Bien que de nombreux scores existent dans le domaine de la santé pour prédire un risque de maladie, ceux-ci sont peu utilisés alors qu'ils pourraient servir à individualiser la prévention pour la renforcer en fonction du niveau de risque estimé. Pour faciliter la production de scores performants dans la détection des profils à risque et adaptés au contexte d'utilisation, nous proposons un processus de construction de scores de risque. Afin de mener des expérimentations, nous spécifions l'architecture d'un système d'information qui supporte les processus de production et d'utilisation de scores de risque. Grâce à la mise en oeuvre d'une partie de cette architecture, nous utilisons notre processus pour expérimenter la création de scores de risque du cancer du sein basés sur une base de données américaine publique et sur les données françaises de l'étude de cohorte E3N. Sur l'exemple du cancer du sein, nous montrons qu'il est possible d'obtenir des performances comparables en termes de discrimination et supérieures en termes de calibration à celles de la littérature avec l'algorithme des plus proches voisins qui est compréhensible par les médecins et patients, tout en utilisant moins d'attributs.

résumé Du fait de son impact sur la morbidité et la mortalité infantile, ainsi que de ses implications sur la santé à l’âge adulte, le petit poids de naissance constitue un problème majeur de santé publique. Le Burkina Faso, pays sahélien enclavé au cœur de l’Afrique occidentale est classé dans le groupe des pays pauvres très endettés et présente une forte prévalence de petit poids de naissance, imputable dans la majorité des cas au retard de croissance intra-utérine. Le contexte de ce travail, réalisé en milieu rural, se caractérise par une situation socioéconomique précaire se traduisant par un faible niveau des indicateurs de l’état de santé et une faible accessibilité aux services sociaux de base. Objectifs, hypothèses Ce travail repose sur les hypothèses que les facteurs socioéconomiques influencent la survenue du petit poids de naissance et que le petit poids de naissance a un impact négatif sur la croissance et la survie au cours de la première année de vie. Ce travail s’est fixé pour objectifs de : •connaître l’importance du petit poids de naissance à terme ; •analyser les déterminants du petit poids de naissance ; •proposer un score pour l’identification des femmes enceintes à risque de mise au monde d’un enfant de petit poids ; •identifier les facteurs influençant la croissance des enfants nés de petit poids ; •étudier l'impact du déficit pondéral à la naissance sur la morbidité et la mortalité infantile ; •formuler des recommandations pour la prévention et la prise en charge du petit poids de naissance en milieu défavorisé dans le but d’orienter les stratégies de réduction de la mortalité infantile. Méthodologie Trois types d’études ont été réalisés: •une étude de cohorte rétrospective portant sur 435 enfants dans le but d’explorer les facteurs de risque, la croissance, le statut nutritionnel et la mortalité des enfants nés de petit poids de naissance à terme. •Une étude transversale portant sur 1013 naissances vivantes à terme qui a permis de déterminer la fréquence du petit poids de naissance et d’analyser les facteurs associés qui lui étaient associés. •Une étude de cohorte prospective au cours de laquelle les 1013 enfants enrôlés dans l’étude transversale ont été suivis afin d’analyser leur croissance et leur survie au cours des 12 premiers mois de vie. Principaux résultats •Le petit poids de naissance représente 15,8% des naissances à terme. •Le sexe féminin est prédominant chez les enfants de petit poids. •Les facteurs sociodémographiques associés au petit poids de naissance sont essentiellement des caractéristiques sociodémographiques maternelles : le jeune âge de la mère (moins de 20 ans), le faible niveau d’instruction, le mauvais état nutritionnel et la faible accessibilité géographique aux structures de santé. •Les facteurs obstétricaux associés au petit poids sont : la primiparité, la survenue de vomissements gravidiques, l’exécution de travaux champêtres et une charge de travail plus importante en cours de grossesse. •Le score proposé pour l’identification des femmes à risque a un pouvoir de discrimination acceptable et présente une bonne stabilité et une faible marge d’erreur de prédiction. •Indépendamment de la catégorie de poids à la naissance, tous les enfants demeurent en dessous des médianes des courbes de référence internationales pour l’ensemble des indices nutritionnels entre 0 et 12 mois. •Malgré des gains plus importants mais de façon non significative, les enfants de PPN montrent une incapacité à combler leur retard en taille et en poids. •Le PPN est associé à un risque significativement plus élevé de retard de croissance et d’insuffisance pondérale au cours de la première année de vie. •Le petit poids de naissance et la non-complétude de la consultation prénatale étaient associés à un risque deux fois plus important de décès. •L’état nutritionnel à l’âge de 3 mois ainsi qu’à l’âge de 6 mois joue un rôle plus important dans la survie chez les enfants de PPN que chez les enfants nés de poids normal. Conclusions Les solutions au problème du petit poids de naissance impliquent un paquet d’interventions intégrant des stratégies avant, pendant et après la grossesse et des programmes de prise en charge ciblant les enfants de petit poids après leur naissance. Il s’agit prioritairement de : •l’information et de la sensibilisation des populations pour un meilleur suivi de la grossesse et une complétude de la consultation prénatale ; •l’adoption de pratiques et d’habitudes en faveur d’une alimentation équilibrée des femmes enceintes ; •un plaidoyer pour un allègement de la charge de travail des femmes enceintes ; •l’utilisation de méthodes opérationnelles pour l’identification des femmes à risque ; •l’amélioration de la qualité des prestations de surveillance de la grossesse ; •la redéfinition du contenu et des protocoles des programmes de suivi et de promotion de la croissance des jeunes enfants avec une attention particulière pour les enfants nés de petit poids ; •la lutte contre certaines pratiques sociales comme les mariages précoces et les grossesses chez les adolescentes et les femmes de moins de 20 ans ; •la promotion de la scolarisation des jeunes filles et l’alphabétisation des mères ; •l’amélioration de l’état nutritionnel de la population ; •la réalisation d’études pour évaluer l’impact de certains déterminants et interventions sur l’incidence du petit poids et le devenir des enfants nés avec un handicap pondéral : rôle de l’infection palustre, interventions nutritionnelles ciblant les enfants de petit poids, apports nutritionnels pendant la grossesse. Summary Due to its impact on infant morbidity and mortality, and its effects on adult’s health, low birth weight (LBW) is a major issue in the public health sector. Burkina Faso, a Sahelian country land-locked in the heart of West Africa is listed among the heavily indebted poor countries, with a high prevalence of Low Birth Weight, caused in most cases by intra uterine growth retardation. The context of the current study, conducted in urban area, is characterised by a poor socio-economic situation resulting in weak health indicators and difficult access to the basic