The regulations of many food products in the United States have been made and followed very well but unfortunately some products are not put under such rigorous standards as others. This leads to products being sold, that are thought to be healthy, but in reality contain unknown ingredients that may be hazardous to the consumers. With the use of several instrumentations and techniques the detection, characterization and identification of these unknown contaminates can be determined. Both the AZ-100 and the TE2000 inverted microscope were used for visual characterizations, image collection and to help guide the extraction. Direct analyte-probed nanoextraction (DAPNe) technique and nanospray ionization mass spectrometry (NSI-MS) was the technique used for examination and identification of all adulterants. A Raman imaging technique was than introduced and has proven to be a rapid, non-destructive and distinctive way to localize a specific adulterant. By compiling these techniques then applying them to the FDA supplied test samples three major adulterants were detected and identified.

Objetivo: Avaliar o efeito da sibutramina na perda de peso de adolescentes obesos e as mudanças ocorridas nos parâmetros da síndrome metabólica com a perda de peso. Pacientes e métodos: O estudo foi duplo cego placebo controlado tipo cross-over com duração de 13 meses. Os pacientes receberam placebo ou sibutramina por 6 meses e vice-versa, nos 6 meses seguintes. Foram incluídos no estudo 73 adolescentes obesos de ambos os sexos com idades entre 10 e 18 anos. Os exames laboratoriais e exames de imagem foram realizados antes, no período de wash-out e ao final dos 13 meses de acompanhamento. Foram dosados: Colesterol total e frações, triglicérides, Leptina, proteína C reativa, transaminases e teste de tolerância à glicose oral. Os exames de imagem realizados foram: ultrassom de abdômen, Ecocardiograma, Eletrocardiograma, idade óssea. Resultados: A porcentagem de pacientes que perderam 10% do peso inicial no placebo foi de 46% e no grupo sibutramina foi de 75%. Quando usaram o placebo, o peso em média se elevou em1,61 kg, DP 4,46 e o IMC reduziu-se em média 0,24 kg/m2 DP 1,57 enquanto que os pacientes que receberam a sibutramina, o peso reduziu-se em média 4,47 kg e DP 5,87 e o IMC reduziu-se em média 2,38 kg/m2 e DP 2,36 com p < 0,001. Apesar da sibutramina reduzir o peso, IMC e medida de circunferência abdominal as mudanças metabólicas laboratoriais não foram observadas no período de tempo avaliado. Conclusão:A sibutramina induziu significantemente mais perda de peso em adolescentes obesos comparado ao placebo, sem efeitos colaterais significativos. Embora tivesse havido perda de peso, no período observado, não houve diferenças estatisticamente significantes nos parâmetros metabólicos / Objective: Evaluate the effect of sibutramine on weight loss and changes in the parameters of the metabolic syndrome due to weight loss in obese adolescents. Patients and methods: This was a randomized double blind crossover study with duration of 13 months. The study included 73 obese adolescents of both sexes aged between 10 and 18 years (with BMI > 2DP registered at the outpatient clinic of the Pediatric endocrinology Department of Hospital das Clínicas, São Paulo, Brazil, between 2007 and 2010. Patients were randomized to receive either placebo followed by sibutramine (6 months each) or sibutramine followed by placebo (6 months each). Anthropometric measurements, laboratory tests and imaging studies were performed at baseline, during the wash-out period and at the end of the 13 months follow-up. Total cholesterol, HDL, triglycerides, leptin, C-reactive protein, transaminases and oral glucose tolerance were tested. The following Imaging studies were performed: abdominal ultrasound, echocardiogram, EKG, bone age X-ray. Results: The percentage of patients who lost at least 10% of initial weight while taking the placebo was 46% and while taking sibutramine was 75%. While on placebo, average weight increased by 1.61 kg (SD 4.46). BMI decreased by 0.24 kg/m2 (SD 1.57) as a consequence of growth. While on sibutramine, weight decreased on average by 4.47 kg (SD 5.87) and mean BMI decreased by 2.38 kg/m2 (SD 2.36, p <0.001). Changes in BMI, waist circunference, or metabolic changes were not found statistically significant. Conclusion: Sibutramine induced significantly more weight loss in obese adolescents compared to placebo, without significant side effects. Although there was weight loss, in the study period there were no statistically significant differences in metabolic parameters

