Ces travaux avaient pour objectif la preuve de concept et le développement d’un dispositif embarqué sur un T-shirt visant à terme à se substituer au corset afin de pouvoir améliorer la prise en charge des patients scoliotiques. Il s’agissait d’orienter les soins de la scoliose vers un traitement permettant au patient de conserver l’ensemble de sa mobilité et de rééquilibrer l’activité des muscles de son tronc. Tout d’abord, une étude clinique comparative entre sujets sains, patients scoliotiques lombaires et patients scoliotiques thoraciques a été menée afin de mettre en évidence des différences cinématiques et posturales potentiellement corrigeables, à travers l’étude de mouvements simples standardisés. Ensuite, le dispositif baptisé « kinésithérapeute embarqué » a été développé. Son but est de détecter des anomalies cinématiques ou de mauvaises postures chez le patient afin de les lui signaler pour lui permettre une autocorrection de ses défauts. Le T-shirt permet alors une mesure précise des mouvements de l’utilisateur en temps-réel et sans dispositif externe, à l’aide de centrales inertielles. Deux feedbacks ont été conçus répondant à deux utilisations différentes, l’un vibro-tactile pour une correction posturale en ambulatoire au cours de la journée, et l’autre visuel permettant d’apprendre et d’entraîner des mouvements spécifiques lors de séances de kinésithérapie à domicile. / The purpose of this thesis was the proof of concept and the development of an embedded device on a T-shirt aiming in the future to replace the brace for improving the medical care of scoliotic patients. The aim was to orient scoliosis care toward a treatment allowing a patient to keep his/her full mobility and rebalancing his trunk muscles. First, a comparative clinical study between healthy subjects, lumbar scoliotic patients and thoracic scoliotic patients was conducted in order to highlight kinematic and postural differences potentially correctable through the study of simple and standardized movements. Then, the so-called “embedded physiotherapist” device has been developed. Its aim is to detect patient’s kinematic singularities or bad postures and to alert him/her for an auto-correction of the defect. Thus, the T-shirt is able to accurately measure user’s motion in real-time and without any external device, using inertial measurement units. Two feedback have been designed for satisfying two different purposes, first a vibro-tactile one for postural corrections during the day, and a visual one allowing the user to learn and train specific motions during physiotherapy sessions at home.

A coluna vertebral desempenha um papel importante no dia a dia oferecendo suporte necessário à movimentação do tronco além da locomoção do ser humano, sendo o seu funcionamento diretamente relacionado com a qualidade de vida; sua disposição e articulação das vértebras proporcionam estabilidade e flexibilidade à coluna vertebral, atributos necessários para o equilíbrio do ser humano. A hipercifose torácica, hiperlordose lombar e escoliose são as patologias posturais mais comuns e podem ser diagnosticadas pela mensuração do ângulo da curvatura da coluna vertebral. Comumente a radiografia é utilizada como método para a mensuração de tais ângulos, porém, além de ser um método caro, é altamente invasivo por causa da exposição à radiação, por isso não é aconselhado praticá-lo muitas vezes, sendo o acompanhamento do tratamento difícil de ser feito. Há diversos métodos não invasivos, porém não combinam praticidade, baixo custo e análise tridimensional da curvatura, sendo eficazes em mensurar apenas a coluna no plano sagital. Por esses motivos, para o uso clínico, o profissional de saúde necessita de um método barato, confiável, prático, que atenda suas necessidades e não invasivo para a mensuração da curvatura da coluna vertebral. O objetivo desse trabalho foi desenvolver e validar com a Cinemetria composto de cinco câmeras infravermelhas uma ferramenta computacional (LoB Analytics) para mensurar esse ângulos, o software terá código aberto e uso gratuito. A média de todos os ângulos obtida pela Cinemetria foi de 43,4±18,5º e pelo LoB Analytics foi de 43,9±17,7º, com uma correlação muito forte de 0,98. Foram feitas regressões lineares que confirmaram que ângulos calculados pelo LoB Analytics são tão confiáveis quanto os calculados pela Cinemetria, que é um método bastante utilizado hoje em dia. Os grandes diferenciais do LoB Analytics sobre a Cinemetria são: o seu baixo custo e a praticidade de usá-lo em laboratórios e clínicas. / The spine has an important role day by day offering the necessary flexibility for movement of the trunk besides support and locomotion of humans and being is directly related to the quality of life. The provision and articulation of the vertebrae are responsible for the stability and flexibility of spine attributes necessary for the balance. The thoracic hiper and hypo kyphosis, lumbar hiper and hypo lordosis and scoliosis are the most common postural pathologies and can be diagnosed by measuring the angle of the curvature of the spine. The radiographic method has been the most popular method for such measurement, however, it is an expensive method and also invasive (because its exposure to radiation), it is not the method more indicated to be used repeatedly, being the monitoring of treatment difficult to be done. There are several noninvasive methods but they do not combine practicality, low cost and three-dimensional analysis of the spine curvature, and they are effective in measuring the spine only in the sagittal plane. For these reasons, the health professional needs a method that has low cost, reliable, practical and noninvasive methods for measurement of the curvature of the spine. The goal of this work was develop and validate, with motion capture system (Cinemetria), a computational tool for this measurement (LoB Analytics), which will be free and open source. The mean of all Cinemetria angles was 43,9±18,5º and LoB Analytics angles was 43,9±17,7, with a very strong correlation coefficient of 0,98. Linear regressions confirmed that LoB Analytics angles are as reliable as those calculated by Cinemetria, which is a method widely used today. The differentials of LoB Analytics on Cinemetria are: low cost and practicality of using it in laboratories and clinics.

