No description available.

La voie mésocorticolimbique est constitutée d’un ensemble d’éléments nerveux issus de l’aire tegmentaire ventrale mésencéphalique et projettant vers des régions corticales et sous-corticales. Les neurones à dopamine (DA) qui en font partie modulent plusieurs fonctions cognitives dont l’attention, l’apprentissage et la récompense. L’activité nerveuse des cellules à DA augmente lorsque l’organisme anticipe et reçoit une récompense, ainsi qu’au cours de la phase d’apprentissage des comportements d’appétence. Or, si l’activité dopaminergique de la voie mésocorticolimbique est désordonnée, voire aberrante, des stimuli neutres deviennent saillants et prennent une signification erronée. Cette anomalie fonctionnelle du système dopaminergique pourrait être à l’origine des symptômes psychotiques observés dans la schizophrénie. Cette hypothèse est renforcée par le fait que les médicaments antipsychotiques efficaces ont tous une activité antagoniste aux récepteurs à DA de type 2 (D2); les antipsychotiques dits classiques (i.e. halopéridole) possèdent une forte affinité pour les récepteurs D2 tandis que les antipsychotiques dits atypiques (i.e. clozapine) présentent une plus forte affinité pour les récepteurs à sérotonine de type 2a (5-HT2a) que pour les récepteurs D2. Les antipsychotiques atypiques semblent plus efficaces contre les symptômes négatifs (i.e. anhédonie) de la schizophrénie et induisent moins d’effets moteurs extrapyramidaux et de dysphorie que les antipsychotiques classiques. Il a été proposé que l’efficacité des antipsychotiques atypiques soit expliqué par leur double action antagoniste aux récepteurs 5-HT2a et D2. Afin de mieux comprendre les mécanismes de ces médicaments, nous avons étudié leurs effets sur la récompense en utilisant le modèle d’autostimulation intracérébrale (ASI) chez le rongeur. Le but de la première étude était d’évaluer l’effet d’un antagoniste sélectif des récepteurs 5-HT2a, le M100907, sur la récompense et sur l’atténuation de la récompense induite par l’halopéridole. L’hypothèse était que l’atténuation de la récompense induite par l’ajout du M100907 à l’halopéridole serait similaire à celle induite par la clozapine. Dans une seconde étude, l’effet sur la récompense d’un agoniste partiel aux récepteurs D2, l’OSU-6162, a été caractérisé sous deux conditions : i) en condition de base et ii) lorsque la neurotransmission dopaminergique est altérée par l’administration systémique de quinpirole, un agoniste des récepteurs D2/D3. Les hypothèses étaient que l’OSU-6162 i) atténuerait la récompense induite par la stimulation et ii) empêcherait l’atténuation et la facilitation de la récompense induites par le quinpirole. Les données obtenues montrent que le M100907 n’altère pas la récompense par lui-même mais réduit l’atténuation de la récompense induite par l’halopéridole. La co-administration du M100907 et de l’halopéridole induit une atténuation de la récompense d’amplitude similaire à celle induite par la clozapine, ce qui suggère que l’activité antagoniste aux récepteurs 5-HT2a de la clozapine contribue à son efficacité. Les données de la seconde étude montrent que l’OSU-6162 atténue la récompense, de manière dose-dépendante, ainsi que la facilitation, mais pas l’atténuation de la récompense induite par le quinpirole. Cette dernière observation suggère que l’OSU-6162 agit comme un antagoniste fonctionnel aux récepteurs D2 post-synaptiques. Un ensemble de données suggèrent que le comportement d’ASI constitue un modèle valide permettant d’évaluer l’efficacité antipsychotique potentielle de nouvelles molécules. Le comportement d’ASI est atténué par les antipsychotiques cliniquement efficaces mais est peu ou pas modifié par des molécules dépourvues d’activité