Foram preparados novos derivados diferentemente substituídos da 3,5,8- triidróxi-4-imino-1 (4H)naftalenona. Estes novos derivados foram obtidos através de reações de acilação com cloretos de acila de cadeias lineares longas e de condensação com cetonas. Os novos derivados sintetizados foram testados quanto as suas utilidades potenciais como antibióticos, cristais líquidos e capacidade de complexação com metais de interesse analítico ou biológico. Estudou-se, também, reações de obtenção de novos derivados da 5-amino- 8-hidróxi-1 ,4-naftoquinona. / It has been prepared some new derivatives of 3.5.8-triidroxi-4-imino- 1 (4H)naphthalenone. This new derivatives were obtained through acylation reactions with acyl halides of long linear chains and condensation with ketones. The new sintetized derivatives have been submitted to some tests related with their potential use as antibiotics, liquid crystals and ability to complexate with metais of biological or analitical interest. We had also studied some reactions to obtain new derivatives of 5-amino- 8-hidroxi-1,4-naphthoquinone.

Esta dissertação contém a síntese e caracterização de monômeros e polímeros líquido-cristalinos derivados de acrilatos isoxazolínicos. Foram sintetizados quatro monômeros acrilatos 4 - [11 - (acriloiloxi) undeciloxi] benzoato de 4 -[ 5 - (4 - Xfenil) - 4,5 – dihidroisoxazol – 3 - il] fenila 38a-d sendo X diferentes grupos terminais (a – Nitro; b – Bromo; c – Cloro; d – Metila) e seus respectivos polímeros de cadeia lateral. A síntese do ésteres 3,5-dissubstituído isoxazolínicos foi finalizada a partir da utilização da reação de cicloadição 1,3-dipolar entre óxidos de nitrilas produzidas in situ e os dipolarófilos 31a-d (estirenos para-substituídos). A síntese do dipolarófilo 31a (p-nitroestireno) foi feita através da reação de Wittig. Os homopolímeros 41a-d foram obtidos via polimerização por radical livre (PRL) com AIBN, no qual os grupos mesogênicos 38a-d foram ligados lateralmente a cadeia polimérica formando, assim, cristais líquidos poliméricos de cadeias laterais (CLPCL). Obteve-se mesofase líquido-cristalina SmA monotrópica nos monômeros e enantiotrópicas para os respectivos polímeros. Para efeito comparativo, foi sintetizado um derivado benzoato isoxazolínico 40 não polimérico, com a mesma estrutura molecular do monômero 38d exceto pela ausência do grupo acrilato. Para esse composto foi observado mesofase líquido-cristalina nemática monotrópica. / This monograph presents the synthesis and characterization of the monomers and homopolymers derived from isoxazoline acrylates. We synthesized acrylates monomers 4 - [5 - (4 – Xphenyl) – 4,5 – dihydroisoxazol – 3 – yl] 4-[11-(acryloyloxy) undecyloxy] benzoate 38a-d where X are differents terminal groups (a – Nitro; b – Bromo; c – Chloro; d – Methyl) and their side chain polymers. The synthesis of the 3,5-dissubstituted isoxazoline esters was finished through 1,3-dipolar cicloaddition between nitrile oxides, produced in situ, and substituted styrenes 31a-d. The substituted styrene 31a was produced through Wittig reaction. The homopolymers 41a-d were obtained via free radical polymerization (FRP) with AIBN and the mesogenic groups were laterally linked to the backbone giving rise to side chain liquid crystal polymers (SCLPs). We obtained monotropic smetic A mesophase for the monomers and enanthiotropic smetic A for the polymers. We compared the monomer 38d with another synthesized compound 40 that have similar structure but without the acrylate group observing monotropic nematic mesophase.