social services. Objectives, assumptions The study is based o the assumptions that socio-economic factors have an influence on the occurrence of Low Birth Weight and that Low Birth Weight has a negative impact on growth and survival during the first year of the infant. The study has the following objectives: •To assess the importance of low birth weight a term; •To analyse the determinant factors of low birth weight; •To suggest a classification for the identification of pregnant women at risk of giving birth to low birth weight infants ; •To identify factors which have an impact on the growth of low birth weight children ; •To look at the impact of body weight deficiency at birth on infant morbidity and mortality ; •To give recommendations on the prevention and treatment of low birth weight children from underprivileged background with the aim to orientate strategies for infant mortality reduction. Methodology Three types of studies were conducted: •A retrospective cohort study of 435 children aiming at exploring risk factors, growth, nutritional status, and mortality of low birth weight infants in the long run. •A cross-sectional study of 1013 live full-term births, which led to determining the frequency of low birth weight and at analysing associated factors which are linked to low birth weight. •A prospective cohort study during which the 1013 children taken into consideration for the cross-sectional study were followed up so as to analyse their growth and survival all along the first 12 months of their life. Main results •Low birth weight represents 15.8% of full-term births. •Female babies are predominant among low birth weight babies. •Socio-demographic factors linked to low birth weight are mainly maternal socio-demographic characteristics: young mother (below 20 years old), low educational level, poor nutritional status and limited geographical access to health infrastructures. •Obstetrical factors linked to low birth weight are the following: primiparity, occurrence of vomiting during pregnancy, field work and a heavier workload during pregnancy. •The suggested classification for the identification of women at risk proves to have an acceptable power of discrimination and shows good stability and limited margin of error for prediction. •Regardless of weight categories at birth, all children remain below medians of international reference curves for all nutritional indicators between 0 and 12 months. •In spite of more important but not significant weight gains, LBW children prove not to be able to catch up on height and weight. •LBW is linked to a significantly higher risk in growth retardation and weight deficiency during the newborn’s first year of life. •LBW and non-complete antenatal visits are linked to a death risk multiplied by two. •The nutritional status at the age of 3 months and 6 months old plays a more important role in the survival in LBW children than in children born with normal weight. Conclusions Solutions to LBW imply a package of interventions which should integrate strategies before, during and after pregnancy, together with treatment programmes targeting LBW children after their birth. In priority, these are: •Information and awareness given to population for a better follow-up of pregnancies and complete cycles antenatal visits ; •New practices and habits to be taken on favouring a balanced diet of pregnant women ; •Advocacy actions aiming at reducing the workload of pregnant women ; •The use of operational methods to identify women at risk ; •Improving the quality of monitoring of pregnancy; •Redefined content and procedures of monitoring programs and promoting young children growth, with particular focus on LBW children ; •The fight against some social practices such as early marriages and pregnancies of teenagers and women below 20 years; •The promotion of school education for young girls and literacy for mothers ; •Improving the nutritional status of the population; •The realisation of studies to assess the impact of some determinant factors and interventions on the occurrence of low birth weight and on the future of children born with weight deficiency: role of malaria, nutritional interventions targeting LBW children, nutritional intakes during pregnancy

La stéatose hépatique non-alcoolique (NAFLD) est une altération hépatique fréquente dans le diabète de type 2 (DT2) et est associée à diverses complications telles que la mortalité. L’établissement d’outils de prédiction non-invasifs de NAFLD est primordial. Mon projet de maîtrise avait pour objectif d’établir des marqueurs génétiques de NAFLD dans le DT2 via deux stratégies : 1) une sélection non-ciblée des marqueurs génétiques (SNPs) via la méthode LASSO et 2) une sélection ciblée de SNPs rapportés comme liés à la maladie ou à des altérations associées. Une population de 4098 patients avec DT2 d’origine caucasienne (ADVANCE) a été utilisée. Des données statistiques sommaires d’études pangénomiques ont été exploitées pour sélectionner, via LASSO, les marqueurs génétiques (SNPs) à inclure dans le score de risque polygénique (PRS). J’ai également développé un modèle de 3210 SNPs ajusté par des covariables capable de prédire les taux élevés de ALT (AUC=0,69) et la mortalité non-cardiovasculaire (AUC=0,66). Le criblage du locus candidat PNPLA3-SAMM50 a mis en avant une diversité des associations génétiques aux différentes altérations métaboliques comme les taux de ALT (substitut du diagnostic de NAFLD) (rs2294915, P = 1,83x10-7), à la mortalité non-cardiovasculaire (rs2294917, P = 3,9x10-4) et à l’efficacité de la thérapie intensive antidiabétique chez certains patients de la population (porteurs GG de rs16991236, P=0,007). Mes travaux ont permis de mieux comprendre le fond génétique de NAFLD dans le DT2 et laissent envisager l’établissement d’outils de diagnostic et de suivi de la maladie plus adéquats. / Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) is a liver disorder more frequent in type 2 diabetes (T2D) and is associated with complications such as mortality. For this reason, establishing non-invasive tools for predicting NAFLD is crucial. My master’s project aimed to establish genetic markers for NAFLD in T2D using two strategies: 1) a non-targeted selection of genetic markers (SNPs) by the LASSO method and 2) a targeted selection of SNPs reported as associated with the disease or its related abnormalities. A population involving 4098 patients with T2D and Caucasian ancestry was used. Summary statistics data of pangenomic studies were exploited for the selection of SNPs to be involved in the polygenic risk score (PRS). I also designed a model of 3210 SNPs adjusted by covariates and able to predict the high rates of ALT (AUC=0.69) and non-cardiovascular death (AUC=0.66). Mapping of the candidate locus PNPLA3-SAMM50 allowed the observation of diversity in terms of genetic association with the metabolic abnormalities such as ALT (surrogate of NAFLD) (rs2294915, P = 1.83x10-7), non-cardiovascular death (rs2294917, P = 3.9x10-4) and the efficiency of the intensive antidiabetic therapy within a subgroup in the population (individuals with GG of rs16991236, P = 0.007). My studies allowed for a better understanding of the genetic background of NAFLD in T2D and open perspectives for establishing more adequate tools for diagnosis and follow-up of the disease.

