologically active compounds. We studied different catalysts, heterogeneous and homogeneous, to obtain the 4Hpyrans. After having established the best catalyst for these reactions, a series of 4H-pyrans by using different aldehydes in each reaction were synthetized. We synthesized several propargyl aldehydes to obtain the corresponding propargyl 4H-pyrans, which we used in molecular hybridisation reaction with perilil-azide through the Huisgen Cycloaddition. This is consistent with a modern trend in the development of new multifunctional drugs using hybrid molecules. In a few steps, we had the synthesis of fifteen highly functionalized hybrid molecules with great potential to show biological activity, using multicomponent reactions coupled to the Huisgen Cycloaddition. We obtained new hybrid compounds with yields from 69-84%.

As chalconas e as dihidropirimidinonas são classes de moléculas que apresentam atividades biológicas como anticâncer, anti-alzheimer e antimalária. A união dessas moléculas pode levar a compostos que atuem em diferentes aspectos de uma mesma doença. Com o intuito de combinar possíveis atividades de ambas classes de compostos, foi sintetizada uma biblioteca de híbridos Chalconas-Dihidropirimidinonas. Para isso foram produzidos paralelamente propargiloxi-chalconas e azido-dihidropirimidinonas, que foram unidas pela reação de cicloadição de Huisgen catalisada por cobre. As propargiloxi-chalconas foram sintetizados em duas etapas, inicialmente pela O-alquilação de diferentes aldeídos aromáticos com brometo de propargila produzindo propargiloxi-benzaldeídos, que foram combinados com acetofenona pela reação de Claisen-Schmidt, mostrando rendimentos de 62 a 90%. Por outro lado foram feitas reações de Biginelli, gerando três 6-clorometil-dihidropirimidinonas, que foram submetidas à reação de azidação pra gerar os produtos 6-azidometil-dihidropirimidinonas, com rendimentos de 82-90% Por fim foi realizada a reação de Huisgen entre as propargiloxi-chalconas e as azido-dihidropirimidinonas, que levou a quinze novos híbridos Chalconas-Dihidropirimidinonas em rendimentos de 62-90%. Dois desses compostos mostraram resultados promissores como agentes anticâncer, baseados em ensaios preliminares de estabilização da proteína tubulina. / Chalcones and dihydropyrimidinones are classes of molecules that shows anticancer, anti-alzheimer and antimalarial activities. The union of these molecules may lead to compounds that acts in different aspects of the same disease. Aiming to combine different potential activities of both compounds, a library of Chalcone-Dihydropyrimidinone hybrids were synthesized. In order to achieve it, the production of propargyloxy-chalcones and azido-dihydropyrimidinones was independently done and they were combined through copper catalyzed Huisgen cycloaddition. The propargyloxy-chalcones were synthesized in two steps, starting with O-alkylation of different aromatic aldehydes with propargyl bromide producing propargyloxy-benzaldehydes, which were further combined with acetophenone through a Claisen-Schmidt reaction with 62-90% yields. On the other hand, Biginelli reactions were made to produce three 6-chloromethyl-dihydropyrimidinones, followed by an azidation that generated 6-azidomethyl-dihydropyrimidinones with 82-90% yields. Finally, the Huisgen reaction between propargyloxy-chalcones and azido-dihydropyrimidinones was performed to generate a library of fifteen Chalcone-Dihydropyrimidinone hybrids with 62-90% yields. Two of these compounds have shown promising results as anticancer agents, based on tubulin stabilization preliminary assays.