Submitted by Geandra Rodrigues (geandrar@gmail.com) on 2018-10-10T14:12:31Z No. of bitstreams: 1 barbarapalmeirarossi.pdf: 2217094 bytes, checksum: 480750f65d038294f2e4a6574e13bcd7 (MD5) / Approved for entry into archive by Adriana Oliveira (adriana.oliveira@ufjf.edu.br) on 2018-10-16T13:34:50Z (GMT) No. of bitstreams: 1 barbarapalmeirarossi.pdf: 2217094 bytes, checksum: 480750f65d038294f2e4a6574e13bcd7 (MD5) / Made available in DSpace on 2018-10-16T13:34:50Z (GMT). No. of bitstreams: 1 barbarapalmeirarossi.pdf: 2217094 bytes, checksum: 480750f65d038294f2e4a6574e13bcd7 (MD5) Previous issue date: 2018-08-20 / INTRODUÇÃO: A escoliose idiopática (EI) é a maior causa de deformidade na coluna de adolescentes. A eletromiografia de superfície (EMGs) tem sido considerada um instrumento válido para avaliação da ativação elétrica entre os músculos paravertebrais, entretanto poucos autores se dedicaram a estudar a ativação dos músculos longuíssimo lombar (Long), iliocostal (Ilio) e glúteo médio (Gme), durante atividades dinâmicas. OBJETIVO: Avaliar a ativação elétrica dos músculos Long, Ilio e Gme, nos lados côncavo (Cv) e convexo (Cx) da coluna lombar de adolescentes com EI, durante os movimentos de levantar, sentar e durante a marcha além de correlacionar essa ativação com o ângulo de Cobb. MÉTODOS: Trata-se de um estudo transversal, aprovado pelo CEP/UFJF (Parecer nº 2.253.351) no qual foram avaliados 15 adolescentes, destros, diagnosticados por meio de raio-X para medida de ângulo de Cobb com EI lombar entre 10 e 32º. A atividade muscular foi avaliada por meio da EMGs (EMGSystem®), sendo que os eletrodos de superfície foram colocados sobre os músculos Long, Ilio e Gme. Um footswitch foi posicionado sob o calcâneo para marcação temporal juntamente com a EMGs, com sinais captados durante 1 min. Os sinais foram processados com MATLAB e calculada a amplitude RMS. RESULTADOS: Houve diferença significativa entre as amplitudes RMS nos lados Cv e Cx, no Long, durante o movimento de levantar (P=0,026), sentar (P=0,015) e na marcha, no início da fase de apoio (P=0,007). No Ilio do lado Cx pode-se observar correlação com o ângulo de Cobb, durante o movimento de levantar (P=0,003, r=0,71) e sentar (P=0,03, r=0,55). CONCLUSAO: Existe assimetria no recrutamento do Long nos movimentos de levantar, sentar e durante a marcha. Além disso, pode-se observar correlação entre o Ilio do lado Cx e o ângulo de Cobb. / INTRODUCTION: Idiopathic scoliosis (IS) is the major cause of deformity in the adolescent spine. Surface electromyography (sEMG) has been considered a valid instrument for the evaluation of electrical activation among the paravertebral muscles. However, a few authors have studied the muscles activation of the Longissimus lumbar (Long), Iliocostalis (Ilio) and Gluteus Medius (Gme) during dynamic activities. OBJECTIVE: To evaluate the electrical activation of the Long, Ilio and Gme muscles on the concave (Cv) and convex (Cx) sides of the adolescents lumbar spine with IS during the standing, sitting and walking movements and to correlate this activation with the Cobb angle. METHODS: A cross-sectional study was performed in 15 adolescents, right-handed, diagnosed by means of x-ray to measure Cobb angle with lumbar IS between 10 and 32º. EMGs were recorded using surface electrodes placed on Long, Ilio and Gme muscles. The footswitch was placed under the calcaneus for temporal marking in parallel with the EMGs for 1 min. The signals were processed in MATLAB and the RMS amplitude was estimated. RESULTS: There was a significant difference between the Cv and Cx sides, in the Long muscles during the standing movement (P=0.026) and during sitting movement (P=0.015). On gait, there was a significant difference in Long, at the beginning of the support phase (P=0.007). Ilio muscle on the Cx side presented a correlation with the Cobb angle, during standing (P=0.003, r=0.71) and sitting (P=0.03, r=0.55). CONCLUSION: There seems to be an asymmetry in Long muscle recruitment during standing and sitting, and at the beginning of the support phase. In addition, the Ilio correlates with the Cobb angle during standing and sitting.