Objetivo: Avaliar o efeito da sibutramina na perda de peso de adolescentes obesos e as mudanças ocorridas nos parâmetros da síndrome metabólica com a perda de peso. Pacientes e métodos: O estudo foi duplo cego placebo controlado tipo cross-over com duração de 13 meses. Os pacientes receberam placebo ou sibutramina por 6 meses e vice-versa, nos 6 meses seguintes. Foram incluídos no estudo 73 adolescentes obesos de ambos os sexos com idades entre 10 e 18 anos. Os exames laboratoriais e exames de imagem foram realizados antes, no período de wash-out e ao final dos 13 meses de acompanhamento. Foram dosados: Colesterol total e frações, triglicérides, Leptina, proteína C reativa, transaminases e teste de tolerância à glicose oral. Os exames de imagem realizados foram: ultrassom de abdômen, Ecocardiograma, Eletrocardiograma, idade óssea. Resultados: A porcentagem de pacientes que perderam 10% do peso inicial no placebo foi de 46% e no grupo sibutramina foi de 75%. Quando usaram o placebo, o peso em média se elevou em1,61 kg, DP 4,46 e o IMC reduziu-se em média 0,24 kg/m2 DP 1,57 enquanto que os pacientes que receberam a sibutramina, o peso reduziu-se em média 4,47 kg e DP 5,87 e o IMC reduziu-se em média 2,38 kg/m2 e DP 2,36 com p < 0,001. Apesar da sibutramina reduzir o peso, IMC e medida de circunferência abdominal as mudanças metabólicas laboratoriais não foram observadas no período de tempo avaliado. Conclusão:A sibutramina induziu significantemente mais perda de peso em adolescentes obesos comparado ao placebo, sem efeitos colaterais significativos. Embora tivesse havido perda de peso, no período observado, não houve diferenças estatisticamente significantes nos parâmetros metabólicos / Objective: Evaluate the effect of sibutramine on weight loss and changes in the parameters of the metabolic syndrome due to weight loss in obese adolescents. Patients and methods: This was a randomized double blind crossover study with duration of 13 months. The study included 73 obese adolescents of both sexes aged between 10 and 18 years (with BMI > 2DP registered at the outpatient clinic of the Pediatric endocrinology Department of Hospital das Clínicas, São Paulo, Brazil, between 2007 and 2010. Patients were randomized to receive either placebo followed by sibutramine (6 months each) or sibutramine followed by placebo (6 months each). Anthropometric measurements, laboratory tests and imaging studies were performed at baseline, during the wash-out period and at the end of the 13 months follow-up. Total cholesterol, HDL, triglycerides, leptin, C-reactive protein, transaminases and oral glucose tolerance were tested. The following Imaging studies were performed: abdominal ultrasound, echocardiogram, EKG, bone age X-ray. Results: The percentage of patients who lost at least 10% of initial weight while taking the placebo was 46% and while taking sibutramine was 75%. While on placebo, average weight increased by 1.61 kg (SD 4.46). BMI decreased by 0.24 kg/m2 (SD 1.57) as a consequence of growth. While on sibutramine, weight decreased on average by 4.47 kg (SD 5.87) and mean BMI decreased by 2.38 kg/m2 (SD 2.36, p <0.001). Changes in BMI, waist circunference, or metabolic changes were not found statistically significant. Conclusion: Sibutramine induced significantly more weight loss in obese adolescents compared to placebo, without significant side effects. Although there was weight loss, in the study period there were no statistically significant differences in metabolic parameters