Introduction : La fibrillation auriculaire (FA) est l’arythmie la plus répandue au monde avec une prévalence estimée autour de 1-2% pour la population générale. Il s’agit d’une maladie complexe de causes multifactorielles, telles que la génétique, l’environnement et les habitudes de vie. Il est aussi important de prendre en compte que les risques de FA augmentent drastiquement avec l’âge. La fibrillation auriculaire post-opératoire (POAF) est la complication la plus commune à la suite d’une chirurgie cardiaque. Elle est associée avec une prolongation de la durée d’hospitalisation et à une augmentation du risque d’accident vasculaire cérébral (AVC) et de la mortalité. Il devient donc une priorité d’identifier les individus à risque de POAF et d’AVC causés par la FA, surtout en considérant l’existence d’interventions simples qui peuvent atténuer ces risques, comme certaines thérapies pharmacologiques. Hypothèse : L’hypothèse de ce projet est qu’un score polygénique (PGS) aurait un impact sur l’identification des individus à plus haut risque de FA à la suite d’une chirurgie cardiaque, mais aussi sur l’identification des individus à risque de récidive de FA lors d’un premier épisode de FA après une chirurgie. Objectifs : Ce projet se divise en 2 objectifs principaux. Dans un premier temps, nous cherchons à évaluer la capacité prédictive d’un PGS déjà validé (mais jamais utilisé pour la POAF) pour la POAF après une chirurgie cardiaque dans une population québécoise. Dans un second temps, nous cherchons à évaluer la capacité prédictive du même PGS au niveau de la récidive à distance de la FA chez le sous-groupe de personnes qui ont eu un épisode de POAF. Méthodes : Nous avons inclus 2340 participants de la Biobanque hospitalière de l’Institut de Cardiologie de Montréal (ICM) qui ont subi une chirurgie cardiaque entre 2005 et 2020 et qui n’avaient pas de FA diagnostiquée avant la chirurgie. La POAF a été définie comme une FA survenant jusqu’à 30 jours après la chirurgie. Le génotypage de la cohorte a été effectué à l’aide d’une puce de génotypage pangénomique, suivi d’une imputation avec l’aide du panel de référence TOPMed. Le PGS déjà validé et corrigé pour les principales composantes génétiques (PGS-AF) a été calculé à l’aide des poids d’un PGS publié (identifiant du PGS catalog : PGS000016). L’association entre le PGS-AF et la POAF a été évaluée par une régression logistique avec et sans la correction pour les facteurs de risque cliniques connus de la FA, y compris le score de risque clinique CHARGE-AF. Pour valider la valeur prédictive du PGS-AF indépendamment des prédicteurs cliniques, un indice de reclassement net (NRI) a été calculé. L’association entre le PGS-AF et le CHARGE-AF au niveau de la récidive de FA à distance, à plus de 30 jours après la chirurgie, au sein du sous-groupe de patients atteints de POAF a été évaluée avec un modèle de régression de Cox. Résultats : Sur les 2340 participants inclus dans l’étude rétrospective (80% d’hommes; âgés de 66 ans [59-71] au moment de la chirurgie cardiaque), 871 (37%) ont développé de la POAF. La POAF était plus fréquente après une chirurgie valvulaire que les autres chirurgies cardiaques (43% contre 32%, P<0,001) et avec une augmentation dans le score de risque clinique CHARGE-AF (P<0,001). Le PGS-AF était significativement associé à la POAF (P<0,001; augmentation du risque de POAF de 46% par augmentation de 1 écart-type du PGS-AF; statistique C = 0,61). L’incidence de la POAF était significativement plus élevée chez les patients avec PGS-AF au-dessus du 95e percentile (62%) comparativement aux patients avec PGS-AF en dessous du 95% percentile (36%; ratio de cote 2.3, intervalle de confiance 95% 1.6-3.4; P<0,001). Dans un modèle combinant le PGS-AF avec des prédicteurs cliniques (CHARGE-AF et chirurgie valvulaire), l’association du PGS-AF avec la POAF reste significative (P<0,001). De plus, par rapport à la prédiction clinique uniquement, l’ajout du PGS-AF entraine une amélioration significative du modèle (statistique C de 0,68 contre 0,65; test du rapport de vraisemblance P<0,001; NRI = 35%). Parmi les patients atteints de POAF, 235 (27%) ont développé de la FA au cours d’un suivi médian de 4,4 ans. Le PGS-AF et le CHARGE-AF étaient à la fois associés de manière significative et indépendante à la récidive de FA à distance (P<0,05), où chaque augmentation d’écart-type du PGS-AF augmente le risque de récidive de FA de 19%. Discussion et conclusion : Un score de risque polygénique précédemment validé pour la fibrillation auriculaire (PGS-AF) est significativement associé à la FA survenant comme une complication de la chirurgie cardiaque, indépendamment des prédicteurs de risque cliniques. Bien que la capacité discriminative soit modeste globalement, le PGS-AF permet d’identifier 5% de la population de patients avec risque de POAF 2,3 fois plus élevé, une magnitude d’effet de pertinence clinique. Le PGS-AF est également associé à la récidive à distance de la FA et, s’il est validé, pourrait aider à identifier les patients plus susceptibles de bénéficier d’une anticoagulation à long terme pour prévenir les AVC. Plus globalement, ces données impliquent le risque polygénique pour expliquer la variance de scénarios cliniques complexes tels que les complications chirurgicales. / Introduction: Atrial fibrillation (AF) is the most common arrhythmia in the world with an estimated prevalence of around 1-2% of the general population. It is a complex disease with multifactorial causes, such as genetics, environment, and lifestyle. It is also important to consider that the risk of AF increases drastically with age. Postoperative atrial fibrillation (POAF) is the most common complication following cardiac surgery. It is associated with a prolonged hospital stay length and an increased risk of cerebrovascular accident (CVA) and mortality. It therefore becomes a priority to identify individuals at higher risk of POAF and stroke caused by AF, especially considering the existence of simple interventions that can mitigate these risks, such as certain pharmacological therapies. Hypothesis: The project hypothesis is that a polygenic score (PGS) would have an impact on the identification of individuals at higher risk of AF following cardiac surgery, but also on the identification of individuals at higher risk of recurrence of AF within the subgroup of patients who had a first episode of AF after surgery. Aims: This project is divided into 2 main objectives. First, we seek to assess the predictive ability of an already validated PGS (but never used before for POAF) for POAF after cardiac surgery in a Quebec population. In a second step, we seek to assess the predictive capacity of