antipsychotique. Les données obtenues dans cette thèse permettent de supposer que l’OSU-6162 possède une activité antipsychotique de nature atypique, et cela sans altérer la neurotransmission sérotoninergique. / The mesocorticolimbic pathway is composed of neural elements that originate in the mesencephalic ventral tegmental area and project to cortical and sub-cortical areas. Dopamine (DA) neurons that constitute a major portion of this pathway play a role in several cognitive functions such as the attention, learning and reward. DA cell activity increases when the organism anticipates and receives a reward, as well as during the learning phase of appetitive behaviors. When dopaminergic impulse flow becomes aberrant, stimuli that should be considered as neurtral become salient and acquire an improper signification. This functional abnormality of the dopaminergic system underlies psychotic symptoms that are observed in schizophrenia. This hypothesis is reinforced by the fact that clinically effective antipsychotic drugs all display antagonism at the D2 sub-type of DA receptors. Classical antipsychotic drugs (i.e. haloperidol) possess a high affinity for D2 receptors while atypical antipsychotic drugs (i.e. clozapine) possess a higher affinity for type 2a (5-HT2a) serotonin receptors than for D2 receptors. Atypical antipsychotics seem more effective against negative symptoms (i.e. anhedonia) of schizophrenia and induce less extrapyramidal side effects and dysphoria than classical antipsychotics. It has been proposed that this efficacy of atypical antipsychotics is explained by their antagonistic action at both, the 5-HT2a and the D2 receptors. To better understand the mechanisms of actions of these drugs, we studied their effects on reward using the intracranial self-stimulation (ICSS) model in rodents. The aim of a first study was to evaluate the effect of a selective 5-HT2a receptor antagonist, M100907, on the reward, and on the reward attenuation induced by haloperidol. The hypothesis was that the reward attenuation induced by the addition of M100907 to haloperidol is similar to the reward attenuation induced by clozapine alone. In a second study, the effect on reward of a D2 receptor partial agonist, OSU-6162, was characterized under two conditions: i) a basal condition and ii) under a state of abnormal dopaminergic neurotransmission elicited by systemic administration of quinpirole, a D2/D3 agonist. The hypotheses were that OSU-6162 i) should attenuate stimulation-induced reward and ii) prevent quinpirole-induced reward attenuation and reward facilitation. Results showed that M100907, when give alone, did not alter reward; however when administered with haloperidol reduced the reward attenuation. Co-administration of M100907 and haloperidol induced a reward attenuation of a similar amplitude to that of clozapine, suggesting that 5-HT2a antagonism activity of this latter drug contributes to its effects on reward. Results from the second study showed that OSU-6162 dose-orderly attenuates reward and quinpirole-induced reward facilitation; however it did not reduce quinpirole-induced reward attenuation. This last observation suggests that OSU-6162 acts like a functional antagonist at post-synaptic D2 receptors. A large body of data suggests that the ICSS behavior constitutes a valid model to evaluate the antipsychotic potential of new compounds. ICSS behavior is attenuated by clinically effective antipsychotics is weakly, or not at all, altered by compounds without antipsychotic activity. Results obtained in this thesis allow us to predict that OSU-6162 possesses an antipsychotic activity that would be similar to that of atypical, without altering the serotonergic neurotransmission.

No description available.