Ces travaux s'inscrivent dans le cadre d'un projet de recherche translationnel visant à améliorer la conception des corsets orthopédiques de traitement de la scoliose par la mise en place, par méthode inverse, d'un modèle biomécanique global, simplifié et personnalisé, propre au tronc de chaque patient scoliotique. Ils constituent la première étape de ce projet, à savoir, développer et mettre en œuvre des techniques, outils et protocoles permettant, d'une part, la construction d'un modèle géométrique 3D de la surface externe et des éléments internes du tronc du patient à partir de radiographies bi-planes issues d'un équipement standard et du système Model Maker (Proteor), et d'autre part, la mesure des pressions exercées par le corset ainsi que leur recalage sur les géométries reconstruites. Des reconstructions géométriques 3D du tronc avec et sans corset ainsi que des mesures de pressions ont été réalisées pour 11 patients. La conception d'un unique dispositif de calibration associé à un protocole spécifique permet l'acquisition des différentes données quasi sans déplacements du patient. Sa facilité de transport, d'installation et son faible coût, associés à un temps d'acquisition ne pénalisant pas le confort du patient, rendent envisageable son utilisation en routine clinique. L'utilisation de modèles géométriques paramétriques, associée à des équations de prédiction des paramètres anatomiques, permet d'obtenir une initialisation rapide des géométries des éléments internes du tronc à partir d'un nombre réduit de points anatomiques à numériser. Les mesures de la pression exercée par le corset, effectuées à l'aide d'un dispositif innovant muni de capteurs entièrement réalisés en fibres textiles lui permettant d'épouser parfaitement les courbes anatomiques, ont mis en avant les variations de correction, non négligeables, qu'entraînent la modification de la position du patient. / This thesis is a part of a translational research project to improve scoliosis orthopedic brace design through the use, by inverse method, of a simplified and personalized comprehensive biomechanical model for each scoliotic patient’s trunk. It represents the first step of this project, namely, to develop and to implement methods, tools and protocols allowing, on one hand, 3D reconstruction of the external shape and internal components of patient’s trunk from biplanar X-rays (performed with a standard device) and the Model Maker system (Proteor), and on the other hand, measurements of the pressure infered by the brace and their registration on the reconstructed geometry. 3D modeling of the trunk with and without brace as well as pressure measurement were carried out on 11 patients. The development of a common calibration device associated to a specific protocol allows data acquisition nearly without displacements of the patient. Its ease of transportation, installation and a low cost associated with an acquisition time which not penalize the patient’s comfort make possible its use in clinical routine. The use of parametrics geometrical models associated with prediction equations of anatomical parameters provides fast initialization of the geometries of trunk’s internal elements from a reduced number of anatomical landmarks to digitize. Measurements of the pressure infered by the brace, performed thanks to an innovative device made of pressure-sensitive textile fibers allowing it to perfectly fit anatomical curves, have highlighted significant correction variations according to the patient’s position.