the same PGS for distant recurrence of AF within the subgroup of people who have had an episode of POAF. Methods: We included 2,340 participants from the Montreal Heart Institute (MHI) hospital Biobank who underwent heart surgery from 2005 to 2020 and did not have an AF diagnosis before surgery. POAF was defined as AF occurring in up to 30 days after surgery. Cohort genotyping was performed using a genome-wide genotyping array, followed by imputation using the TOPMed reference panel. The PGS already validated and corrected for the main genetic components (PGS-AF) was calculated using weights of a published PGS (PGS catalog ID: PGS000016). The association between PGS-AF and POAF was assessed by logistic regression with and without correction for known AF clinical risk factors, including the CHARGE-AF clinical score. To validate the predictive ability of PGS-AF independently of clinical predictors, a net reclassification index (NRI) was calculated. The association between PGS-AF and CHARGE-AF in remote AF recurrence, more than 30 days after cardiac surgery, within the subgroup of patients with POAF was assessed using a Cox Proportional Hazards Model. Results: Of the 2,340 participants included in the retrospective study (80% males; aged 66 years old [59-71] at the time of cardiac surgery), 871 (37%) developed POAF. POAF was more common after valve surgery than other cardiac surgeries (43% vs 32%, P<0.001) and with an increase in the CHARGE-AF clinical risk score (P<0.001). PGS-AF was significantly associated with POAF (P<0.001; POAF risk increased by 46% per each standard deviation increase in PGS-AF; C-statistic = 0.61). The incidence of POAF was significantly higher in patients with PGS-AF above the 95th percentile (62%) compared to patients with PGS-AF below the 95% percentile (36%; odds ratio 2.3, range 95% confidence interval 1.6-3.4; P<0.001). In a model combining PGS-AF with clinical predictors (CHARGE-AF and valve surgery), the association of PGS-AF with POAF remains significant (P<0.001). Moreover, compared to the clinical predictors only, the addition of PGS-AF leads to a significant improvement in the model (C-statistic of 0.68 vs 0.65; likelihood ratio test P<0.001; NRI = 35%). Among patients with POAF, 235 (27%) developed AF during a median follow-up of 4.4 years. PGS-AF and CHARGE-AF were both significantly and independently associated with distant recurrence of AF (P<0.05 for both), where each standard deviation increase in PGS-AF increases the risk of distant AF recurrence by 19%. Discussion and conclusion: A previously validated polygenic risk score for atrial fibrillation (PGS-AF) is significantly associated with AF occurring as a complication of cardiac surgery, independently of clinical risk predictors. Although the discriminative ability is modest overall, the PGS-AF identifies 5% of the patient population with a 2.3 times higher risk of POAF, an effect size of clinical relevance. PGS-AF is also associated with distant recurrence of AF and, if validated, could help identify patients who could most likely benefit from long-term anticoagulation to prevent stroke. More broadly, these data implicate polygenic risk to explain the variance of complex clinical scenarios such as surgical complications.

Contexte : Les mécanismes entre la force de préhension et les maladies cardiovasculaires demeurent peu documentés et mal compris. Objectifs : L’objectif de cette thèse consiste à examiner le rôle de la force de préhension sur le risque cardiovasculaire. Spécifiquement, 1) Explorer la conceptualisation du sexe biologique dans l’association entre la force de préhension et les issues cardiovasculaires; 2) Investiguer l’association entre la force de préhension et l’athérosclérose vasculaire; 3) Décomposer le rôle médiateur et d’interaction de la force de préhension dans les associations entre les facteurs de risque cardiovasculaire et l’athérosclérose vasculaire. Méthodes : Pour l’objectif 1, nous avons réalisé un examen de la portée à partir du cadre méthodologique d’Arkey et O’Malley. Les objectifs 2 et 3 ont été investigués à partir des données de l’Étude longitudinale canadienne sur le vieillissement. Les méthodes de Randomisation mendélienne et de décomposition à 4 portions ont été respectivement utilisées pour répondre à ces deux objectifs. Résultats : Les résultats de l'examen de la portée ont montré qu'il existe peu d'étude examinant les différences entre les sexes dans l'association entre la force de préhension et les maladies cardiovasculaires. Nos résultats de Randomisation mendélienne suggèrent une association statistiquement significative entre la force de préhension et l’athérosclérose vasculaire (coefficient RM de 0,02 mm (IC à 95 % : 0,01 ; 0,05)), sans différence entre les sexes (p-value = 0,201) et les groupes d'âge [(≤ 60 ans contre > 60 ans) ; p-value = 0,421]. La force de préhension joue rôle médiateur entre l’activité physique et l’athérosclérose [effet indirect pur (IC à 95 %) = 0,13 (0,10 ; 0,17) et 0,08 (0,01 ; 0,11) pour les hommes et les femmes respectivement], mais pas entre diabète de type 2/hypertension et l’athérosclérose [effet indirect pur (IC à 95 %) allant de 0,01 (-0,03; 0,05) à 0,05 (-0,02; 0,07)]. Les termes d'interaction étaient positifs et estimés avec une précision suffisante (allant de 0,03 (0,01; 0,05) à 0,10 (0,07; 0,16)), suggérant la présence d'interactions synergiques entre les facteurs de risque cardiovasculaire et la force de préhension sur l’athérosclérose vasculaire. Les effets conjoints estimés variaient de 0,15 (IC à 95 % : 0,12; 0,17) à 0,32 (IC à 95 % : 0,29; 0,38). Les pourcentages dus à l’interaction étaient plus élevés chez les hommes (allant de 17,3 % à 65,5 % de l'effet total) que chez les femmes (allant de 15,2 % à 37,9 % de l'effet total). Conclusion : Les résultats de cette thèse suggèrent que l'amélioration de la force de préhension pour réduire le risque cardiovasculaire devrait être une priorité égale pour les hommes et les femmes. Elle apporte des éclaircis pour la formulation des stratégies d'intervention de santé publique portant tant sur l’amélioration de la force de préhension que sur la réduction du risque cardiovasculaire, tout en recommandant une attention sur les mécanismes biologiques pouvant expliquer l'association entre la force de préhension et le risque cardiovasculaire. / Background: The mechanisms between grip strength and cardiovascular disease remain poorly documented and misunderstood. Objectives: The objective of this thesis is to examine the role of grip strength on cardiovascular risk. Specifically, 1) Explore the conceptualization of biological sex in the association between grip strength and cardiovascular outcomes; 