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The degree by which a species can adapt to the demands of its changing environment defines how well it can exploit the resources of new ecological niches. Since the nervous system is the seat of an organism's behavior, studying adaptation starts from there. The nervous system adapts through neuronal plasticity, which may be considered as the brain's reaction to environmental perturbations. In a natural setting, these perturbations are always changing. As such, a full understanding of how the brain functions requires studying neuronal plasticity under temporally varying stimulation conditions, i.e., studying the role of plasticity in carrying out spatiotemporal computations. It is only then that we can fully benefit from the full potential of neural information processing to build powerful brain-inspired adaptive technologies. Here, we focus on homeostatic plasticity, where certain properties of the neural machinery are regulated so that they remain within a functionally and metabolically desirable range. Our main goal is to illustrate how homeostatic plasticity interacting with associative mechanisms is functionally relevant for spatiotemporal computations. The thesis consists of three studies that share two features: (1) homeostatic and synaptic plasticity act on a dynamical system such as a recurrent neural network. (2) The dynamical system is nonautonomous, that is, it is subject to temporally varying stimulation. In the first study, we develop a rigorous theory of spatiotemporal representations and computations, and the role of plasticity. Within the developed theory, we show that homeostatic plasticity increases the capacity of the network to encode spatiotemporal patterns, and that synaptic plasticity associates these patterns to network states. The second study applies the insights from the first study to the single node delay-coupled reservoir computing architecture, or DCR. The DCR's activity is sampled at several computational units. We derive a homeostatic plasticity rule acting on these units. We analytically show that the rule balances between the two necessary processes for spatiotemporal computations identified in the first study. As a result, we show that the computational power of the DCR significantly increases. The third study considers minimal neural control of robots. We show that recurrent neural control with homeostatic synaptic dynamics endows the robots with memory. We show through demonstrations that this memory is necessary for generating behaviors like obstacle-avoidance of a wheel-driven robot and stable hexapod locomotion.

Les neurones du cortex visuel primaire (aire 17) du chat adulte répondent de manière sélective à différentes propriétés d’une image comme l’orientation, le contraste ou la fréquence spatiale. Cette sélectivité se manifeste par une réponse sous forme de potentiels d’action dans les neurones visuels lors de la présentation d’une barre lumineuse de forme allongée dans les champs récepteurs de ces neurones. La fréquence spatiale (FS) se mesure en cycles par degré (cyc./deg.) et se définit par la quantité de barres lumineuses claires et sombres présentées à une distance précise des yeux. Par ailleurs, jusqu’à récemment, l’organisation corticale chez l’adulte était considérée immuable suite à la période critique post-natale. Or, lors de l'imposition d'un stimulus non préféré, nous avons observé un phénomène d'entrainement sous forme d'un déplacement de la courbe de sélectivité à la suite de l'imposition d'une FS non-préférée différente de la fréquence spatiale optimale du neurone. Une deuxième adaptation à la même FS non-préférée induit une réponse neuronale différente par rapport à la première imposition. Ce phénomène de "gain cortical" avait déjà été observé dans le cortex visuel primaire pour ce qui est de la sélectivité à l'orientation des barres lumineuses, mais non pour la fréquence spatiale. Une telle plasticité à court terme pourrait être le corrélat neuronal d'une modulation de la pondération relative du poids des afférences synaptiques. / Primary visual cortex neurons in adult cat are selective to different image properties as orientation, contrast and spatial frequency. This selectivity is characterized by action potentials as electrical activity from the visual neurons. This response occurs during the presentation of a luminous bar in the receptive fields of the neurons. Spatial frequency is the amount of luminous bars in a grating presented from a precise distance from the eyes and is measured in cycles per degree. Furthermore, it was establish until recently that cortical organisation in the adult remains inflexible following the critical period after birth. However, our results have revealed that spatial frequency selectivity is able to change after an imposition of a non-preferred spatial frequency, also called adapter. Following cortical activity recordings, there is a shift of the spatial frequency tuning curves in the direction of the adapter. A second adaptation at the same non-preferred spatial frequency produced a different neural response from the first adaptation. This “short-term plasticity” was already observed in the primary visual cortex for orientation selective neurons but not yet for spatial frequency. The results presented in this study suggest that such plasticity is possible and that visual neurons regulate their electrical responses through modulation of the weights of their synaptic afferences.