La scoliose idiopathique de l'adolescent (SIA) est une courbure rachidienne tridimensionnelle de plus de 10° qui affecte 4% de la population pédiatrique. L’hétérogénéité de ce désordre musculo-squelettique complexe explique notre incompréhension des causes de la SIA. Néanmoins, plusieurs facteurs biologiques ont été associées à son étiologie. Les réponses osseuses aux stimulations mécaniques normalement appliquées sont nécessaire au fonctionnement optimal du système squelettique. Cependant, la mécanotransduction des tissus musculo-squelettiques dans la SIA est méconnu. L'objectif principal de cette thèse était d'étudier l'apport de la mécanotransduction dans l'étiologie de la SIA au niveau cellulaire et moléculaire. Nous avons étudié les ostéoblastes des patients atteints de SIA et des sujets témoins. L'induction mécanique a été réalisée à l'aide d'une application d'écoulement de fluide oscillatoire. L’immunofluorescence (IF) et la microscopie confocale ont été utilisées pour évaluer les cils, l'actine et les tests fonctionnels. Les modifications moléculaires ont été étudiés par qPCR ou ELISA. Un séquençage d'exome entier sur une cohorte de 73 SIA et 70 sujets témoins appariés a été fait, pour vérifier l'hypothèse que l'accumulation de variants rares dans des gènes impliqués dans la mécanotranduction cellulaire contribueraient à l'étiologie de la SIA. Nous avons découvert une élongation anormale des cils des ostéoblastes SIA, qui étaient significativement plus longs que ceux des sujets témoins dans des conditions de ciliogenèse. Les cellules SIA soumises à une application d'écoulement de fluide, n'ont pas été capable d'ajuster la longueur de leurs cils proportionnellement à la force appliquée. La réponse de l'ajustement de la longueur des cils était significativement différente de celle des ostéoblastes témoins, par des stimulations à court et à long terme.. L'expression des facteurs ostéogéniques était significativement réduite dans les ostéoblastes SIA, suggérant une diminution de la mécanosensibilité. De plus, l'analyse transcriptomique en réponse aux forces appliquées a révélé une altération de l'expression des gènes impliqués dans la voie canonique de Wnt. L'augmentation de la sécrétion du facteur VEGF-A en réponse aux forces appliquées dans les ostéoblastes témoins n'a pas été détectée dans les ostéoblastes SIA. Notre analyse SKAT-O des données du séquençage d’exomes entiers a confirmé l’accumulation de variants rares dans la SIA au niveau de gènes associés à la mécanotransduction cellulaire. Les conséquences de ces anomalies de mécanotransduction ont été étudié par des études cellulaires fonctionnelles, démontrant que les ostéoblastes SIA n’ont pas réussi à se positionner ni à s’allonger proportionnellement au flux bidirectionnel appliqué. Le réarrangement des filaments d'actine induit par l’application d’un flux a été compromis dans la SIA. . Enfin, il a été démontré que le flux de fluide avait un effet inhibiteur sur leur migration. Nos données suggèrent une mécanotransduction altérée dans les ostéoblastes SIA affectant les cils, les voies moléculaires de signalisation, le cytosquelette et le comportement de la cellule en réponse à l'écoulement appliqué. La réponse cellulaire à ces stimulations joue un rôle dans la structure, la force, la forme et le fonctionnement du système squelettique. Etudier le profil de réponse altérée des cellules osseuses scoliotiques peut mener à la conception des approches thérapeutiques plus efficaces / Adolescent idiopathic scoliosis (AIS) is a three-dimensional spinal curvature that affects up to 4% of children. As a complex disorder, the cause of AIS is still poorly understood. However, multiple categories of biological factors have been found to be associated with its etiology. The role of biomechanics has been acknowledged by clinicians both in the description of deformity and in relation to bracing treatments. Bone responses to routinely applied forces are an important part in a tightly regulated network that is necessary for the optimal function of the skeletal system. However, little is known about the mechanotransduction of musculoskeletal tissues in AIS. The main goal of this dissertation was to investigate the contribution of mechanotransduction in the etiology of AIS from a cellular-molecular aspect. We studied primary osteoblasts obtained intraoperatively from AIS patients and compared them to samples from trauma cases as controls. Fluid flow application was used for mechanical induction. Immunofluorescence staining, and confocal microscopy was used to assess cilia, actin and cellular tests. Molecular