2) Investigate the association between grip strength and vascular atherosclerosis; 3) Decomposing the mediating and interacting role of grip strength in the associations between cardiovascular risk factors and vascular atherosclerosis. Methods: For objective 1, we conducted a scoping review using the methodological framework of Arkey and O'Malley. Objectives 2 and 3 were investigated using data from the Canadian Longitudinal Study on Aging. Mendelian randomization and 4-ways decomposition methods were respectively used to meet these two objectives. Results: The results of the scoping review showed that there are few studies examining biological sex-differences in the association between grip strength and cardiovascular disease. Our Mendelian Randomization results suggest a statistically significant association between grip strength and vascular atherosclerosis (RM coefficient of 0.02 mm (95% CI: 0.01; 0.05)), with no difference between sexes (p -value = 0.201) and age groups [(≤ 60 years versus > 60 years); p-value = 0.421]. Grip strength mediates the association between physical activity and vascular atherosclerosis [pure indirect effect (95% CI) = 0.13 mm (0.10; 0.17) and 0.08 mm (0.01; 0.11) for males and females respectively], but not between type 2 diabetes/hypertension and vascular atherosclerosis [pure indirect effect (95% CI) ranging from 0.01 (-0.03; 0.05) to 0.05 (-0 .02; 0.07)]. Interaction terms were positive and estimated with sufficient precision (ranging from 0.03 (0.01; 0.05) to 0.10 (0.07; 0.16)), suggesting the presence of synergistic interactions between cardiovascular risk factors and grip strength on vascular atherosclerosis. Joint effects estimates ranged from 0.15 (95% CI: 0.12; 0.17) to 0.32 (95% CI: 0.29; 0.38). The percentages due to interaction were higher in males (ranging from 17.3% to 65.5% of the total effect) than in females (ranging from 15.2% to 37.9% of the total effect). Conclusion: The results of this thesis suggest that improving grip strength to reduce cardiovascular risk should be an equal priority for males and females. It sheds light on the formulation of public health intervention strategies relating both to the improvement of grip strength and to the reduction of cardiovascular risk, while recommending attention to the biological mechanisms that may explain the association between grip strength and cardiovascular risk.

Le diabète de type 2 (DT2) est devenu de plus en plus une maladie métabolique chronique fréquente, associée à de nombreuses complications micro et macro-vasculaires. Les patients diabétiques ont environ deux fois plus de risque de mort subite d'origine cardiaque (MSC) que ceux normaux. Les interventions pharmacologiques (anti-plaquettaires, anti-hypertenseurs, anti-diabétiques et hypolépimiants) nous semblent les candidats les plus efficaces, accessibles et économiques pour prévenir cet événement à long terme, par contre leurs effets sur la MSC n'ont pas été bien connus. Nous visons à estimer leur impact sur la santé publique et à optimiser leur utilisation chez les DT2, grâce à des études d'analyse, de synthèse et de modélisation.Ce travail inclut trois étapes: premièrement, de construire un score de risque permettant de prédire le risque de MSC dans le DT2 en utilisant les bases de données INDANA. Deuxièmement, d'effectuer des méta-analyses/revues systématiques de différentes stratégies thérapeutiques afin d'estimer leurs effets sur le risque de MSC. Enfin, de simuler différentes stratégies sur une population virtuelle réaliste (PVR) des diabétiques français et d'intégrés les résultats obtenus sur cette plate-forme pour estimer le risque de MSC avec et sans traitements. Cette simulation permet d'estimer leurs bénéfices absolus, par le nombre d'événements prévus (Number of Events Prevented, NEP) et le nombre de patients à traiter pour prévenir une MSC (Number Needed to Treat, NNT). Nous avons construit un score incluant 7 facteurs de risque de MSC chez les patients atteints d'hypertension artérielle (+/- diabète) et collecté les meilleures estimations sur l'effet des médicaments. Notre simulation sur la PVR générée a suggéré que chez 10% des patients ayant le risque de MSC prédit le plus haut, la co-prescription de l'inhibiteurs de l'enzyme de conversion-l'aspirine-l'empagliflozine permettait de prévenir une MSC sur 57 individus traités dans les 5 ans. Le chiffre correspondant pour toute la PVR était 135. Nous concluons que cette approche pourrait aider à mieux transposer les résultats des essais cliniques à la pratique ; et à faciliter la décision clinique aux niveaux populationnel et individuel / Type 2 diabetes (T2D) has increasingly become a common metabolic condition, associated with numerous micro and macro-vascular complications. Diabetic patients are at about two-time higher risk of sudden cardiac death (SCD), compared to non-diabetic ones. Pharmacologic intervention (anti-platelet, anti-hypertensive, lipid lowering, and to a lesser extent, anti-diabetic agents) appear to be the most efficient and economic candidate to prevent this event at long term, yet treatment effects have not well addressed. We aimed to optimize their use and estimate their impact on public health via analysis, synthesis and modeling studies.This work engaged three phases: First, to construct a risk score to predict SCD risk in T2D from the INDANA database. Second, to perform the meta-analyses/systematic reviews of different therapeutic strategies in order to estimate their effects on SCD risk. Finally, to simulate therapeutic strategies on a generated French diabetic realistic virtual population (RVP) of T2D, by estimating the occurrence of SCD with and without treatments, thus their absolute benefits, through the Number of Events Prevented (NEP) due to treatment, and the Number of patients Needed to be Treated to prevent one SCD (NNT).We built a 7-risk factor to predict 5-year risk of SCD in patients with hypertension (+/-diabetes) and collected the best evidence on drugs’ effects. Integrating and simulating altogether on a generated French diabetic RVP suggested that for every 57 individuals of the 10% highest predicted SCD risk, the co-prescription of angiotensin converting enzyme inhibitor-aspirin-empagliflozin could prevent one SCD in 5 years. For the whole population, the corresponding number was 135. In perspectives, this approach could help better transposing clinical trial results into practice and facilitating clinical decision at both public health and individual levels