Neste trabalho foram sintetizados ésteres derivados do ácido 2,5-furanodicarboxílico e foram utilizados como plastificantes para os biopolímeros poli(ácido lático) (PLA) e poli(3-hidroxibutirato) (PHB). Os ésteres foram obtidos utilizando o método de esterificação de Fischer, onde o ácido dicarboxílico foi reagido com excesso de álcool na presença de ácido sulfúrico como catalisador. Três álcoois diferentes (butanol, 2-metil-1-butanol e dodecanol) foram utilizados para se obter três ésteres com diferentes estruturas. Pela presença de bandas características de ésteres nos espectros de infravermelho e pela contagem de hidrogênios no RMN1H foi mostrado que o método de síntese utilizado produziu diésteres furânicos de diferentes estruturas conforme esperado. Após a síntese os diésteres foram utilizados como plastificantes em PLA e PHB. As misturas polímero/plastificante foram obtidas a partir de processamento em estado fundido em câmara de mistura com diferentes teores de plastificante. Os resultados mostraram que a adição de plastificante diminuiu o módulo elástico, aumentou a flexibilidade dos filmes e diminuiu a temperatura de transição vítrea do PLA. Além de diminuir a temperatura de fusão do polímero a presença dos plastificantes aumentou a taxa de crescimento dos esferulitos de PLA. Foi observado separação de fases nos filmes com o diéster do dodecanol e PLA devido a incompatibilidade do diéster com o PLA. Foi observado que a adição dos plastificantes ao PHB não acarretou em melhoras significativas nas propriedades mecânicas e térmicas dos filmes de PHB, este efeito foi atribuído à elevada taxa de cristalização deste polímero que impede a difusão dos plastificantes na fase amorfa do polímero. / In this work, esters derived from 2,5-furandicarboxylic acid were synthesized were used as plasticizers for poly(lactic acid) (PLA) and poly(3-hydroxybutyrate) (PHB) biopolymers. The esters were obtained using the Fischer esterification method, where the dicarboxylic acid was reacted with excess alcohol in the presence of sulfuric acid as catalyst. Three different alcohols (butanol, 2-methyl-1-butanol and dodecanol) were used to provide three esters with different structures. By the presence of characteristic bands of esters in the infrared spectra and by counting hydrogens in the NMR 1H it was showed that the synthesis method used produced furan diesters of different structures as expected. After the synthesis the diesters were used as plasticizers in PLA and PHB. The polymer/plasticizer blends were obtained from melt processing in a mixing chamber with different plasticizer contents. The results showed that the addition of plasticizer decreased the elastic modulus, increased the flexibility of the films and decreased the glass transition temperature of the PLA. In addition to lowering the melt temperature of the polymer the presence of the plasticizers increased the growth rate of the PLA spherulites. Phase separation was observed in the films with dodecanol diester and PLA due to diester incompatibility with PLA. It was observed that the addition of plasticizers to PHB did not lead to significant improvements in the mechanical and thermal properties of PHB films, this effect was attributed to the high crystallization rate of this polymer which prevents diffusion of plasticizers in the amorphous phase of the polymer.

Neste trabalho, realizou-se a síntese do ceto-álcool pentaciclíco (±)-5, assim como o estudo de reatividade do grupo carbonila do mesmo frente a reações de oximação e redução. Realizou-se também a resolução enantiomérica do composto (±)-5 através de reação de transesterificação com acetato de vinila catalisada pela lipase da Candida rugosa. Altos excessos enantioméricos foram obtidos (>95%, RMN) tanto para o álcool (+)-5 quanto para o éster formado (-)-8. Sugere-se a existência de uma interconversão enantiomérica no composto (+)-5, devido a observação de mistura racêmica, quando o mesmo foi analisado por cromatografia gasosa em coluna quiral. Um mecanismo para tal interconversão, o qual envolve um rearranjo intramolecular, é proposto.