changes were followed using RT-PCR or ELISA. We also performed whole exome sequencing (WES) to test the hypothesis that rare variants accumulation in genes involved in cellular mechanotransduction could contribute to AIS etiology. We found an abnormal cilia elongation among AIS osteoblasts, which grew significantly longer than controls. AIS cells after fluid flow application failed to adjust their cilia length in proportion to the applied force. Under both short- and long-term flow applications, their cilia length adjustment was significantly different from controls. Notably, the elevation in the expression of osteogenic factors, that was normally observed with control osteoblasts, was significantly reduced in AIS osteoblasts, suggesting a decrease in their mechanosensitivity. Moreover, transcriptomic analysis following the applied forces revealed an altered expression of genes involved in the Wnt canonical pathway. Strain induced increase in secreted VEGF-A in control osteoblasts was not detected in AIS flow-conditioned media. At the genomic level, our SKAT-O analysis of the WES data also supported the involvement of heterogenous defects in genes pertaining to the cellular mechanotransduction machinery. We tested the consequence of these mechanotransduction abnormalities in a series of functional cellular studies. As expected and unlike controls, AIS osteoblasts failed to position or elongate themselves in proportion to the bidirectional applied flow. The strain-induced rearrangement of actin filaments was compromised in AIS osteoblasts. Finally, fluid flow showed to have an inhibitory effect on their migration contrasting with control cells that migrated significantly faster under flow. In summary, our data strongly suggest an impaired mechanotransduction in AIS osteoblasts that affect cilia, downstream signaling molecular pathways, cytoskeleton and finally the behaviour of the whole cell in response to flow. Fluid flow is one of the main mechanical forces applied physiologically to the bone cells. Cellular responses to these stimulations play a critical role in the structure, strength, shape and optimal performance of the skeletal system. Mapping the impaired profile response of scoliotic bone cells can help in designing more efficient therapeutic approaches or explaining the mechanisms behind less than optimal bracing outcomes.

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Chronic pain is a significant public health problem. A large portion of those with chronic pain have had their acute postsurgical pain transition into a chronic postsurgical pain state. The mechanisms contributing to pediatric persistent postsurgical pain is not well understood; however, there is empirical support in the adult literature to suggest that psychosocial factors play a significant role in the maintenance and exacerbation of post-surgical pain. Recent research by our group found high pain prevalence rates up to 5-years post-surgery among children undergoing spinal fusion surgery, particularly among those reporting poor pre-surgical mental health. The current study aims to extend this research by exploring psycho-social functioning and pain among children (10-21 years) who underwent major orthopedic surgery and their parents (n=21 dyads; data collection is ongoing). Measures administered 1-3 years post-surgery included pain ratings, the Bath Adolescent Pain Questionnaire (Child; Parental Impact), Fear of Pain Questionnaire, Functional Disability Inventory, and the Adult Responses to Child Symptoms. Preliminary results found that 52% of patients reported pain in the moderate-severe range in the past 6 months. Additionally, increased child pain was associated with greater child-reported functional disability (p<.01), pain-specific anxiety (p<.01), and fear of pain (p<.05), as well as worse overall emotional functioning (p<.05). Parents of children with increased pain reported worse parental strain (e.g., "found my relationship with my child difficult," p<.05). Identifying correlates of poor long-term outcomes in children with postsurgical pain may prevent the development of chronic pain into adulthood. With recent economic costs of adult chronic pain estimated to be between $560-$635 billion per year research on the role of persistent pain in children is of upmost importance in order to positively impact pre-surgical preparation, postsurgical care, and in potentially preventing disabling pain into adulthood for a population at considerable risk. This investigation was supported by the Boston Children's Hospital Career Development Fellowship Award (CS).