Die vorliegende Arbeit befasst sich mit dem Einfluss von nicht-weißem oder nicht-Gauß’schem synaptischen Rauschen auf die Informationsübertragung in stochastischen Neuronenmodellen. Ziel ist es, zu verstehen, wie eine Nervenzelle ein Signal in ihrer Pulsaktivität kodiert. Synaptisches Rauschen beschreibt hier den Einfluss anderer Nervenzellen, die nicht das interessierende Signal tragen, aber seine Übertragung durch ihre synaptische Wirkung auf die betrachtete Zelle beeinflussen. In stochastischen Neuronenmodellen wird diese Hintergrundaktivität durch einen stochastischen Prozess mit geeigneter Statistik beschrieben. Ist die Rate, mit der präsynaptische Pulse auftreten, hoch und zeitlich konstant, die Wirkung einzelner Pulse aber verschwindend gering, so wird das synaptische Rauschen durch einen Gauß’schen Prozess beschrieben. Oft wird zudem angenommen, dass das Rauschen unkorreliert (weiß) ist. In dieser Arbeit wird neuronale Signalübertragung in dem Fall untersucht, dass eine solche Näherung nicht mehr gerechtfertigt ist, d.h. wenn der synaptische Hintergrund durch einen stochastischen Prozess beschrieben werden muss, der nicht weiß, nicht Gauß’sch, oder weder weiß noch Gauß’sch ist. Mittels Simulationen und analytischer Rechnungen werden drei Szenarien behandelt: Zunächst betrachten wir eine Zelle, die nicht ein, sondern zwei Signale empfängt, welche zusätzlich durch synaptische Kurzzeitplastizität gefiltert werden. In diesem Fall muss der Hintergrund durch ein farbiges Rauschen beschrieben werden. Im zweiten Szenario betrachten wir den Fall, dass der Effekt einzelner Pulse nicht mehr als schwach angenommen werden kann. Das Rauschen ist dann nicht mehr Gauß’sch, sondern ein Schrotrauschen. Schließlich untersuchen wir den Einfluss einer präsynaptischen Population, deren Feuerrate nicht zeitlich konstant ist, sondern zwischen Phasen hoher und niedriger Aktivität, sogenannten up und down states, springt. In diesem Fall ist das Rauschen weder weiß noch Gauß’sch. / This thesis is concerned with the effect of non-white or non-Gaussian synaptic noise on the information transmission properties of single neurons. Synaptic noise subsumes the massive input that a cell receives from thousands of other neurons. In the framework of stochastic neuron models, this input is described by a stochastic process with suitably chosen statistics. If the overall arrival rate of presynaptic action potentials is high and constant in time and if each individual incoming spike has only a small effect on the dynamics of the cell, the massive synaptic input can be modeled as a Gaussian process. For mathematical tractability, one often assumes that furthermore, the input is devoid of temporal structure, i.e. that it is well described by a Gaussian white noise. This is the so-called diffusion approximation (DA). The present thesis explores neuronal signal transmission when the conditions that underlie the DA are no longer met, i.e. when one must describe the synaptic background activity by a stochastic process that is not white, not Gaussian, or neither. We explore three distinct scenarios by means of simulations and analytical calculations: First, we study a cell that receives not one but two signals, additionally filtered by synaptic short-term plasticity (STP), so that the background has to be described by a colored noise. The second scenario deals with synaptic weights that cannot be considered small; here, the effective noise is no longer Gaussian and the shot-noise nature of the input has to be taken into account. Finally, we study the effect of a presynaptic population that does not fire at a rate which is constant in time but instead undergoes transitions between states of high and low activity, so-called up and down states.