A engenharia de tecidos é um campo multidisciplinar que tem por objetivo o desenvolvimento de substitutos biológicos que possam ser empregados tanto na reparação, quanto na substituição de tecidos ou órgãos danificados. Entretanto, o sucesso no desenvolvimento desses substitutos depende diretamente da escolha do biomaterial a ser empregado para esse propósito. Os poliésteres alifáticos, tais como o poli(ácido lático), poli(ácido glicólico) e seus copolímeros, são amplamente utilizados em pesquisas para aplicações em engenharia de tecidos. Entretanto, esses polímeros apresentam uma alta hidrofobicidade bem como a falta de grupos funcionais que possam interagir com o meio biológico. Nesse contexto, o presente trabalho investigou a síntese e caracterização de poliésteres contendo grupos funcionais que visam permitir uma melhor interação entre o material sintético e o meio biológico. Primeiramente, um poli(L-ácido lático) de alta massa molecular foi sintetizado através da polimerização em etapas, através de um processo alternativo ao empregado industrialmente. O procedimento envolveu a utilização de peneira molecular para a remoção do excedente de água do meio reacional e o polímero sintetizado apresentou uma Mw = 80.000 g.mol-1 com polidispersidade de 2,5 nas condições otimizadas. Em outro estudo, matrizes de microfibras obtidas por electrospinning e filmes de blendas de poli(D,L-lactídeo) de alta massa molecular (PDLLA) e de poli(L-ácido lático) de baixa massa molecular (PLLA), com diferentes proporções entre os polímeros, foram preparadas e suas propriedades avaliadas. As imagens de microscopia eletrônica de varredura (MEV) mostraram a obtenção de matrizes de microfibras ausentes de imperfeições (sem beads). Os experimentos de ângulo de contato para as amostras mostraram que não houve mudanças na hidrofilicidade dos materiais em consequência da adição do PLLA à blenda. Os experimentos de degradação hidrolítica mostraram que a incorporação do PLLA aumentou a taxa de degradação dos materiais. As amostras de microfibras apresentaram um comportamento de polímeros amorfos, enquanto que os filmes mostraram-se semicristalinos a partir de análises de calorimetria exploratória diferencial (DSC). Os ensaios de tensão versus deformação indicaram um aumento tanto no módulo de Young quanto nas tensões máximas de ruptura dos filmes, enquanto que para as microfibras estes efeitos não foram evidenciados. A síntese de um copolímero contendo funções carboxila pendentes à cadeia principal foi realizada através da polimerização em etapas entre o L-ácido lático e o L-ácido málico em diversas proporções. O poli(L-ácido lático-co-L-ácido málico) (PLLALMA) sintetizado apresentou uma Mw = 6.700 g.mol-1, polidispersidade de 1,4 e uma incorporação de L-ácido málico à cadeia principal de 18 % em mol. As análises térmicas desse polímero mostraram uma natureza amorfa, com uma Tg em 43 °C. Esse polímero foi empregado na preparação de nanofibras e filmes, na forma de blendas com o PDLLA. Os ensaios de ângulo de contato mostraram que as matrizes de nanofibras tornaram-se completamente hidrofílicas quando quantidades superiores a 10 % de PLLALMA foram utilizadas na composição da blenda, mas nenhuma diferença foi observada para os filmes. Os ensaios de adesão celular para as matrizes de nanofibras contendo 30 % de PLLALMA adicionado à blenda mostraram que não houve diferença estatística entre essa matriz e o grupo controle. Os experimentos de viabilidade celular indicaram que não houve diferença estatística nas matrizes de nanofibras contendo o PLLALMA quando comparado ao grupo controle. Por fim, poliésteres foram sintetizados a partir de monômeros derivados do glicerol. Os derivados sintéticos do glicerol contendo as funcionalidades azida e p-toluenosulfonila apresentaram-se termicamente instáveis para a utilização em polimerizações com diácidos ou seus derivados anidridos. A utilização de um derivado contendo um grupo benzila na estrutura do glicerol permitiu a obtenção do poli(3-benzilglicerol-co-succinato) linear com uma massa molecular ponderal média de 61.000 g.mol-1 e uma polidispersidade de 4,1. A análise térmica desse polímero mostrou uma Tg em – 2,3 °C, a qual seria adequada para aplicações em engenharia de tecidos. A tentativa de remoção dos grupos protetores através de reação de hidrogenólise com Pd/C resultou em uma fragmentação do polímero, o qual apresentou uma Mw = 