O cloridrato de sibutramina monoidratado está entre os anorexígenos mais prescritos e adquiridos em farmácias magistrais. No entanto, esse fármaco não possui metodologia oficial para o seu controle de qualidade, nem estudos de estabilidade. Considerando tais aspectos, o presente trabalho objetiva o desenvolvimento e a validação de métodos para o controle de qualidade do cloridrato de sibutramina em farmácias magistrais, na forma de matéria-prima e cápsulas, comparando-os com técnicas instrumentais, bem como realizar o estudo preliminar de sua estabilidade. As amostras de cloridrato de sibutramina foram caracterizadas e identificadas pelos métodos qualitativos: características organolépticas, solubilidade, pH, faixa de fusão, calorimetria exploratória diferencial, termogravimetria, reações de identificação, rotação óptica específica, cromatografia em camada delgada, espectrofotometria na região do infravermelho, espectrofotometria na região do ultravioleta e aquametria. Desenvolveram-se dois métodos para a quantificação do cloridrato de sibutramina: volumetria em meio não-aquoso e cromatografia líquida de alta eficiência. Testaram-se seis métodos por volumetria em meio não-aquoso para matéria-prima, sendo três deles com utilização de uma mistura de ácido acético glacial e acetato mercúrico e os demais com uma mistura de ácido acético glacial e anidrido acético. Os resultados obtidos pelos seis métodos de volumetria em meio nãoaquoso foram comparados estatisticamente através da análise de variância e não demonstraram diferença significativa. Sugeriram-se dois métodos de volumetria em meio não-aquoso com uso da mistura de ácido acético glacial e anidrido acético, mais seguros que com ácido acético glacial e acetato mercúrico, para serem utilizados em farmácias magistrais. Não houve diferença significativa entre os resultados obtidos por esses dois métodos quando comparados com o método por cromatografia líquida de alta eficiência previamente validado. O último método também foi validado para a determinação de cloridrato de sibutramina em cápsulas. O estudo preliminar de estabilidade, avaliado por cromatografia líquida de alta eficiência, apresentou sinais de formação de produtos de degradação quando o cloridrato de sibutramina foi exposto a condições de estresse à temperatura de 60 ºC e radiação UV 254 nm, durante 10 dias. / Sibutramine hydrochloride (SIB) is one of the anorexigens with more prescriptions, mainly acquired in compounding pharmacies. However, this drug do not have an official methodology to quality control, neither stability studies. Then, the purpose of this work are the development and the validation of methods to sibutramine hydrochloride quality control in compounding pharmacies, in bulk and in capsules, by comparison with instrumental techniques. Addicionally, the preliminary stability study was performed. The sibutramine hydrochloride samples were characterized and identified by qualitative methods: organoleptic characters, solubility, pH, melting range, differential scanning calorimetry, termogravimetry, identification reactions, specific rotation, thin layer chromatography, infrared spectrofotometry, ultraviolet spectrofotometry and water determination. Two methods were developed to sibutramine hydrochloride quantification: non-aqueous titrimetry and high-pressure liquid chromatography. Six methods were tried by non-aqueous titrimetry for bulk assay determination, three of them with the use of a glacial acetic acid and mercuric acetate mixture and the others with a glacial acetic acid and acetic anhydrid mixture. The obteined results by the six non-aqueous titrimetry methods were statistically compared by analisys of variance and did not show significative difference. Two methods were suggested with the glacial acetic acid and acetic anhydrid mixture, which is safer than glacial acetic acid and mercuric acetate mixture, to be used in compounding pharmacies. There was no significative difference beetwen the obtained results when non-aqueous titrimetry methods were compared with the previously validated HPLC method. HPLC was also validated for sibutramine hydrochloride assay in capsules. The preliminary stability study, evaluated by HPLC, showed degradation products signs when the drug was exposed to the stress conditions: 60 ºC temperature and UVB radiation, for 10 days.