La voie mésocorticolimbique est constitutée d’un ensemble d’éléments nerveux issus de l’aire tegmentaire ventrale mésencéphalique et projettant vers des régions corticales et sous-corticales. Les neurones à dopamine (DA) qui en font partie modulent plusieurs fonctions cognitives dont l’attention, l’apprentissage et la récompense. L’activité nerveuse des cellules à DA augmente lorsque l’organisme anticipe et reçoit une récompense, ainsi qu’au cours de la phase d’apprentissage des comportements d’appétence. Or, si l’activité dopaminergique de la voie mésocorticolimbique est désordonnée, voire aberrante, des stimuli neutres deviennent saillants et prennent une signification erronée. Cette anomalie fonctionnelle du système dopaminergique pourrait être à l’origine des symptômes psychotiques observés dans la schizophrénie. Cette hypothèse est renforcée par le fait que les médicaments antipsychotiques efficaces ont tous une activité antagoniste aux récepteurs à DA de type 2 (D2); les antipsychotiques dits classiques (i.e. halopéridole) possèdent une forte affinité pour les récepteurs D2 tandis que les antipsychotiques dits atypiques (i.e. clozapine) présentent une plus forte affinité pour les récepteurs à sérotonine de type 2a (5-HT2a) que pour les récepteurs D2. Les antipsychotiques atypiques semblent plus efficaces contre les symptômes négatifs (i.e. anhédonie) de la schizophrénie et induisent moins d’effets moteurs extrapyramidaux et de dysphorie que les antipsychotiques classiques. Il a été proposé que l’efficacité des antipsychotiques atypiques soit expliqué par leur double action antagoniste aux récepteurs 5-HT2a et D2. Afin de mieux comprendre les mécanismes de ces médicaments, nous avons étudié leurs effets sur la récompense en utilisant le modèle d’autostimulation intracérébrale (ASI) chez le rongeur. Le but de la première étude était d’évaluer l’effet d’un antagoniste sélectif des récepteurs 5-HT2a, le M100907, sur la récompense et sur l’atténuation de la récompense induite par l’halopéridole. L’hypothèse était que l’atténuation de la récompense induite par l’ajout du M100907 à l’halopéridole serait similaire à celle induite par la clozapine. Dans une seconde étude, l’effet sur la récompense d’un agoniste partiel aux récepteurs D2, l’OSU-6162, a été caractérisé sous deux conditions : i) en condition de base et ii) lorsque la neurotransmission dopaminergique est altérée par l’administration systémique de quinpirole, un agoniste des récepteurs D2/D3. Les hypothèses étaient que l’OSU-6162 i) atténuerait la récompense induite par la stimulation et ii) empêcherait l’atténuation et la facilitation de la récompense induites par le quinpirole. Les données obtenues montrent que le M100907 n’altère pas la récompense par lui-même mais réduit l’atténuation de la récompense induite par l’halopéridole. La co-administration du M100907 et de l’halopéridole induit une atténuation de la récompense d’amplitude similaire à celle induite par la clozapine, ce qui suggère que l’activité antagoniste aux récepteurs 5-HT2a de la clozapine contribue à son efficacité. Les données de la seconde étude montrent que l’OSU-6162 atténue la récompense, de manière dose-dépendante, ainsi que la facilitation, mais pas l’atténuation de la récompense induite par le quinpirole. Cette dernière observation suggère que l’OSU-6162 agit comme un antagoniste fonctionnel aux récepteurs D2 post-synaptiques. Un ensemble de données suggèrent que le comportement d’ASI constitue un modèle valide permettant d’évaluer l’efficacité antipsychotique potentielle de nouvelles molécules. Le comportement d’ASI est atténué par les antipsychotiques cliniquement efficaces mais est peu ou pas modifié par des molécules dépourvues d’activité antipsychotique. Les données obtenues dans cette thèse permettent de supposer que l’OSU-6162 possède une activité antipsychotique de nature atypique, et cela sans altérer la neurotransmission sérotoninergique. / The mesocorticolimbic pathway is composed of neural elements that originate in the mesencephalic ventral tegmental area and project to cortical and sub-cortical areas. Dopamine (DA) neurons that