La scoliose est une déformation de la colonne vertébrale dans les trois plans de l’espace (frontal, sagittal et transverse), et la forme la plus fréquente est la scoliose idiopathique (SI) dont la cause est encore très mal comprise. La scoliose idiopathique de l’adolescent (SIA) est une forme de SI qui se développe au cours de la puberté, plus souvent chez les filles, et présente une importante hétérogénéité phénotypique. Les très nombreuses recherches afin de comprendre les mécanismes qui entrent en jeu dans le développement de cette maladie et afin de déterminer l’étiologie ont permis de mettre en évidence un très grand nombre de théories regroupant des facteurs endocriniens et métaboliques, des facteurs biomécaniques et musculosquelettiques, des facteurs neurologiques et vestibulaires ainsi que des facteurs génétiques et épigénétiques. L’identification du gène candidat POC5 dans la SI par notre laboratoire, un gène crucial dans la formation du cil primaire, a été un tournant majeur apportant la première pièce d’un puzzle plaçant le cil primaire au centre des hypothèses concernant la mise en place de la maladie. Le cil primaire est une organelle non-motile retrouvée à la surface de la totalité des cellules du corps humain à l’exception des cellules sanguines. Grâce à son axonème formé de tubuline capable de subir des modifications post-traductionnelles appelées « code tubuline » et sa membrane ciliaire ultra spécialisée, le cil primaire joue un rôle mécanosenseur important tout au long de la vie, dès le développement embryonnaire. Il prend part à de nombreux mécanismes dont la formation et l’homéostasie osseuse et a déjà été mis en cause dans les maladies osseuses. En effet, lorsque le cil primaire est défectueux, il est responsable de syndromes complexes regroupés sous le nom de ciliopathie dont un des symptômes est la scoliose. L’hypothèse générale de la présente thèse est que des variants rares dans des gènes ciliaires, particulièrement le gène POC5 et le gène TTLL11, agissent sur les mécanismes cellulaires responsables de la mise en place de la SIA faisant d’elle une maladie appartenant à la grande famille des ciliopathies. L’objectif de cette thèse a été de documenter l’implication et la pathogénicité des gènes POC5 et TTLL11 dans la SIA. Nous avons d’abord déterminé la prévalence des variants du gène POC5 dans une cohorte de patients d’origine franco-canadienne ou britannique atteints de SIA (Manuscrit 1). Ensuite, nous avons créé trois modèles de souris Knock-in pour l’équivalent des variants du gène POC5 humain afin d’analyser la pathogénicité et le phénotype éventuel de ciliopathie (Manuscrit 2). Finalement, la pathogénicité du gène TTLL11 muté a été analysée dans des cellules issues de patients atteints de SIA et dans un modèle animal, le poisson zèbre (Manuscrit 3). Les travaux réalisés au cours de cette thèse ont montré que les deux gènes ciliaire POC5 et TTLL11 sont des gènes candidats probablement impliqués dans les mécanismes cellulaires fondamentaux induisant la mise en place de la SIA et ont permis d’identifier un mécanisme, la polyglutamylation du cil primaire, comme étant relié à la SIA. / Scoliosis is a 3D spinal curvature, in the frontal, sagittal and transverse plans, and the most common form is the idiopathic scoliosis (IS) with a cause that remains very poorly understood. Adolescent Idiopathic Scoliosis (AIS) is a subtype of IS that develops during the puberty, most commonly in girls, and has a significant phenotypic heterogeneity. To date, a large amount of research on scoliosis etiology highlighted various hypotheses based on endocrine and metabolic factors, biomechanical and musculoskeletal factors, neurological and vestibular factors, as well as genetic and epigenetic factors. The identification of the IS candidate gene POC5 by our laboratory, a crucial gene in the formation of the primary cilium, was a major turning point bringing the first piece of a puzzle where the primary cilium is a central hypothesis concerning the onset of the disease. The primary cilium is a non-motile organelle found at the cell surface of all the human body cells, except for blood cells. The primary cilium plays an important mechano-sensor role throughout life, from embryonic development through its axoneme composed by tubulin that hosted post-translational modifications called “tubulin code”, and its ultra-specialized ciliary membrane. It is involved in many mechanisms including bone formation and homeostasis and has already been implicated in bone diseases. Indeed, the defective primary cilium is responsible for human ciliopathy syndromes that are associated with scoliosis. The main hypothesis of this thesis is that rare variants in ciliary genes, especially the POC5 gene and the TTLL11 gene, participate on cellular mechanisms responsible for the onset of AIS supporting the idea that scoliosis is a form of ciliopathy. The specific objective of this thesis was to document the involvement and pathogenicity of the POC5 and TTLL11 genes in AIS. We first determined the prevalence of POC5 gene variants in a cohort of French-Canadian and British AIS patients (Manuscript 1). Then, we created three knock-in mouse models carrying the equivalent of the human POC5 gene variants to analyze the pathogenicity and the possible phenotype of ciliopathy (Manuscript 2). Finally, the pathogenicity of the mutated TTLL11 gene was analyzed in cells extracted from AIS patients and in an animal model, the zebrafish (Manuscript 3). The work presented in this thesis showed that the two ciliary genes POC5 and TTLL11 are candidate genes probably involved in the fundamental cellular mechanisms inducing the onset of AIS and allowed us to identify the primary cilium polyglutamylation, as a mechanism being related to AIS.