Le diabète de type 2 (DT2) est une maladie chronique grave et sa prévalence ne cesse d’augmenter partout dans le monde. La complication la plus sévère et la plus courante du diabète est la néphropathie diabétique dont le premier symptôme est l’albuminurie. Notre premier objectif est d’évaluer si un dépistage précoce de l’albuminurie permet une meilleure prise en charge de cette complication dans la pratique générale des médecins. Notre deuxième objectif est de valider l’efficacité de notre score de risque polygénique (SRP) sur la prédiction du risque d’albuminurie sur une cohorte canadienne composée de patients DT2, hypertendus provenant de groupe de médecine familiale (GMF) et de family health team (FHT) au Québec et en Ontario (CLINPRADIA I). Le SRP a permis de déterminer les 30% de patients à risque élevé de développer l’albuminurie. En effet, la prévalence d’albuminurie des 30% des sujets classés à haut risque génétique par le SRP était 2,6 fois plus élevée que le reste des patients de CLINPRADIA I. Dans la même cohorte, nous avons démontré que l’introduction d’un point of care testing (POCT) a amélioré la pratique et l’adhésion des médecins aux lignes directrices du traitement de l’albuminurie. Les valeurs d’albuminurie et le nombre de patients albuminuriques ont diminué significativement en réponse à l’introduction du POCT. Nous pouvons conclure de nos résultats que l’utilisation de notre SRP permettrait d’identifier les patients à risque élevés d’albuminurie alors que le POCT permettrait un dépistage précoce et un meilleur suivi de l’albuminurie chez ces patients. / Type 2 diabetes (T2D) is a serious chronic disease and its prevalence keeps increasing all over the world. The most severe and common diabetes complication is nephropathy of which the first symptom is albuminuria. Our first objective is to evaluate if early screening of albuminuria allows for a better patient care of this condition in general practitioner practice. Our second objective is to validate the efficacy of our polygenetic risk score (PRS) on the risk prediction of albuminuria on Canadian cohort composed of hypertensive TD2 patients from groupe de médecine familiale (GMF) and family health team (FHT) in Quebec and in Ontario (CLINPRADIA I). The PRS identified the 30% of T2D patients at high risk of developing albuminuria. Indeed, the albuminuria prevalence of the 30% of subjects at high genetic risk based on the PRS was 2.6 times higher than the remaining patients of CLINPRADIA I. In the same cohort, we established that the introduction of the point of care testing (POCT) improves the practice and the adherence of physicians to the guidelines for the treatment of albuminuria. The values of albuminuria and the number of patients with albuminuria decreased significantly after the introduction of the POCT. We can conclude from our results that the use of our PRS enables the early identification of the patients at high risk of albuminuria while the POCT enables the early detection of patients with albuminuria who benefited from an early intervention.

La consommation de cannabis durant l'adolescence est associée à des risques accrus de problèmes de santé mentale, y compris la toxicomanie et la psychose. Tout en considérant qu'une partie de l'étiologie de ces troubles est héréditaire, nous avons étudié le risque génétique de psychose et de troubles liés à l'usage de substances et leurs relations avec le cannabis et le système endocannabinoïde. Dans notre premier travail, nous avons étudié la relation entre les marqueurs génétiques endocannabinoïdes et les troubles d’usage d'alcool (TUA) pour deux cohortes d'adolescents. À l’aide d’approches de gènes candidats, nous avons démontré une relation significative entre ces gènes endocannabinoïdes et les TUA, mais ces résultats n'ont pas été répliqués chez une deuxième cohorte indépendante. Lors d’une seconde étude, nous avons examiné si la relation entre le score de risque polygénique pour la schizophrénie (PRS-Sz) et les expériences prépsychotiques (PLE) est médiée et/ou modérée par la consommation de cannabis, pour deux cohortes indépendantes. Des modèles de régression de médiation et de modération ont été utilisés pour examiner dans quelle mesure la relation prospective entre PRS-Sz et PLE est expliquée par la consommation de cannabis. Les résultats des analyses de médiation et de modération n'étaient pas significatifs, bien que le PRS-Sz et la consommation de cannabis aient tous deux prédit indépendamment les PLE. Ces résultats suggèrent que la consommation de cannabis reste un facteur de risque de psychose, au-delà de la vulnérabilité génétique connue pour la schizophrénie et qu’il n'y a pas de preuve que les individus génétiquement vulnérables étaient plus sensibles aux conséquences psychotiques de la consommation de cannabis. Le travail décrit démontre que les risques posés par la consommation de cannabis chez les adolescents pourraient ne pas être associés à une prédisposition génétique aux maladies psychiatriques, nonobstant l’implication du système endocannabinoïde dans la pathogenèse de ces mêmes maladies. / Cannabis consumption during adolescence, increases the likelihood of adverse mental health outcomes, including substance abuse and psychosis. Considering that part of the etiology of these disorders are heritable, we aimed to elucidate the genetic risk for psychosis and substance use disorders and their relationships to cannabis and the endocannabinoid system. In our first work, we investigated the relationship between endocannabinoid genetic markers and alcohol use disorder in two adolescent cohorts. Through candidate gene approaches we demonstrated a significant relationship between these endocannabinoid genes and AUD, but the results were not replicated in the second cohort. In a second work, we examined if the relationship between polygenic risk score for schizophrenia (PRS-Sz) and psychotic like experiences (PLE) is mediated and/or moderated by cannabis use, in two cohorts. Mediation and moderation regression models were used to examine the extent to which the prospective relationship between PRS-Sz and PLE is accounted for by cannabis use. The results of both the mediation and moderation analyses were not significant, although PRS-Sz and cannabis use both independently predicted PLE. These results suggest that cannabis use remains a risk factor for psychotic-like experiences, over and above known genetic vulnerability for schizophrenia and there was no evidence that genetically vulnerable individuals were more susceptible to the psychosis-related outcomes of adolescent onset cannabis use. The work described demonstrates that the risks posed by adolescent cannabis consumption may be unrelated to one’s genetic predisposition to psychiatric disease, notwithstanding the involvement of the endocannabinoid system in the pathogenesis of these same diseases.