5.600 g.mol-1 e polidispersidade de 1,3. No intuito de melhorar as propriedades desse polímero foram sintetizados terpolímeros contendo L-ácido lático, 3-benzilglicerol e ácido succínico, mas apenas polímeros com baixas massas moleculares foram obtidos. / Tissue engineering is a multidisciplinary field which focuses on the development of biological substitutes to be employed in the restoration and substitution of damaged organs and tissue. However, the successful development of these substitutes is directly dependent on the choice of the biomaterial to be employed. Aliphatic polyesters, such as poly(lactic acid), poly(glycolic acid) and their copolymers have been widely used as biomaterials in tissue engineering but they show a high hydrophobicity and a lack of functional groups to interact with the biological medium. Considering this, the present work has investigated the synthesis and the characterization of polyesters containing functional groups capable of allowing better interaction among the synthetic material and the biological system. Firstly, a poly(L-lactic acid) with high molecular weight was synthesized by step polymerization as an alternative for the industrial process. The procedure involved the use of a molecular sieve to remove the excess of water from the reaction medium and the synthesized polymer showed a Mw = 80,000 g.mol-1 with a polydispersity of 2.5 in the best conditions investigated. In another study, the properties of matrices of microfibers prepared by electrospinning and films from blends of a high molecular weight poly(D,L-lactide) (PDLLA) and a low molecular weight poly(L-lactic acid) (PLLA) in different ratios were evaluated. The images from scanning electron microscope (SEM) showed matrices of microfibers without beads. The contact angle measurements exhibited no changes in the hydrophilicity, due to the addition of PLLA to the blends for both specimens. The hydrolytic degradation experiments showed an increase in the degradation rate of the materials, which was caused by the addition of a low molecular weight PLLA. Differential scanning calorimetry analysis exhibited an amorphous behavior for the microfibers samples and a semi-crystalline behavior for the films. The strain x stress measurements indicated an increase in the Young modulus and in the maximum rupture strength for the films, while no changes were observed for the microfibers matrices. The synthesis of a copolymer containing pendant carboxyl groups attached in the chain was performed through step polymerization from an aqueous solution of L-lactic acid and Lmalic acid in different ratios. The synthesized poly(L-lactic acid-co-L-malic acid) presented a Mw = 6,700 g.mol-1, polydispersity of 1.4 and an incorporation of L-malic acid of 18 % mol. The thermal analysis for this polymer showed an amorphous behavior and a Tg = 43 °C. This copolymer was employed in the preparation of nanofibers and films of blends with PDLLA. The contact angle measurements for the nanofibers exhibited a hydrophilic feature when more than 10 % of PLLALMA was used in the blend, while no differences were observed for the films. The cell adhesion essay for the nanofiber matrix containing 30 % of PLLALMA showed no statistical differences between the matrix and the control group. The cell viability experiment indicated that there were no statistical differences in the cell expansion over the matrix containing the PLLALMA in comparison with the control group. Finally, a copolymer from monomers derived from glycerol was synthesized. The derivative monomers from glycerol containing the functional groups azide and ptoluenesulfonyl were shown to be thermally unstable during the polymerization with diacids or anhydrides. However, the use of a derivative containing a benzyl group in the glycerol’s structure allowed the synthesis of the linear poly(benzylglycerol-co-succinate) with a Mw = 61,000 g.mol-1 and a polydispersity of 4.1. The thermal analysis for this copolymer showed a Tg = - 2.3 °C, which is suitable for applications in tissue engineering. The attempt to remove the protecting groups of the polymer through hydrogenolysis in the presence of Pd/C resulted in polymer fragmentation with a Mw = 5,600 g.mol-1 and polydispersity of 1.3. In order to improve its properties, a terpolymer containing L-lactic acid, benzylglycerol and succinic acid was synthesized but with low molecular weight.