constitute a major portion of this pathway play a role in several cognitive functions such as the attention, learning and reward. DA cell activity increases when the organism anticipates and receives a reward, as well as during the learning phase of appetitive behaviors. When dopaminergic impulse flow becomes aberrant, stimuli that should be considered as neurtral become salient and acquire an improper signification. This functional abnormality of the dopaminergic system underlies psychotic symptoms that are observed in schizophrenia. This hypothesis is reinforced by the fact that clinically effective antipsychotic drugs all display antagonism at the D2 sub-type of DA receptors. Classical antipsychotic drugs (i.e. haloperidol) possess a high affinity for D2 receptors while atypical antipsychotic drugs (i.e. clozapine) possess a higher affinity for type 2a (5-HT2a) serotonin receptors than for D2 receptors. Atypical antipsychotics seem more effective against negative symptoms (i.e. anhedonia) of schizophrenia and induce less extrapyramidal side effects and dysphoria than classical antipsychotics. It has been proposed that this efficacy of atypical antipsychotics is explained by their antagonistic action at both, the 5-HT2a and the D2 receptors. To better understand the mechanisms of actions of these drugs, we studied their effects on reward using the intracranial self-stimulation (ICSS) model in rodents. The aim of a first study was to evaluate the effect of a selective 5-HT2a receptor antagonist, M100907, on the reward, and on the reward attenuation induced by haloperidol. The hypothesis was that the reward attenuation induced by the addition of M100907 to haloperidol is similar to the reward attenuation induced by clozapine alone. In a second study, the effect on reward of a D2 receptor partial agonist, OSU-6162, was characterized under two conditions: i) a basal condition and ii) under a state of abnormal dopaminergic neurotransmission elicited by systemic administration of quinpirole, a D2/D3 agonist. The hypotheses were that OSU-6162 i) should attenuate stimulation-induced reward and ii) prevent quinpirole-induced reward attenuation and reward facilitation. Results showed that M100907, when give alone, did not alter reward; however when administered with haloperidol reduced the reward attenuation. Co-administration of M100907 and haloperidol induced a reward attenuation of a similar amplitude to that of clozapine, suggesting that 5-HT2a antagonism activity of this latter drug contributes to its effects on reward. Results from the second study showed that OSU-6162 dose-orderly attenuates reward and quinpirole-induced reward facilitation; however it did not reduce quinpirole-induced reward attenuation. This last observation suggests that OSU-6162 acts like a functional antagonist at post-synaptic D2 receptors. A large body of data suggests that the ICSS behavior constitutes a valid model to evaluate the antipsychotic potential of new compounds. ICSS behavior is attenuated by clinically effective antipsychotics is weakly, or not at all, altered by compounds without antipsychotic activity. Results obtained in this thesis allow us to predict that OSU-6162 possesses an antipsychotic activity that would be similar to that of atypical, without altering the serotonergic neurotransmission.

Made available in DSpace on 2016-06-02T19:22:09Z (GMT). No. of bitstreams: 1 5394.pdf: 2154328 bytes, checksum: 49114074adb778dc78d219f32b8ee5b4 (MD5) Previous issue date: 2013-03-22 / Sodium intake is induced by facilitatory signals, like angiotensin II and aldosterone Cell dehydration, a classical inhibitory signal for sodium intake, may also induce paradoxical sodium intake if the sodium intake inhibition by the ocitocinergic hypothalamic mechanism or by the lateral parabraquial nucleus (LPBN) is absent. Thus, the LPBN deactivation could modify the activity of hypothalamic oxytocinergic pathways or the gastric emptying control system, another inhibitory system, as well as facilitatory areas and the reward system. The aim of this study was to investigate the effect of LPBN injections of methysergide (4 