O cloridrato de sibutramina monoidratado está entre os anorexígenos mais prescritos e adquiridos em farmácias magistrais. No entanto, esse fármaco não possui metodologia oficial para o seu controle de qualidade, nem estudos de estabilidade. Considerando tais aspectos, o presente trabalho objetiva o desenvolvimento e a validação de métodos para o controle de qualidade do cloridrato de sibutramina em farmácias magistrais, na forma de matéria-prima e cápsulas, comparando-os com técnicas instrumentais, bem como realizar o estudo preliminar de sua estabilidade. As amostras de cloridrato de sibutramina foram caracterizadas e identificadas pelos métodos qualitativos: características organolépticas, solubilidade, pH, faixa de fusão, calorimetria exploratória diferencial, termogravimetria, reações de identificação, rotação óptica específica, cromatografia em camada delgada, espectrofotometria na região do infravermelho, espectrofotometria na região do ultravioleta e aquametria. Desenvolveram-se dois métodos para a quantificação do cloridrato de sibutramina: volumetria em meio não-aquoso e cromatografia líquida de alta eficiência. Testaram-se seis métodos por volumetria em meio não-aquoso para matéria-prima, sendo três deles com utilização de uma mistura de ácido acético glacial e acetato mercúrico e os demais com uma mistura de ácido acético glacial e anidrido acético. Os resultados obtidos pelos seis métodos de volumetria em meio nãoaquoso foram comparados estatisticamente através da análise de variância e não demonstraram diferença significativa. Sugeriram-se dois métodos de volumetria em meio não-aquoso com uso da mistura de ácido acético glacial e anidrido acético, mais seguros que com ácido acético glacial e acetato mercúrico, para serem utilizados em farmácias magistrais. Não houve diferença significativa entre os resultados obtidos por esses dois métodos quando comparados com o método por cromatografia líquida de alta eficiência previamente validado. O último método também foi validado para a determinação de cloridrato de sibutramina em cápsulas. O estudo preliminar de estabilidade, avaliado por cromatografia líquida de alta eficiência, apresentou sinais de formação de produtos de degradação quando o cloridrato de sibutramina foi exposto a condições de estresse à temperatura de 60 ºC e radiação UV 254 nm, durante 10 dias. / Sibutramine hydrochloride (SIB) is one of the anorexigens with more prescriptions, mainly acquired in compounding pharmacies. However, this drug do not have an official methodology to quality control, neither stability studies. Then, the purpose of this work are the development and the validation of methods to sibutramine hydrochloride quality control in compounding pharmacies, in bulk and in capsules, by comparison with instrumental techniques. Addicionally, the preliminary stability study was performed. The sibutramine hydrochloride samples were characterized and identified by qualitative methods: organoleptic characters, solubility, pH, melting range, differential scanning calorimetry, termogravimetry, identification reactions, specific rotation, thin layer chromatography, infrared spectrofotometry, ultraviolet spectrofotometry and water determination. Two methods were developed to sibutramine hydrochloride quantification: non-aqueous titrimetry and high-pressure liquid chromatography. Six methods were tried by non-aqueous titrimetry for bulk assay determination, three of them with the use of a glacial acetic acid and mercuric acetate mixture and the others with a glacial acetic acid and acetic anhydrid mixture. The obteined results by the six non-aqueous titrimetry methods were statistically compared by analisys of variance and did not show significative difference. Two methods were suggested with the glacial acetic acid and acetic anhydrid mixture, which is safer than glacial acetic acid and mercuric acetate mixture, to be used in compounding pharmacies. There was no significative difference beetwen the obtained results when non-aqueous titrimetry methods were compared with the previously validated HPLC method. HPLC was also validated for sibutramine hydrochloride assay in capsules. The preliminary stability study, evaluated by HPLC, showed degradation products signs when the drug was exposed to the stress conditions: 60 ºC temperature and UVB radiation, for 10 days.

Sibutramine is therapeutically classified as an anorexigen, being recommended for obesity treatment and reduction of body weight, combined with diet and exercises. Its expected activity is the weight loss through inhibiting serotonin and norepinephrine reuptakes. By dual inhibition, sibutramine reduces body weight, then reducing food ingestion through intensification of post-prandial satisfaction. The drug is commercially available as industrialized capsules and compounded capsules. There are no official monographs up to this moment, to control the quality of this drug in its pharmaceutical forms. In the present work, methods for the quantification and dissolution evaluation of the drug in industrialized capsules were developed and validated. Comparative studies among some commercially formulations were also performed. UV spectrophotometry and liquid chromatography methods were developed and validated for quantitative determination, and showed linearity, precision and accuracy. The selected conditions for the dissolution test were 500 mL of 0.1 M HCl as medium, using basket for capsules, with rotation speed of 75 rpm. The comparative study presented that products not showed quality deviations. / A Sibutramina é classificada terapeuticamente como anorexígeno, sendo indicada para tratamento da obesidade e redução do peso corpóreo, em conjunto com dieta e exercícios. Sua atividade esperada é a perda de peso, conseguida através da inibição da recaptação de serotonina e de noradrenalina. O mecanismo de ação por inibição da recaptação por duas vias resulta na diminuição do peso corporal, diminuindo a ingestão de alimentos mediante a intensificação da saciedade pós-prandial. Encontra-se comercialmente disponível na forma de cápsulas industrializadas e cápsulas manipuladas. Na literatura consultada não se encontrou, até o momento, monografias em códigos oficiais para controlar a qualidade desse fármaco e de sua forma farmacêutica. Neste trabalho foram desenvolvidos e validados métodos de quantificação e de avaliação da dissolução do fármaco em cápsulas industrializadas. Bem como, realizou-se estudo comparativo entre algumas formulações disponíveis no comércio. Os métodos desenvolvidos e validados para determinação quantitativa foram: espectrofotometria na região do ultravioleta e cromatografia líquida de alta eficiência, os quais apresentaram linearidade, precisão e exatidão. As condições selecionadas para o teste de dissolução foram 500 ml de HCl 0,1M como meio, utilizando cesta para as cápsulas, com velocidade de rotação de 75 rpm. O estudo comparativo realizado demonstrou que os produtos não apresentaram desvios da qualidade.