Uma estratégia importante no combate a doenças multifatoriais é a síntese de compostos multifuncionais, que pode ocorrer através da hibridização entre diferentes farmacóforos. A cicloadição 1,3-dipolar de Huisgen trata-se de uma reação entre uma azida e um alcino, formando anéis triazólicos. Esta reação segue os conceitos da click chemistry, e é ideal para síntese de moléculas híbridas. A reação de Biginelli trata-se da ciclocondensação entre um aldeído, um composto 1,3-dicarbonílico e ureia, gerando as Dihidropirimidinonas (DHPM). Esta classe de moléculas têm apresentado atividades antiproliferativa contra células de câncer. O álcool perílico é um composto natural pertencente à família dos terpenos, que também tem demonstrado atividade biológica anticâncer. Com o intuito de agregar atividades de ambas as classes de compostos, ou ainda encontrar efeitos sinérgicos em relação às suas atividades biológicas, realizou-se a síntese de dezenove novos compostos híbridos Perilil-DHPM. Primeiramente, foram preparados cinco aldeídos aromáticos propargilados, que foram então utilizados na reação de Biginelli, com três diferentes compostos 1,3-dicarbonilados, produzindo-se quinze DHPMs propargiladas na porção aromática com rendimentos entre 62% e 90%. Também foram realizadas reações de Biginelli tetracomponente utilizando álcool propargílico, que através de uma reação de transesterificação simultânea à reação de Biginelli, gerou mais quatro DHPM, porém desta vez, propargiladas na porção éster da molécula, com rendimentos de 62-70%. A (S)-Perilil azida foi preparada a partir do álcool (S)-perílico, procedendo-se inicialmente a halogenação do álcool, e em seguida a azidação do cloreto de perila. Por fim, procedeu-se a cicloadição 1,3-dipolar de Huisgen entre as DHPMs propargiladas e a (S)-Perilil azida, e os novos compostos híbridos Perilil-DHPM foram obtidos com rendimentos de 67% a 90%. / An important strategy on the treatment of multifactorial diseases is the synthesis of multifunctional compounds which can take place through the hybridization of different pharmacophores. The Huisgen’s 1,3-dipolar cycloaddition is a reaction between an alkyne and an azido compound producing a triazole ring. This reaction fits perfectly in the concept of click chemistry and it is ideal to synthetize hybrid molecules. The Biginelli’s reaction is a cyclocondensation of an aldehyde, a 1,3-dicarbonylated compound and urea that results in the formation of dihydropirimidinones (DHPM). This class of molecules has showed good activity against cell cancer lines. The Perillyl Alcohol is a natural compound that also has demonstrated antitumoral activity. Aiming to aggregate the activities of both classes of compounds or still find synergic effects related to biological activity, the synthesis of nineteen new hybrid compounds Perillyl-DHPM has been done. At first, five propargylated aromatic aldehydes were prepared, and used in the Biginelli’s reaction with three different 1,3-dicarbonylated compounds generating fifteen aromatic-propargylated DHPMs with yields from 62 to 90%. Tetracomponent Biginelli’s reactions were also carried out using propargylic alcohol that, through a simultaneous transesterification reaction, generated four keto-ester-propargylated DHPMs with yields from 62 to 70%. The (S)-perillyl azide was prepared from the (S)-perillyl alcohol through its halogenation followed by the azidation of the perillyl chloride. The last step was the Huisgen’s 1,3-dipolar cycloaddition between the propargylated DHPMs and the (S)-perillyl azide. The new hybrid compounds were obtained with yields from 67% to 90%.