μg/0.2 μl, serotonergic antagonist) in cell dehydrated animals on: activity of brain areas involved in ingestive behavior by measuring c-Fos protein immunoreactivity and tissue levels of dopamine, serotonin and metabolites or plasma hormone levels; pre-systemic satiety involving gastric emptying; selectivity of paradoxical sodium intake. The effect of disinhibition of the natriorexigenesis on the reward system was tested by repeated deactivations of the LPBN with muscimol (2 nmol/0.2 μl; GABAA agonist) and its effect on ingestive behavior sensitization and water deprivation with partial rehydration followed by sodium access (WD-PR protocol) on the lateral hypothalamus self-stimulation (LHSS). Holtzman or Sprague-Dawley rats (280-320 g), intacts or operated (femoral vein cannulation and/or guide cannulas implanted in direction to the LPBN or bipolar electrode implanted in the hypothalamus), were used in the experiments. Animals treated with methysergide and hyperosmotic by gavage of 2 M NaCl (2 ml) compared to the control treatment (vehicle) showed: (a) increase in ir-Fos in the area postrema and intermediate nucleus of the solitary tract, subfornical organ and non-oxytocinergic neurons of the ventral portion of the paraventricular nucleus of the hypothalamus; (b) increase in tissue levels of dopamine in the amygdala, but not in the accumbens; (c) unchanged activity of oxytocinergic system (ir-Fos in oxytocinergic neurons and oxytocin plasma levels similar to control group). Hyperosmotic rats (iv infusion of 2 ml of 2 M NaCl) treated with methysergide and a gavage of 0.3 M NaCl (3 ml) showed a hypertonic gastric and intestinal content similar to the control group (vehicle) after gavage. In hydrated animals with a history of two previous treatments of muscimol into the LPBN, the hypertonic NaCl intake induced by muscimol was higher than the control animals pretreated with vehicle. The LHSS was not altered at any stage of WD-PR protocol, as well as in cell dehydrated animals in comparison with hydrated control group. The results demonstrate that the deactivation of the LPBN enhances specifically the intake of solutions containing sodium and suggest the involvement of the brain stem and the amygdala during the appetitive phase of the paradoxical sodium intake, while the deactivation of other inhibitory mechanisms (oxytocin and gastric retention) seems not to be essential. Furthermore, the repetition of LPBN deactivation sensitizes hydrated animals for sodium intake. Removing the inhibition of sodium appetite by partial rehydration in WD-PR does not change the LHSS reward. / A ingestão de sódio é induzida por sinais facilitadores, como a angiotensina II e a aldosterona. Apesar de classicamente considerada antinatriorexigênica, a desidratação celular também se mostra facilitadora da ingestão paradoxal de sódio quando a inibição da ingestão de sódio pelo mecanismo ocitocinérgico do hipotálamo ou pelo núcleo parabraquial lateral (NPBL) está desativada. A desativação do NPBL poderia, então, atuar sobre o mecanismo ocitocinérgico ou de controle do esvaziamento gástrico, ambos inibidores, ou ainda modificar a atividade de áreas facilitadoras ou envolvidas na recompensa. O objetivo deste estudo foi investigar o efeito da injeção de metisergida (4 μg/0,2 μl, antagonista serotonérgico) no NPBL em animais com desidratação celular sobre a: atividade de áreas encefálicas envolvidas no comportamento ingestivo, medindo-se imunorreatividade para proteína c-Fos e dosagem tecidual de dopamina, serotonina e metabólitos em áreas de interesse ou dosagem hormonal; saciedade pré-sistêmica envolvendo esvaziamento gástrico; seletividade da ingestão paradoxal de sódio. Também foi avaliado o possível efeito da desinibição da natriorexigênese sobre o sistema de recompensa através da sensibilização por desativações repetidas do NPBL pelo muscimol (2 nmol/0,2 μl; agonista GABAA) e na privação hídrica com reidratação parcial e posterior acesso ao sódio (modelo PH-RP) sobre a autoestimulação elétrica do hipotálamo lateral (AEHL). Ratos (280-320 g) Holtzman ou Sprague-Dawley, intactos ou operados (canulação da veia femoral