La scoliose idiopathique de l’adolescence (SIA) est une déformation tridimensionnelle de la colonne vertébrale et de la cage thoracique dont la cause est inconnue. Il semble que la ceinture pelvienne soit impliquée dans la pathogénie de la SIA, car des différences géométriques des os coxaux ont été observées. Notamment, une rotation du bassin ou une inclinaison latérale dans le sens de la courbe scoliotique ont été mises en évidence en plus des distorsions osseuses. Il est difficile de dissocier la rotation du bassin de son asymétrie, car la majorité des études porte sur des données radiologiques bidimensionnelles. Une analyse tridimensionnelle de la morphologie du bassin de patientes ayant une SIA, mais n’ayant pas reçu de traitement par corset ou chirurgie permettrait d’identifier le rôle du bassin dans la progression de la scoliose. Dix-sept jeunes filles atteintes de la SIA ont participé à cette étude pour lesquelles des radiographies bi-planaires en station debout étaient disponibles au moment du diagnostic par un chirurgien orthopédiste pédiatrique et à l’instant de la prescription d'un corset. Des radiographies postéro-antérieures et latérales avaient été prises au moyen du système EOS®. Douze repères anatomiques du bassin ont été identifiés sur les paires de radiographies, alors que quatre repères ont été identifiés sur la radiographie postéro-antérieure uniquement. Ces quatre derniers n’étaient pas identifiables sur la radiographie latérale à cause de la superposition des repères droits et gauches. La reconstruction tridimensionnelle du bassin a été réalisée à partir de deux clichés radiographiques des 12 premiers repères osseux. Au total, neuf paramètres tridimensionnels ont été calculés afin de quantifier l’asymétrie et la distorsion du bassin entre les deux temps donnés. Des paramètres bidimensionnels ont également été mesurés sur les quatre derniers repères osseux afin de documenter des déformations du bassin pertinentes à la pratique clinique, telle que la rotation axiale de celui-ci. Dans le but d'évaluer une possible asymétrie entre les os coxaux du bassin, les paramètres tridimensionnels du bassin gauche ont été comparés à ceux du côté droit à chaque temps, au moyen d'un test-t pour échantillon apparié. La morphologie pelvienne a été également évaluée par l'analyse multivariée (MANOVA) à mesures répétées à deux conditions (côté*temps). En conséquence, nous avons constaté une croissance osseuse statistiquement significative du bassin dans l’intervalle de temps entre le diagnostic de la scoliose et le port du corset (p=0,033). Une asymétrie significative entre les côtés gauche et droit du bassin (p=0,013) a également été constatée. En ce qui concerne les paramètres bidimensionnels, nous avons constaté une augmentation de la version pelvienne (p=0,024) au cours de la croissance des jeunes filles. Finalement, le bassin n'a pas présenté de distorsion, puisqu'une valeur de p de 0,763 a été observée. En conclusion, la croissance des jeunes filles atteintes de la scoliose idiopathique de l'adolescence est accompagnée d'une asymétrie morphologique entre les deux os coxaux du bassin. Cette asymétrie constatée au moment du diagnostic de la scoliose des filles a évolué jusqu'à l’instant où le port du corset a été prescrit. Quant aux paramètres bidimensionnels, nous pouvons conclure que la rotation du bassin vers l'arrière a augmenté au cours de la croissance des jeunes filles, produisant ainsi une rétroversion pelvienne dans le plan sagittal. La distorsion tridimensionnelle du bassin n'a toutefois pas été observée au cours de la croissance des jeunes filles. / Adolescent idiopathic scoliosis (AIS) is a three-dimensional deformation of the spine and rib cage of unknown cause. It seems that the pelvis is involved in the pathogenesis of the AIS because geometric differences in the hip bones were observed. A pelvic rotation or a lateral tilt in the direction of the scoliotic curve was observed in addition to bone distortions. It is difficult to separate the pelvic rotation from its asymmetry since most studies are based on bi-dimensional radiologic data. A three-dimensional analysis of the pelvis morphology in patients with AIS, but no brace treatment nor surgery could better define the role of pelvis in the progression of the scoliosis. Seventeen young girls with AIS have participated in this study. Standing bi-planer radiographs were available at the time of diagnosis by a pediatric orthopedic surgeon and at the moment of the brace prescription. Postero-anterior and lateral X-rays were taken using the EOS® system. Twelve anatomical landmarks of the pelvis were identified on the radiograph pairs and four landmarks were identified on the postero-anterior radiography only. These were not identified on the lateral radiograph due to the superposition of the right and left landmarks. The three-dimensional