A doença de Alzheimer (DA) é uma desordem neurodegenerativa que resulta na perda progressiva e irreversível de funções cerebrais. É uma doença de caráter multifatorial e sua etiologia permanece desconhecida. A tacrina foi o primeiro fármaco aprovado em 1993 para o tratamento sintomático desta patologia, e apesar de ser um potente inibidor das enzimas colinesterases (AChE e BuChE), seu uso se tornou bastante limitado devido aos efeitos colaterais, como hepatotoxicidade. Neste trabalho foi realizada a síntese de híbridos tacrina-lofina e dímeros bis(n)-lofinas (n = 6-10), bem como a avaliação da atividade destes compostos na inibição de enzimas colinesterases. A etapa-chave na síntese dos híbridos tacrina-lofina foi a reação tetracomponente entre os intermediários 9-alquilamino-1,2,3,4-tetraidroacridinas, aldeídos aromáticos meta- ou para-substituídos, benzila e acetato de amônio, empregando como catalisador tricloreto de índio, sob refluxo em etanol. Neste trabalho, realizou-se também a síntese de compostos diméricos do tipo bis(n)lofina com intuito de comparar a atividade inibitória dos mesmos com a dos híbridos tacrinalofina sobre as colinesterases. A síntese destes dímeros foi realizada empregando-se a reação tetracomponente entre 1,n-alcanodiaminas, benzila, benzaldeído e acetato de amônio, empregando tricloreto de índio como catalisador. Os híbridos tacrina-lofina atuaram como potentes inibidores das enzimas colinesterases numa faixa nanomolar de valores de IC50, e alguns se mostraram tão potentes quanto o composto de referência bis(7)-tacrina ou até mais ativos que este. O dímero bis(8)-lofina também se mostrou inibidor da AChE com IC50 = 42,5 nM e representa uma nova plataforma farmacológica. Dada a relevância deste resultado, novos dímeros bis(n)-lofinas foram sintetizados para avaliação na inibição das colinesterases. Para isso, empregou-se a reação tetracomponente entre 1,n-alcanodiaminas (n = 6-8), aldeídos aromáticos meta- ou para-substituídos, benzila e acetato de amônio. Além destes compostos, realizou-se também a síntese de híbridos tacrina-tianeptina visando à atividade de inibição das colinesterases. Estes compostos híbridos foram obtidos a partir da reação de substituição acílica entre a tianeptina e os intermediários 9-alquilamino1,2,3,4-tetraidroacridinas, empregando como agentes de acoplamento DCC/DMAP ou EDC/HOBt. Além disso, foram estudadas as condições reacionais para obtenção dos híbridos tacrinalofina, tacrina-tianeptina e dímeros bis(n)-lofinas substituídos. / Alzheimer’s disease (AD) is a progressive neurodegenerative disorder of the central nervous system. The etiopathogenesis of AD still remains unknown although several involved factors have been identified and found consistent with its onset. Tacrine, the first approved drug for AD in 1993, is a potent inhibitor of both cholinesterases (AChE and BuChE), but its use has been limited due to the severe side effects which have been reported, such as hepatotoxicity. In this work, a novel series of tacrine-lophine hybrids were synthesized and tested for their ability to inhibit acetylcholinesterase (AChE) and butyrylcholinesterase (BuChE). The key step is the one-pot four component condensation reaction of 9-alkylamine-1,2,3,4tetrahydroacridines, benzil, different substituted aromatic aldehydes and NH4OAc, using InCl3 as the best catalyst. Also, a new series of bis(n)-lophine dimers were synthesized and tested against AChE and BuChE. These dimeric compounds were obtained by the tetracomponent reaction of 1,ndiaminoalkanes (n = 6-10), benzaldehyde, benzil and ammonium acetate. The tacrine-lophine hybrids were found to be potent and selective inhibitors of cholinesterases with IC50 in the nanomolar concentration scale, taking as a reference the bis(7)-tacrine compound. On the bis(n)-lophines dataset, the bis(8)-lophine compound proved to be an interesting non-tacrine dimer, showing selective AChE inhibitory activity with its IC50 of 42.5 nM. Taking into account this result, a series of substituted bis(n)-lophines was synthesized and their ability to inhibit cholinesterase enzymes will be tested. Furthermore, a new series of tacrine-tianeptine hybrids were synthesized and it will be tested against cholinesterase enzymes. The tacrine-tianeptine hybrids were obtained by reaction of the tianeptine and the 9-alkylamine-1,2,3,4-tetrahydroacridines using both the DCC/DMAP or EDC/HOBt as coupling agents. In order to improve the reaction yields, some of the general features were examined in the synthesis of the tacrine-lophine hybrids, the tacrine-tianeptine hybrids and the substituted bis(n)-lophines.