Du fait de son impact sur la morbidité et la mortalité infantile, ainsi que de ses implications sur la santé à l’âge adulte, le petit poids de naissance constitue un problème majeur de santé publique. Le Burkina Faso, pays sahélien enclavé au cœur de l’Afrique occidentale est classé dans le groupe des pays pauvres très endettés et présente une forte prévalence de petit poids de naissance, imputable dans la majorité des cas au retard de croissance intra-utérine. Le contexte de ce travail, réalisé en milieu rural, se caractérise par une situation socioéconomique précaire se traduisant par un faible niveau des indicateurs de l’état de santé et une faible accessibilité aux services sociaux de base.<p><p>Objectifs, hypothèses<p>Ce travail repose sur les hypothèses que les facteurs socioéconomiques influencent la survenue du petit poids de naissance et que le petit poids de naissance a un impact négatif sur la croissance et la survie au cours de la première année de vie. <p>Ce travail s’est fixé pour objectifs de :<p>•connaître l’importance du petit poids de naissance à terme ;<p>•analyser les déterminants du petit poids de naissance ;<p>•proposer un score pour l’identification des femmes enceintes à risque de mise au monde d’un enfant de petit poids ;<p>•identifier les facteurs influençant la croissance des enfants nés de petit poids ;<p>•étudier l'impact du déficit pondéral à la naissance sur la morbidité et la mortalité infantile ;<p>•formuler des recommandations pour la prévention et la prise en charge du petit poids de naissance en milieu défavorisé dans le but d’orienter les stratégies de réduction de la mortalité infantile.<p><p>Méthodologie<p>Trois types d’études ont été réalisés:<p>•une étude de cohorte rétrospective portant sur 435 enfants dans le but d’explorer les facteurs de risque, la croissance, le statut nutritionnel et la mortalité des enfants nés de petit poids de naissance à terme.<p>•Une étude transversale portant sur 1013 naissances vivantes à terme qui a permis de déterminer la fréquence du petit poids de naissance et d’analyser les facteurs associés qui lui étaient associés.<p>•Une étude de cohorte prospective au cours de laquelle les 1013 enfants enrôlés dans l’étude transversale ont été suivis afin d’analyser leur croissance et leur survie au cours des 12 premiers mois de vie.<p><p>Principaux résultats <p>•Le petit poids de naissance représente 15,8% des naissances à terme. <p>•Le sexe féminin est prédominant chez les enfants de petit poids.<p>•Les facteurs sociodémographiques associés au petit poids de naissance sont essentiellement des caractéristiques sociodémographiques maternelles :le jeune âge de la mère (moins de 20 ans), le faible niveau d’instruction, le mauvais état nutritionnel et la faible accessibilité géographique aux structures de santé.<p>•Les facteurs obstétricaux associés au petit poids sont :la primiparité, la survenue de vomissements gravidiques, l’exécution de travaux champêtres et une charge de travail plus importante en cours de grossesse.<p>•Le score proposé pour l’identification des femmes à risque a un pouvoir de discrimination acceptable et présente une bonne stabilité et une faible marge d’erreur de prédiction.<p>•Indépendamment de la catégorie de poids à la naissance, tous les enfants demeurent en dessous des médianes des courbes de référence internationales pour l’ensemble des indices nutritionnels entre 0 et 12 mois. <p>•Malgré des gains plus importants mais de façon non significative, les enfants de PPN montrent une incapacité à combler leur retard en taille et en poids.<p>•Le PPN est associé à un risque significativement plus élevé de retard de croissance et d’insuffisance pondérale au cours de la première année de vie.<p>•Le petit poids de naissance et la non-complétude de la consultation prénatale étaient associés à un risque deux fois plus important de décès. <p>•L’état nutritionnel à l’âge de 3 mois ainsi qu’à l’âge de 6 mois joue un rôle plus important dans la survie chez les enfants de PPN que chez les enfants nés de poids normal.<p><p> <p>Conclusions<p>Les solutions au problème du petit poids de naissance impliquent un paquet d’interventions intégrant des stratégies avant, pendant et après la grossesse et des programmes de prise en charge ciblant les enfants de petit poids après leur naissance. Il s’agit prioritairement de :<p>•l’information et de la sensibilisation des populations pour un meilleur suivi de la grossesse et une complétude de la consultation prénatale ;<p>•l’adoption de pratiques et d’habitudes en faveur d’une alimentation équilibrée des femmes enceintes ;<p>•un plaidoyer pour un allègement de la charge de travail des femmes enceintes ;<p>•l’utilisation de méthodes opérationnelles pour l’identification des femmes à risque ;<p>•l’amélioration de la qualité des prestations de surveillance de la grossesse ;<p>•la redéfinition du contenu et des protocoles des programmes de suivi et de promotion de la croissance des jeunes enfants avec une attention particulière pour les enfants nés de petit poids ;<p>•la lutte contre certaines pratiques sociales comme les mariages précoces et les grossesses chez les adolescentes et les femmes de moins de 20 ans ;<p>•la promotion de la scolarisation des jeunes filles et l’alphabétisation des mères ;<p>•l’amélioration de l’état nutritionnel de la population ;<p>•la réalisation d’études pour évaluer l’impact de certains déterminants et interventions sur l’incidence du petit poids et le devenir des enfants nés avec un handicap pondéral :rôle de l’infection palustre, interventions nutritionnelles ciblant les enfants de petit poids, apports nutritionnels pendant la grossesse.<p><p>Summary<p><p>Due to its impact on infant morbidity and mortality, and its effects on adult’s health, low birth weight (LBW) is a major issue in the public health sector. Burkina Faso, a Sahelian country land-locked in the heart of West Africa is listed among the heavily indebted poor countries, with a high prevalence of Low Birth Weight, caused in most cases by intra uterine growth retardation. The context of the current study, conducted in urban area, is characterised by a poor socio-economic situation resulting in weak health indicators and difficult access to the basic social services.<p><p>Objectives, assumptions<p><p>The study is based o the assumptions that socio-economic factors have an influence on the occurrence of Low Birth Weight and that Low Birth Weight has a negative impact on growth and survival during the first year of the infant.<p>The study has the following objectives:<p>•To assess the importance of low birth weight a term;<p>•To analyse the determinant factors of low birth weight;<p>•To suggest a classification for the identification of pregnant women at risk of giving birth to low birth weight infants ;<p>•To identify factors which have an impact on the growth of low birth weight children ;<p>•To look at the impact of body weight deficiency at birth on infant morbidity and mortality ;<p>•To give recommendations on the prevention and treatment of low birth weight children from underprivileged background with the aim to orientate strategies for infant mortality reduction.