O cloridrato de sibutramina monoidratado está entre os anorexígenos mais prescritos e adquiridos em farmácias magistrais. No entanto, esse fármaco não possui metodologia oficial para o seu controle de qualidade, nem estudos de estabilidade. Considerando tais aspectos, o presente trabalho objetiva o desenvolvimento e a validação de métodos para o controle de qualidade do cloridrato de sibutramina em farmácias magistrais, na forma de matéria-prima e cápsulas, comparando-os com técnicas instrumentais, bem como realizar o estudo preliminar de sua estabilidade. As amostras de cloridrato de sibutramina foram caracterizadas e identificadas pelos métodos qualitativos: características organolépticas, solubilidade, pH, faixa de fusão, calorimetria exploratória diferencial, termogravimetria, reações de identificação, rotação óptica específica, cromatografia em camada delgada, espectrofotometria na região do infravermelho, espectrofotometria na região do ultravioleta e aquametria. Desenvolveram-se dois métodos para a quantificação do cloridrato de sibutramina: volumetria em meio não-aquoso e cromatografia líquida de alta eficiência. Testaram-se seis métodos por volumetria em meio não-aquoso para matéria-prima, sendo três deles com utilização de uma mistura de ácido acético glacial e acetato mercúrico e os demais com uma mistura de ácido acético glacial e anidrido acético. Os resultados obtidos pelos seis métodos de volumetria em meio nãoaquoso foram comparados estatisticamente através da análise de variância e não demonstraram diferença significativa. Sugeriram-se dois métodos de volumetria em meio não-aquoso com uso da mistura de ácido acético glacial e anidrido acético, mais seguros que com ácido acético glacial e acetato mercúrico, para serem utilizados em farmácias magistrais. Não houve diferença significativa entre os resultados obtidos por esses dois métodos quando comparados com o método por cromatografia líquida de alta eficiência previamente validado. O último método também foi validado para a determinação de cloridrato de sibutramina em cápsulas. O estudo preliminar de estabilidade, avaliado por cromatografia líquida de alta eficiência, apresentou sinais de formação de produtos de degradação quando o cloridrato de sibutramina foi exposto a condições de estresse à temperatura de 60 ºC e radiação UV 254 nm, durante 10 dias. / Sibutramine hydrochloride (SIB) is one of the anorexigens with more prescriptions, mainly acquired in compounding pharmacies. However, this drug do not have an official methodology to quality control, neither stability studies. Then, the purpose of this work are the development and the validation of methods to sibutramine hydrochloride quality control in compounding pharmacies, in bulk and in capsules, by comparison with instrumental techniques. Addicionally, the preliminary stability study was performed. The sibutramine hydrochloride samples were characterized and identified by qualitative methods: organoleptic characters, solubility, pH, melting range, differential scanning calorimetry, termogravimetry, identification reactions, specific rotation, thin layer chromatography, infrared spectrofotometry, ultraviolet spectrofotometry and water determination. Two methods were developed to sibutramine hydrochloride quantification: non-aqueous titrimetry and high-pressure liquid chromatography. Six methods were tried by non-aqueous titrimetry for bulk assay determination, three of them with the use of a glacial acetic acid and mercuric acetate mixture and the others with a glacial acetic acid and acetic anhydrid mixture. The obteined results by the six non-aqueous titrimetry methods were statistically compared by analisys of variance and did not show significative difference. Two methods were suggested with the glacial acetic acid and acetic anhydrid mixture, which is safer than glacial acetic acid and mercuric acetate mixture, to be used in compounding pharmacies. There was no significative difference beetwen the obtained results when non-aqueous titrimetry methods were compared with the previously validated HPLC method. HPLC was also validated for sibutramine hydrochloride assay in capsules. The preliminary stability study, evaluated by HPLC, showed degradation products signs when the drug was exposed to the stress conditions: 60 ºC temperature and UVB radiation, for 10 days.