reconstruction of the pelvis was performed using two radiographs of the first 12 bony landmarks. A total of nine three-dimensional parameters were calculated to quantify the asymmetry of the pelvis distortion between the two given times. Bi-dimensional parameters were also measured on the last four bony landmarks in order to document the pelvic deformations relevant to the clinical practice such as the rotation. With the objective of evaluating a possible asymmetry between the hip bones of the pelvis, the three-dimension parameters of the left pelvis were compared to those of the right side in each time using a paired sample t-test. The pelvic morphology was also evaluated using a multivariate analysis (MANOVA) with repeated measures on two conditions (side*time). A statistically significant bone growth of the pelvis in the time interval between the diagnosis of the scoliosis and the brace prescription (p=0.033) was observed in consequence. A significant asymmetry between the left and right sides of the pelvis (p=0.013) without distortion was also observed. Regarding the bi-dimensional parameters, we found an increase in pelvic release (p=0.024) during the growth of the girls. Finally, the pelvis did not show a distortion because a p value of 0.763 was observed. In conclusion, the growth of young girls with adolescent idiopathic scoliosis is related to a morphological asymmetry between the two hipbones of the pelvis. This asymmetry observed at the moment of the scolioisis diagnosis has evolved until de moment of the brace prescription. As for the bi-dimensional parameters, we can conclude that the rotation of the pelvis to the back increased during the growth of the girls, producing a pelvic retroversion in the sagittal plan. The three-dimensional distortion of the pelvis, however, has not been observed during the young girls growth.

Plusieurs éléments de la pathogenèse de la scoliose idiopathique de l’adolescent indiquent que les estrogènes pourraient intervenir dans le développement et la progression de cette maladie. Ce projet avait donc pour but d’explorer l’expression et la fonctionnalité des récepteurs aux estrogènes ERα et ERβ ainsi que leurs isoformes dans les ostéoblastes de patients scoliotiques et sains. L’induction des gènes de facteurs influençant la minéralisation et la différenciation des ostéoblastes par les estrogènes a également été étudié. Par immunofluorescence, nous avons remarqué une augmentation de la présence protéique de ERβ dans les ostéoblastes de patients SIA comparé aux sujets contrôles. Les récepteurs aux estrogènes provenant des ostéoblastes des patients sont fonctionnels tout comme ceux des contrôles et aucune différence dans l'interaction ADN-protéine n’a été observée. Il y a également une augmentation de l’expression génique de l’ostéopontine, l’ostéocalcine, le collagène de type I, la phosphatase alkaline et BMP2 dans les ostéoblastes des patients SIA. Un début de minéralisation in vitro a été observé dans les ostéoblastes de patients SIA et contrôles. ERα et ERβ sont présents et fonctionnels dans les ostéoblastes des patients SIA et sains. Leur expression est variable, mais ces variations existent chez les patients SIA et les contrôles. L’implication des estrogènes dans la SIA ne serait donc pas au niveau des récepteurs aux estrogènes mais au niveau de l’interactions des estrogènes avec d’autres facteurs étiologiques tels que la mélatonine, la formation/résorption osseuse ou autres facteurs neuro-endocriniens. / Recent developments in the research on pathogenesis of Adolescent Idiopathic Scoliosis indicate that estrogens could intervene in the development and progression of this disease. Therefore, this project focussed on the expression and functionality of estrogen receptors ERα and ERβ and their isoforms in osteoblasts of scoliotic patients and controls. The induction by estrogens of the expression of factors influencing mineralization and osteoblast differentiation was also studied. We observed by immunofluorescence, an increase of the presence of ERβ in osteoblasts of AIS patients compared to controls. A higher level of expression of osteopontin, osteocalcin, type I collagen, alkaline phosphatase and BMP2 was found in osteoblasts of AIS patients compared to controls. Estrogen receptors in osteoblasts from AIS patients are functional, as they were in controls and no difference in DNA-binding activity was observed. ERα et ERβ are present and functional in osteoblasts from AIS patients and controls. Their expression is variable, but these variations exist in both populations. The implication of estrogens in AIS would therefore be in the interaction between these hormones and other factors influencing the aetiology of AIS like melatonin, bone formation and resorption and neuro-endocrin factors, rather than in a default in the estrogens receptors themselves.