e/ou cânulas-guia direcionadas ao NPBL ou eletrodo bipolar no hipotálamo), foram utilizados nos experimentos. Animais tratados com metisergida e hiperosmóticos por gavagem de NaCl 2 M (2 ml) apresentaram, em relação ao tratamento controle (veículo): (a) aumento da ir-Fos na área postrema e núcleo do trato solitário intermediário, no órgão subfornical e em neurônios não ocitocinérgicos da porção ventral do núcleo paraventricular do hipotálamo; (b) aumento da concentração tecidual de dopamina na amígdala, mas não no accumbens; (c) atividade do sistema ocitocinérgico inalterada (ir-Fos em neurônios ocitocinérgicos e ocitocina plasmática semelhantes ao controle). Ratos tratados com metisergida e hiperosmóticos por infusão iv de NaCl 2 M (1,5 ml), que receberam uma gavagem de NaCl 0,3 M (3 ml) apresentaram conteúdo gástrico e intestinal hipertônico semelhantes ao controle (veículo) após a gavagem. Em animais hidratados com histórico de dois tratamentos prévios de muscimol no NPBL, a ingestão de NaCl hipertônico induzida por muscimol foi superior aos animais controle tratados previamente com veículo. A AEHL não foi alterada em nenhuma fase do protocolo PH-RP, assim como em animais com desidratação celular, em relação aos controles hidratados. Os resultados demonstram que a desativação do NPBL potencializa especificamente a ingestão de solução contendo sódio e sugerem a participação do tronco encefálico e da amígdala na fase apetitiva da ingestão paradoxal de sódio, enquanto a desativação de outros mecanismos inibidores (ocitocina e retenção gástrica) parece não ser essencial. Ainda, a repetição da desativação do NPBL sensibiliza a ingestão de sódio em animais hidratados. A remoção da inibição ao apetite ao sódio pela reidratação parcial na PHRP não altera a recompensa na AEHL.

Depuis quelques décennies, la consommation de cannabis et son usage thérapeutique sont le sujet de nombreux débats. Le cannabis est la drogue illicite la plus consommée au monde et cette consommation se trouve dix fois plus élevée chez les patients atteints de schizophrénie que dans la population générale. L’hypothèse d’une automédication initialement proposée afin d’expliquer la consommation élevée de cannabis chez les patients atteints de schizophrénie est maintenant remise en question. En effet, les rapports indiquant une aggravation des symptômes plutôt qu’une amélioration suite à une consommation à long terme sont de plus en plus nombreux. Sachant que le cannabis peut induire des effets soit plaisants soit aversifs, la question se pose à savoir si une prédominance de la valence motivationnelle positive ou une diminution de la valence négative du cannabis peut expliquer la consommation élevée parmi les individus ayant un diagnostic de schizophrénie? Bien qu’un grand nombre de recherches pré-cliniques aient été menées chez l’animal normal pour évaluer l’effet motivationnel du Δ9-tétrahydrocannabinol (THC) et autres cannabinoïdes synthétiques, aucune n’a abordé cette problématique dans un modèle animal de la schizophrénie. Cette lacune nous a donc amené à étudier la valence motivationnelle du THC et de l’agoniste cannabinoïde WIN55,212-2 (WIN) dans un modèle animal de la schizophrénie: la lésion néonatale de l’hippocampe ventral (NVHL). Dans le premier article, nous présentons les résultats de quatre expériences. Une première avait pour objectif de déterminer si la procédure expérimentale que nous avons utilisée permettait de reproduire des signes distinctifs du modèle animal de la schizophrénie. Par la suite, nous avons évalué i) l’effet d’une dose de WIN sur l’activité locomotrice spontanée et ii) la valence motivationnelle du THC (0.5 mg/kg, i.p) et du WIN (1 mg/kg, i.p) chez les rats adolescents (jour post-natal 28-40, PD28-40) et adultes (PD56) au moyen du paradigme de préférence de place conditionnée (PPC). Tel qu’attendu, la réponse locomotrice à l’amphétamine (0.75 et 1.5 mg/kg) chez les rats NVHL adultes était supérieure à celle des rats contrôles (test distinctif du modèle). Le THC a induit une tendance aversive chez les rats contrôles adultes. Enfin, le WIN a stimulé l’activité locomotrice et induit