Les neurones du cortex visuel primaire (aire 17) du chat adulte répondent de manière sélective à différentes propriétés d’une image comme l’orientation, le contraste ou la fréquence spatiale. Cette sélectivité se manifeste par une réponse sous forme de potentiels d’action dans les neurones visuels lors de la présentation d’une barre lumineuse de forme allongée dans les champs récepteurs de ces neurones. La fréquence spatiale (FS) se mesure en cycles par degré (cyc./deg.) et se définit par la quantité de barres lumineuses claires et sombres présentées à une distance précise des yeux. Par ailleurs, jusqu’à récemment, l’organisation corticale chez l’adulte était considérée immuable suite à la période critique post-natale. Or, lors de l'imposition d'un stimulus non préféré, nous avons observé un phénomène d'entrainement sous forme d'un déplacement de la courbe de sélectivité à la suite de l'imposition d'une FS non-préférée différente de la fréquence spatiale optimale du neurone. Une deuxième adaptation à la même FS non-préférée induit une réponse neuronale différente par rapport à la première imposition. Ce phénomène de "gain cortical" avait déjà été observé dans le cortex visuel primaire pour ce qui est de la sélectivité à l'orientation des barres lumineuses, mais non pour la fréquence spatiale. Une telle plasticité à court terme pourrait être le corrélat neuronal d'une modulation de la pondération relative du poids des afférences synaptiques. / Primary visual cortex neurons in adult cat are selective to different image properties as orientation, contrast and spatial frequency. This selectivity is characterized by action potentials as electrical activity from the visual neurons. This response occurs during the presentation of a luminous bar in the receptive fields of the neurons. Spatial frequency is the amount of luminous bars in a grating presented from a precise distance from the eyes and is measured in cycles per degree. Furthermore, it was establish until recently that cortical organisation in the adult remains inflexible following the critical period after birth. However, our results have revealed that spatial frequency selectivity is able to change after an imposition of a non-preferred spatial frequency, also called adapter. Following cortical activity recordings, there is a shift of the spatial frequency tuning curves in the direction of the adapter. A second adaptation at the same non-preferred spatial frequency produced a different neural response from the first adaptation. This “short-term plasticity” was already observed in the primary visual cortex for orientation selective neurons but not yet for spatial frequency. The results presented in this study suggest that such plasticity is possible and that visual neurons regulate their electrical responses through modulation of the weights of their synaptic afferences.

Synaptic plasticity describes efficacy changes in synaptic transmission and ranges in duration from tens to hundreds of milliseconds (short-term), to hours and days (long-term). Short-term plasticity plays crucial roles in synaptic computation, information processing, learning, working and short-term memory as well as its dysfunction in psychiatric and neurodegenerative diseases. The main aim of my PhD thesis was to determine the molecular mechanisms of different forms of presynaptic plasticity. Short-term facilitation increases neurotransmitter release in response to a high-frequency pair (paired-pulse facilitation; PPF) or train (train facilitation; TF) of presynaptic stimuli. Synaptotagmin 7 (Syt7) has been shown to act as residual calcium (Ca$_{res}$) sensor for PPF and TF at various synapses. Syt7 also seems to be involved in recovery from depression, whereas its role in neurotransmission remains controversial. My aim was to express Syt7 in a synapse where it is not normally found and determine how it affects short-term synaptic plasticity. Immunohistochemistry indicated that Syt7 is not localized to cerebellar climbing fibers (CFs). Wild-type (WT) and Syt7 knockout (KO) recordings at CF to Purkinje cell (CF-PC) synapses established that at near-physiological external calcium (Ca$_{ext}$) levels both genotypes displayed similar recovery from paired-pulse depression. In low Ca$_{ext}$,WT CF-PC synapses showed robust PPF, which turned out to be independent of Syt7. All my experiments strongly suggested that WT CFs do not express native Syt7, but display low Ca$_{ext}$ CF-PC PPF and TF. Thus, channelrhodopsin-2 and Syt7 were bicistronically expressed via AAV9 virus in CFs. This ectopic Syt7 expression in CFs led to big increases in low-Ca$_{ext}$ CF-PC facilitation, more than doubling PPF and more than tripling TF. While overexpression of Syt7 might turn out to have an effect on the initial release probability (pr), the observed CF-PC facilitation increase still critically depended on presynaptic Syt7 expression. And when comparing only cells in a defined EPSC1 amplitude range, the Syt7-induced increase in low-Ca$_{ext}$ PPF could not be accounted for by changes in initial pr, suggesting a general role for Syt7 as calcium sensor for facilitation. Another form of short-term plasticity, post-tetanic potentiation (PTP), is believed to be mediated presynaptically by calcium-dependent protein kinase C (PKC) isoforms that phosphorylate Munc18-1 proteins. It is unknown how generally applicable this mechanism is throughout the brain and if other proteins might be able to modulate PTP. Combining genetic (PKCαβy triple knockout [TKO] and Munc18-1SA knock-in [Munc18 KI] mice, in which Munc18- 1 cannot get phosphorylated) with pharmacological tools (PKC inhibitor GF109203), helped us show that PTP at the cerebellar parallel fiber to Purkinje cell (PF-PC) synapse seems to depend on PKCs but seems mostly independent of Munc18-1 phosphorylation. In addition, compared to WT animals, genetic elimination of presynaptic active zone protein Liprin-α3 led to similar PF-PC PTP and paired-pulse ratios (PPRs). At the hippocampal CA3-CA1 synapse previous pharmacological studies suggested that PKC mediates PTP. A genetic approach helped to show that calcium dependent PKCs do not seem to be required for CA3-CA1 PTP. Pharmacologically inhibiting protein kinase A as well as genetically eliminating Syt7 also had no effect on CA3-CA1 PTP. In addition, Ca IM-AA mutant mice, in which Ca$_{v}$2.1 channels have a mutated IQ-like motif (IM) so that it cannot get bound by calcium sensor proteins any more, not only displayed regular PTP, but also normal PPF and TF at CA3-CA1 synapses. In conclusion, my PhD thesis helped further characterize different forms of presynaptic plasticity, underlined that short-term synaptic plasticity can be achieved through diverse mechanisms across the Mammalian brain and supported a potentially general role for synaptotagmin 7 acting as residual calcium sensor for facilitation.