Existem diversos produtos naturais que apresentam em sua estrutura anéis de 4HPiranos substituídos, sendo que muitos deles apresentam atividade biológica e farmacológica, o que os torna uma fonte inspiradora para o desenvolvimento de novos fármacos. De acordo com o interesse no desenvolvimento e aplicação de reações multicomponente na síntese de compostos biologicamente ativos, foram avaliadas diferentes metodologias para a síntese de compostos derivados de 4H-Piranos. Para isso, foi investigado o uso de diferentes catalisadores, heterogêneos e homogêneos, para obtenção dos 4H-piranos. Após ter estabelecido o melhor catalisador para essas reações, foram sintetizados uma série de 4H- piranos através da utilização de diferentes aldeídos em cada reação. Em consonância com uma tendência moderna na busca de novos fármacos multifuncionais através do uso de moléculas híbridas, foi sintetizado uma série de aldeídos propargilados para obtenção dos respectivos 4H-piranos propargilados, os quais foram utilizados em reação de hibridização molecular com perilil-azida via reação de cicloadição de Huisgen. Através do uso de reações multicomponente acoplada à reação de Huisgen, foi possível alcançar, em poucas etapas, a síntese de quinze novas moléculas híbridas altamente funcionalizadas e com grande potencial de apresentar atividade biológica. Os novos compostos híbridos perilil-4H-piranos foram obtidos com rendimentos de 69-84%. / Several natural products have rings of substituted 4H-pyrans in their structure and many of these products have biological and pharmacological activity, which becomes them a source of inspiration for the development of new drugs. This work discusses different methodologies for the synthesis of compounds derived 4H-Pyrans in the development and application of multicomponent reactions in the synthesis of biologically active compounds. We studied different catalysts, heterogeneous and homogeneous, to obtain the 4Hpyrans. After having established the best catalyst for these reactions, a series of 4H-pyrans by using different aldehydes in each reaction were synthetized. We synthesized several propargyl aldehydes to obtain the corresponding propargyl 4H-pyrans, which we used in molecular hybridisation reaction with perilil-azide through the Huisgen Cycloaddition. This is consistent with a modern trend in the development of new multifunctional drugs using hybrid molecules. In a few steps, we had the synthesis of fifteen highly functionalized hybrid molecules with great potential to show biological activity, using multicomponent reactions coupled to the Huisgen Cycloaddition. We obtained new hybrid compounds with yields from 69-84%.

As chalconas e as dihidropirimidinonas são classes de moléculas que apresentam atividades biológicas como anticâncer, anti-alzheimer e antimalária. A união dessas moléculas pode levar a compostos que atuem em diferentes aspectos de uma mesma doença. Com o intuito de combinar possíveis atividades de ambas classes de compostos, foi sintetizada uma biblioteca de híbridos Chalconas-Dihidropirimidinonas. Para isso foram produzidos paralelamente propargiloxi-chalconas e azido-dihidropirimidinonas, que foram unidas pela reação de cicloadição de Huisgen catalisada por cobre. As propargiloxi-chalconas foram sintetizados em duas etapas, inicialmente pela O-alquilação de diferentes aldeídos aromáticos com brometo de propargila produzindo propargiloxi-benzaldeídos, que foram combinados com acetofenona pela reação de Claisen-Schmidt, mostrando rendimentos de 62 a 90%. Por outro lado foram feitas reações de Biginelli, gerando três 6-clorometil-dihidropirimidinonas, que foram submetidas à reação de azidação pra gerar os produtos 6-azidometil-dihidropirimidinonas, com rendimentos de 82-90% Por fim foi realizada a reação de Huisgen entre as propargiloxi-chalconas e as azido-dihidropirimidinonas, que levou a quinze novos híbridos Chalconas-Dihidropirimidinonas em rendimentos de 62-90%. Dois desses compostos mostraram resultados promissores como agentes anticâncer, baseados em ensaios preliminares de estabilização da proteína tubulina. / Chalcones and dihydropyrimidinones are classes of molecules that shows anticancer, anti-alzheimer and antimalarial activities. The union of these molecules may lead to compounds that acts in different aspects of the same disease. Aiming to combine different potential activities of both compounds, a library of Chalcone-Dihydropyrimidinone hybrids were synthesized. In order to achieve it, the production of propargyloxy-chalcones and azido-dihydropyrimidinones was independently done and they were combined through copper catalyzed Huisgen cycloaddition. The propargyloxy-chalcones were synthesized in two steps, starting with O-alkylation of different aromatic aldehydes with propargyl bromide producing propargyloxy-benzaldehydes, which were further combined with acetophenone through a Claisen-Schmidt reaction with 62-90% yields. On the other hand, Biginelli reactions were made to produce three 6-chloromethyl-dihydropyrimidinones, followed by an azidation that generated 6-azidomethyl-dihydropyrimidinones with 82-90% yields. Finally, the Huisgen reaction between propargyloxy-chalcones and azido-dihydropyrimidinones was performed to generate a library of fifteen Chalcone-Dihydropyrimidinone hybrids with 62-90% yields. Two of these compounds have shown promising results as anticancer agents, based on tubulin stabilization preliminary assays.