une aversion significative chez les rats adultes NVHL. Dans un deuxième article, nous avons évalué la valence motivationnelle du THC (0.5 mg/kg), du WIN (1 et 3 mg/kg) et l’effet de l’amphétamine au moyen du paradigme d’autostimulation électrique intracérébrale (ASI). Les résultats montrent que : i) l’effet amplificateur de l’amphétamine sur l’ASI était de plus courte durée chez les rats NVHL; ii) le THC produit une légère atténuation de la récompense chez les rats contrôles tandis que le WIN a produit une atténuation plus prononcée de la récompense chez les rats NVHL, un effet qui a été bloqué par l’antagoniste aux récepteurs CB1, le AM251 (3 mg/kg). Pour la première fois les résultats suggèrent une altération du système endocannabinoïde dans un modèle animal de la schizophrénie. Ils indiquent qu’une exposition aigüe conduit à une prédominance de la valence négative. Bien qu’en apparente contradiction avec les études cliniques, ces résultats soulignent l’importance du contexte socio-environnemental pour expliquer les effets du cannabis chez les patients. De plus ils encouragent les futures études à évaluer cette valence sur un modèle d’exposition chronique. / Over the past few decades, the cannabis consumption and its therapeutic use have been the subject of many debates. Cannabis is the most widely used illicit drug and among patients with a diagnosis of schizophrenia, its consumption is ten times higher than in the general population. The self-medication hypothesis that has been initially proposed to account for the co-morbidity schizophrenia – cannabis is now questioned on the basis of several reports showing that long term cannabis consumption worsen schizophrenia symptoms in patients. Knowing that cannabis can provoke both rewarding and aversive effects in human and in animal, the following question can be raised: can co-morbidity schizophrenia – cannabis be explained by a salient positive or a blunted negative motivational valence of cannabis? Even though many pre-clinical studies have been carried out in normal animals on the motivational effects of Δ9-Tetrahydrocannabinol (THC) or other synthetic cannabinoids, none has measured these effects in an animal model of schizophrenia. On the basis of this, we undertook a series of studies on the motivational valence of THC and the cannabinoid agonist WIN55,212-2 (WIN) in an animal model of schizophrenia : the neonatal ventral hippocampus lesion (NVHL). In the first report, we present the results of four studies. The first was aimed at showing that the experimental procedures that we used reproduced some abnormal features of the animal model. Then we evaluated i) the effect of WIN (1 mg/kg) on spontaneous locomotor activity and ii) the motivational valence of THC (0.5 mg/kg) and WIN (1 mg/kg) in the young (post-natal day 28-40, PD28-40) and adult (PD56) rats with the conditioned place-preference paradigm (CPP). As expected, amphetamine produced a higher locomotor activity in NVHL rats, an effect observed at PD56 and not at PD35 (NVHL usual test). THC tended to induce an aversion in control rats at PD56 while WIN produced a significant aversion at PD56 in NVHL rats only. We also assessed, in a second report, the valence of THC (0.5 mg/kg) and WIN (1 and 3 mg/kg), and amphetamine (0.75 mg/kg) using the brain stimulation reward paradigm. Results show that i) the enhancement effect of amphetamine on reward was shorter in adult NVHL rats; ii) THC induced a weak reward attenuation in control rats while WIN produced a marked dose-dependent attenuation in NVHL rats; this effect of WIN was blocked by AM251 (3 mg/kg), an antagonist at CB1 receptors. For the first time, these results suggest that the endogenous cannabinoid system is altered in this animal model of schizophrenia. They indicate that an acute exposure leads to a predominance of negative valence. Even if this seems contradictory with clinical studies, these results highlight the interconnection between the drug and the socio-environment aspects. In addition, they encourage future studies to evaluate this valence on a chronic exposure paradigm with this animal model of schizophrenia.