Les synapses fibres moussues de l‘hippocampe entre le gyrus denté et les cellulespyramidales de CA3 sont caractérisées par leur morphologie particulière, et par leurspropriétés distinctives de transmission synaptique et de plasticité présynaptique. Cessynapses sont parfois appelées «détonatrices» pour leur rôle fonctionnel dansl‘encodage de la mémoire épisodique. Cependant, les mécanismes moléculaires à labase des propriétés spécifiques de ces synapses restent peu connus. Ce travail estcomposé de deux parties principales:1) Phénotypage des synapses fibres moussues de l'hippocampe chez les sourisVAMP7 KOVAMP7 est une protéine SNARE vésiculaire de la famille des longins, qui joue unrôle dans la croissance des neurites durant le développement. Dans le cerveauadulte, VAMP7 est enrichi dans un sous-ensemble de terminaisons nerveuses, enparticulier dans les fibres moussues de l‗hippocampe. Nous avons analysé lafonction de VAMP7 dans la libération de neurotransmetteurs par une caractérisationextensive de la transmission synaptique et des mécanismes de plasticité de cettesynapse. L'absence de VAMP7 ne cause pas de graves déficits développementauxou neuronaux (Sato et al., 2011; Danglot et al., 2012). Les mécanismesprésynaptiques de la plasticité à court terme de la fibre moussue de l‘hippocampesemblent également normaux, pour des raisons éventuelles qui seront discutées.2) Circuits du CA3 examinés par traçage viral et enregistrements de pairesNous avons développé une technique pour établir des enregistrements en pairesentre cellules en grain du gyrus denté connectées et cellules pyramidales CA3 (GCCA3),sur des cultures organotypiques de tranches d'hippocampe de souris. Pouridentifier les partenaires présynaptiques directs à une cellule pyramidale CA3 ciblée,nous avons combiné l‘électroporation cellulaire unitaire et le traçage mono-transsynaptiquebasé sur un virus de la rage recombinant et pseudotypé. Nous avonstransfecté une cellule pyramidale CA3 unique par tranche avec les plasmides codantla glycoprotéine d‘enveloppe du virus de la rage (RG), un rapporteur fluorescent, etla protéine TVA (récepteur de surface apparenté au EnvA, qui n'a pas d‘homologuechez les cellules de mammifères). Les tranches ont ensuite été infectées avec levirus de la rage recombinant et pseudotypé. Après 3-4 jours, le traçage mono-transsynaptiquerévèle les entrées présynaptiques de ce neurone unique. Ensuite, nousavons pu établir des enregistrements de paires entre les cellules en grain-CA3connectés, ainsi que de quantifier les partenaires présynaptiques de la cellulepyramidale CA3 de départ. / The hippocampal mossy fiber is characterized by its particular morphology, distinctsynaptic transmission and presynaptic plasticity. Moreover, this synapse has beencalled ―teacher‖ or ―detonator‖ for its proposed functional role in episodic memoryencoding. Nevertheless, the molecular mechanisms underlying its specific functionalproperties remain elusive. This work is composed of two main parts:1) Phenotyping Hippocampal Mossy Fiber Synapses in VAMP7 KO MiceVAMP7 is a vesicle SNARE of the longin family important in neurite growth duringdevelopment. In the adult brain, VAMP7 is enriched in a subset of nerve terminals,particularly at the hippocampal mossy fiber. We analyzed VAMP7 function inneurotransmitter release by characterizing basal and evoked transmission at thissynapse in KO mice and fully tested hypotheses relevant to short-term plasticity.Loss of VAMP7 has been previously reported not to cause major developmental orneurological deficits (Sato et al., 2011; Danglot