<p><p>Methodology<p>Three types of studies were conducted:<p>•A retrospective cohort study of 435 children aiming at exploring risk factors, growth, nutritional status, and mortality of low birth weight infants in the long run.<p>•A cross-sectional study of 1013 live full-term births, which led to determining the frequency of low birth weight and at analysing associated factors which are linked to low birth weight.<p>•A prospective cohort study during which the 1013 children taken into consideration for the cross-sectional study were followed up so as to analyse their growth and survival all along the first 12 months of their life.<p><p>Main results<p>•Low birth weight represents 15.8% of full-term births.<p>•Female babies are predominant among low birth weight babies.<p>•Socio-demographic factors linked to low birth weight are mainly maternal socio-demographic characteristics: young mother (below 20 years old), low educational level, poor nutritional status and limited geographical access to health infrastructures.<p>•Obstetrical factors linked to low birth weight are the following: primiparity, occurrence of vomiting during pregnancy, field work and a heavier workload during pregnancy.<p>•The suggested classification for the identification of women at risk proves to have an acceptable power of discrimination and shows good stability and limited margin of error for prediction.<p>•Regardless of weight categories at birth, all children remain below medians of international reference curves for all nutritional indicators between 0 and 12 months. <p>•In spite of more important but not significant weight gains, LBW children prove not to be able to catch up on height and weight.<p>•LBW is linked to a significantly higher risk in growth retardation and weight deficiency during the newborn’s first year of life.<p>•LBW and non-complete antenatal visits are linked to a death risk multiplied by two.<p>•The nutritional status at the age of 3 months and 6 months old plays a more important role in the survival in LBW children than in children born with normal weight.<p><p>Conclusions<p>Solutions to LBW imply a package of interventions which should integrate strategies before, during and after pregnancy, together with treatment programmes targeting LBW children after their birth. In priority, these are:<p>•Information and awareness given to population for a better follow-up of pregnancies and complete cycles antenatal visits ;<p>•New practices and habits to be taken on favouring a balanced diet of pregnant women ;<p>•Advocacy actions aiming at reducing the workload of pregnant women ;<p>•The use of operational methods to identify women at risk ;<p>•Improving the quality of monitoring of pregnancy; <p>•Redefined content and procedures of monitoring programs and promoting young children growth, with particular focus on LBW children ;<p>•The fight against some social practices such as early marriages and pregnancies of teenagers and women below 20 years;<p>•The promotion of school education for young girls and literacy for mothers ;<p>•Improving the nutritional status of the population;<p>•The realisation of studies to assess the impact of some determinant factors and interventions on the occurrence of low birth weight and on the future of children born with weight deficiency: role of malaria, nutritional interventions targeting LBW children, nutritional intakes during pregnancy<p> / Doctorat en Sciences médicales / info:eu-repo/semantics/nonPublished

Un score de risque polygénique (SRP) a été mis au point pour permettre une prédiction précoce du risque de néphropathie chez les patients atteints de diabète de type-2 (DT2). Le but de cette étude était d’évaluer l’impact économique de l’implantation du SRP pour la prévention de la néphropathie chez les patients atteints du DT2, par rapport aux méthodes de dépistage habituelles au Canada. Tout d’abord, une revue systématique de la littérature a été effectuée pour examiner les évaluations économiques publiées sur le DT2 et la néphropathie. Les principales techniques de modélisation observées dans cette revue ont été utilisées pour réaliser une analyse coût-utilité à l’aide d’un modèle de Markov. Les états de santé du modèle étaient la pré-insuffisance rénale (pré-IR), l’IR et le décès. Les paramètres d’efficacité du modèle ont été basés sur les résultats de l’étude ADVANCE. Les analyses ont été menées selon une perspective du système de soins et une perspective sociétale. Sur un horizon temporel de la vie entière du patient, le SRP était une stratégie dominante par rapport aux méthodes de dépistage habituelles, selon les deux perspectives choisies. En effet, le SRP était moins coûteux et plus efficace en termes d’années de vie ajustée en fonction de la qualité, par rapport aux techniques de dépistage usuelles. Les analyses de sensibilité déterministe et probabiliste ont démontré que les résultats demeurent dominants dans la majorité des simulations. Cette évaluation économique démontre que l’adoption du SRP permettrait de réduire les coûts et d’améliorer la qualité de vie des patients. / The current screening method for diabetic nephropathy (DN) is based upon the detection of urinary albumin and the decline of estimated glomerular filtration rate, which occurs relatively late in the course of the disease. A polygenic risk score (PRS) was developed for early prediction of the risk for type 2 diabetes (T2D) patients who experience DN. The aim of this study was to assess the economic impact of the implementation of the PRS for the prevention of DN in T2D patients, compared to usual screening methods in Canada. First, a systematic literature review was conducted to examine all published economic evaluations in T2D and DN. The main trends in modelling technics obtained from this review were used to conduct a cost-utility analysis using a Markov model. Health states include pre-end-stage renal disease (Pre-ESRD), ESRD and death. Model efficacy parameters were based on prediction of outcome data by polygenic-risk testing of the ADVANCE trial. Analyses were conducted from Canadian healthcare and societal perspectives. Over a lifetime horizon, the PRS was a dominant strategy compared to usual screening methods, from both a healthcare system and societal perspective. In other words, the PRS was less expensive and more effective in terms of quality-adjusted life years compared to usual screening technics. Deterministic and probabilistic sensitivity analyses showed that results remained dominant in the majority of simulations. This economic evaluation demonstrates that the adoption of the PRS would not only be cost saving but would also help prevent ESRD and improve patients’ quality of life.