O presente trabalho relata a síntese e a caracterização térmica de duas novas famílias de moléculas sintetizadas a partir do aminoácido L-cisteína e diferentes nitrilas aromáticas, através de reações de ciclização, esterificação, formação de amidas via catálise com ácido bórico e dehidrogenação de heterociclos. Estas moléculas contém em sua estrutura um núcleo rígido que detém uma unidade heterocíclica tiazolínica ou tiazólica. Foram sintetizadas quatro séries de compostos inéditos: as amidas N-alquil, perfluoroalquil e fenil – 2 - alcóxi (ou bromo) fenil e bifenil tiazolínicas 68a-i; e tiazólicasl 77a-f; os ésteres alquil, perfluoroalquil e fenil – 2 – alcóxi (ou bromo) fenil e bifenil tiazolínicos 88a-k e tiazólicos 91a-k. Seis compostos presentes em duas delas apresentaram comportamento líquido-cristalino, sendo eles o éster tiazolínico 88i e os tiazol ésteres 91e, 91f, 91i, 91h e 91j. A mesofase predominante em todas as amostras destes foi a esmética A, e em dois destes, 91h e 91j, uma mesofase de natureza esmética foi detectada, contudo não foi possível a sua identificação. Todas as amostras foram devidamente caracterizadas através de técnicas espectroscópicas bem como tiveram seus comportamentos térmicos avaliados por microscopia ótica de luz polarizada e, quando necessário, outras técnicas para tal, como por exemplo, Calorimetria de Diferencial de Varredura e Difração de raios-x. / The present work describes the synthesis and thermal characterization of two new families of compounds obtained from the natural amino acid L-cysteine and different aromatic nitriles. This was achieved via various types of reactions, such as cyclization, esterification, amide bond formation employing boric acid catalysis and heterocycle dehydrogenation. The new molecules display a rigid core bearing a heterocyclic thiazoline or thiazole unit. Four series of unpublished compounds were synthesized: N-alkyl, perfluoroalkyl and phenyl – 2 - alcoxi (or bromo) phenyl and bifenyl thiazolinic amides 68a-i, and thiazolic 77a-f; alkyl, perfluoroalkyl and phenyl – 2 – alcoxi (or bromo) phenyl and bifenyl thiazolinic esters 88a-k and thiazolic ones 91a-k. Six molecules of those exhibited liquid crystal behavior: the thiazolinic ester 88i (monotropicmesophase) and the thiazole esters 91e, 91f, 91i, 91h and 91j. The common mesophase observed in all samples was the smecticA one, and two of them, compounds 91h and 91j, displayed an unidentified smectic texture, which was assigned as SmX. All the obtained compounds were properly characterized employing spectroscopic methods as well as their thermal behaviors were evaluated by optical polarized microscopy and, when necessary, other suitable techniques, like Differential Scanning Calorimetry and x-ray Diffraction.