et al., 2012). Presynapticmechanisms of short-term plasticity at the hippocampal mossy fiber also seemunaffected for potential reasons that will be discussed.2) CA3 Circuits Probed with RABV-Tracing and Paired RecordingsWe developed a technique to establish paired recordings between connected dentategyrus granule cells and CA3 pyramidal cells (GC-CA3) in mouse hippocampalorganotypic slice cultures. To identify direct presynaptic partners to a defined targetCA3 pyramidal cell, we combined single-cell electroporation (SCE) and mono-transsynaptictracing based on a pseudotyped, recombinant rabies virus (EnvApseudotyped RABV ΔG). Using SCE we transfected a single CA3 pyramidal cell perslice with the plasmids encoding: the RABV envelope glycoprotein (RG), afluorescent reporter, and TVA (the EnvA cognate surface receptor, which has nohomologue in mammalian cells). The slices were subsequently infected with EnvApseudotyped RABV ΔG. After 3-4 days, the RABV mono-trans-synaptic tracingrevealed the presynaptic inputs of that single neuron. Then, we were able toestablish paired recordings between connected GC-CA3 cells, as well as to quantifythe presynaptic partners of the starter CA3 pyramidal cell. / De mosvezel van de hippocampus kenmerkt zich door een bijzondere morfologie,uitzonderlijke synaptische transmissie en presynaptische plasticiteit. De synapswordt ook wel "leraar" of "detonator" genoemd vanwege zijn waarschijnlijke rol in decodering van het episodisch geheugen. Toch blijven de specifieke moleculairemechanismen van dit synaps onbekend. Dit werk bestaat uit twee delen:1) Fenotypering van mosvezel synapsen van de hippocampus in VAMP7 KO muizenVAMP7 is een vesicle-SNARE van de longin familie van belang bij de groei vanneurieten tijdens de ontwikkeling. In de volwassen hersenen, wordt VAMP7 verrijkt ineen subset van zenuwuiteinden, vooral in de mosvezel van de hippocampus. Weanalyseerden VAMP7 functie in neurotransmitter afgifte door het karakteriseren vanbasale en opgeroepen transmissie bij deze synaps in KO muizen. Eerder is algesteld dat gebrek aan VAMP7 niet leidt tot grote ontwikkelings- of neurologischeafwijkingen (Sato et al., 2011; Danglot et al., 2012). Presynaptische mechanismenvan korte termijn plasticiteit in de mosvezel van de hippocampus lijken ookonaangetast te zijn, de mogelijke redenen hiervoor zullen worden besproken.2) CA3 circuits onderzocht met behulp van RABV-tracing en gekoppelde opnamesWe ontwikkelden een techniek om gekoppelde opnames tussen korelcellen van degyrus dentatus en aangesloten CA3 piramidale cellen (KC-CA3) op zogenaamde‗mouse hippocampal organotypic slice cultures‘ te meten. Om rechtstreeksepresynaptische partners te identificeren van een specifieke CA3 piramidale cel,combineerden we single-cell electroporation (SCE) en mono-trans-synaptic tracingop basis van een pseudo-typed, recombinant rabiësvirus (EnvA pseudogetypedRABV ΔG). Met behulp van SCE transfecteerde we één CA3 piramidale cel per slicemet plasmiden die coderen voor: het RABV glycoproteïne-envelop (RG), eenfluorescerende reporter, en TVA (de aan EnvA verwante oppervlakte receptor diegeen homoloog in zoogdiercellen heeft). De slices werden vervolgens geïnfecteerdmet ENVA pseudogetyped RABV ΔG. Na 3-4 dagen bracht de RABV mono-transsynaptischetracing de presynaptische ingangen van die ene neuron aan het licht.Hierna konden we gekoppelde opnames doen tussen verbonden KC-CA3 cellen.Daarnaast konden we de presynaptische partners van de starter CA3 pyramidale celkwantificeren.

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