Orientadores: Wilma De Grava Kempinas, Jair de Campos Soares / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Biologia / Made available in DSpace on 2018-08-16T17:23:07Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Francia-Farje_LuisAlbertoDomingo_D.pdf: 5269408 bytes, checksum: 9fcbeacc2566c4c907be21de0f818627 (MD5) Previous issue date: 2010 / Resumo: A ação anorexígena e termogênica da sibutramina é bem conhecida e tem com efeitos colaterrais principalmente o aumento da pressão arterial e da frequência cardíaca. Entretanto, seus efeitos sobre a performance reprodutiva e sobre os fetos de mulheres que receberam sibutramina durante a gestação nõa é bem conhecido. Assim, os trabalhos mostrados nesta tese têm o bojetivo de avaliar os possíveis efeitos da sibutramina na pergormance reprodutiva de ratas prenhes, assim como seu possível efeito teratogêncio na prole de ratas tratadas durante a prenheze sua possível influência na morfofisiologia cardíaca das mães...Observação: O resumo, na íntegra poderá ser visualizado no texto completo da tese digital / Abstract: The anorexigenic and thermogenic action of sibutramine is well-knownand its side effects are mainly the increase of arterial pressure and cardiac frequency. However, its effects on the reproductive performance and on the fetuses of women who had sibutramine during pregnancy are not well known. Thus, the studies in this thesis aimed to evaluate possible effects of sibutramine on the reproductive performance of pregnant rats as well as its possible teratogenic effect on the pups of rats treated during pregnancy and its possible influence on the cardiac morpho physiology of the mothers...Note: The complete abstract is available with the full electronic digital thesis or dissertations / Doutorado / Anatomia / Doutor em Biologia Celular e Estrutural

Hintergrund. Sibutramin ist ein Medikament, das häufig zur Gewichtsreduktion eingesetzt wird. Es hemmt die Wiederaufnahme von Noradrenalin und Serotonin. Noradrenalin-Wiederaufnahme-Hemmung könnte zu arterieller Hypertonie führen. Methoden. In einer doppelt-blinden, randomisierten Cross-Over Studie untersuchten wir 11 junge, gesunde Probanden (7 Männer, 4 Frauen, Alter 27±2 Jahre, BMI 23.1±0.7Kg/m2). Sie nahmen 26 Stunden (h) und 14h vor Studienbeginn 10mg Sibutramin ein, und 2h vor Untersuchungsbeginn 20mg. Die Wirkung verglichen wir mit Placebo und der Kombination von Sibutramin und 200mg des Beta1-Adrenorezeptor-Blockers Metoprolol. Autonome Reflextests, eine graduelle Kipptischuntersuchung, Plasmakatecholamin-Bestimmungen und eine indirekt kalorimetrische Messung wurden durchgeführt. Herzfrequenz- und Blutdruckbestimmungen erfolgten kontinuierlich und nichtinvasiv. Wir zeichneten das Schlagvolumen, das Herzzeitvolumen und den peripheren Widerstand impedanzkardiografisch auf. Ergebnisse. Sibutramin verursachte einen leichten Anstieg der Herzfrequenz in Ruhe (p / Background. Sibutramine, a serotonin and norepinephrine transporter blocker, is widely used as an adjunctive obesitytreatment. Norepinephrine reuptake inhibition with sibutramine conceivably could exacerbate arterial hypertension andpromote cardiovascular disease. Methods. In 11 healthy subjects (7 men, age 27±2 years, body mass index 23.1±0.7 kg/m2), we compared the effect of sibutramine or matching placebo (ingested 26, 14, and 2 hours before testing) on cardiovascular responses to autonomic reflex tests and to a graded head-up tilt test. In addition, we tested sibutramine in combination with metoprolol. Testing was conducted in a double-blind and crossover fashion. Results. Supine systolic blood pressure was 113±3 mm Hg with placebo, 121±3 mm Hg with sibutramine (P