Esta tesis se encuadra en el análisis de las tecnologías de la información como herramientas para aumentar la eficiencia de la toma de decisiones en sistemas logísticos, en el marco de la gestión de la cadena de suministros. Más específicamente se busca desarrollar y aplicar una herramienta de gestión que mejore la eficiencia de la programación de operaciones en la planificación operativa de la distribución física de mercaderías (R&S: Routing and Scheduling) en el ámbito del transporte automotor de cargas refrigeradas fronteras adentro. En este sentido en este trabajo se definen las formulaciones más conocidas que se encuentran en la literatura de problemas de ruteo de vehículos en el contexto del servicio logístico objeto de la investigación, y se presenta un criterio para su clasificación de acuerdo a los aspectos principales que se desprenden de las investigaciones más relevantes. Luego se modela formalmente una variante del problema clásico de ruteo de vehículos con restricciones de capacidad y ventanas temporales (CVRPTW) en un entorno urbano de distribución. Para su resolución se desarrolla un procedimiento meta-heurístico evolutivo, específicamente un algoritmo genético dada su demostrada adaptación a este tipo de problemas. El procedimiento fue testeado sobre el conjunto de 56 problemas académicos de ruteo de vehículos con restricciones de capacidad y ventanas temporales de Solomon (1987) y se comparó su desempeño con los mejores resultados conocidos obtenidos por otros autores. La experimentación se realiza sobre un caso de aplicación con información real de un operador logístico (2PL second part logistic) bonaerense especializado en el transporte y distribución de mercadería a carga fraccionada en entornos urbanos de distribución. La mercadería tiene restricciones en materia fitosanitaria y requerimientos especiales en el mantenimiento de temperatura y humedad, al tratarse de productos frescos en los que un quiebre o interrupción en la cadena de frío repercute en la calidad del producto, alterando sus atributos organolépticos. La empresa abastece en un día de operatoria habitual, en promedio, unos doscientos clientes minoristas del Gran Buenos Aires. Del testeo del optimizador desarrollado en las instancias académicas de Solomon se desprende que presenta un mejor desempeño en problemas con características similares a los problemas de distribución urbana. Aunque el desempeño del algoritmo en problemas con características más cercanas a los de distribución de media a larga distancia es bueno, es inferior a los resultados obtenidos por otros autores. De los resultados obtenidos de la experimentación con información real se observa una notable calidad de las soluciones y una mejora en cuanto a eficiencia y productividad en comparación con la asignación realizada por la empresa en la instancia real. / This work fits into the analysis of information technologies as tools to enhance efficiency in decision making in logistics systems, and falls within the framework of supply chain management. More specifically, the aim is to develop and apply a management tool that improves the efficiency of operation scheduling in the operational planning of the physical delivery of goods (R&S: Routing and scheduling) in the area of road transportation of refrigerated cargo within the country. In this respect, this work defines the best-known formulations found in the literature on vehicle routing problems in the context of the logistics service being researched and a criterion for their classification according to the main aspects arising from the most relevant research is presented. Then, a variant of the classic capacitated vehicle routing problem with time windows (CVRPTW) in the delivery in an urban environment is formally modeled. To solve this problem, a meta-heuristic evolutionary procedure, specifically a genetic algorithm, is developed, since it has been shown that it is suitable for this type of problems. The procedure was tested in the set of 56 academic capacitated vehicle routing problems with time windows presented by Solomon (1987) and its performance was compared to the best known results obtained by other authors. The experiment is carried out on a case of application with real information of a Buenos Aires province logistics service provider (2PL second part logistic) specialized in transportation and distribution of break bulk cargo in urban environments. The goods have constraints in phitosanitary terms and special requirements related to temperature and humidity settings, since they are fresh products whose quality, and, consequently, organoleptic properties, are affected by breaks or interruptions in the cold chain. In a regular working day, the company supplies, in average, around two hundred retail clients in Buenos Aires metropolitan area. From Solomon's academic testing of optimizer it follows that it shows a better performance in problems similar to problems in the delivery in urban environments. While the algorithm performance in problems with more similar characteristics to those in middle and long distance transport is good, it is less successful than the results obtained by other authors. In the results obtained in the experiment with real data we can observe a remarkable quality in solutions and improvements as regards efficiency and productivity as compared to the assignment carried out by the company in real life.

[EN] During the application of pesticides in tree crops with airblast sprayer only a fraction reaches vegetation, while the rest is lost in the atmosphere, soil or surface waters or evaporates quickly. These losses pose a risk to the environment and people. Growing environmental awareness in society and his concern for preserving the health of people and animals have stimulated important legislative actions that promote the improvement of the efficiency of the application of pesticides and reducing the risks associated with their use. The first step to achieve this goal is to quantify the amount of spray volume reaching each substrate (vegetation, soil and atmosphere). To quantify the losses, deposition or the mass balance applications have used different experimental methods carried out under field conditions. However, these tests are very expensive and time consuming. Also, when performed abroad, it is very difficult to control all the factors that influence the distribution of the spray and they are virtually impossible to reproduce. These limitations have prompted the development of physical-mathematical models to simulate the behavior of droplets during applications. The numerical approximation by Computational Fluid Dynamics (CFD) can be a good choice The aim of this thesis was to design a first CFD model to simulate the overall behavior during treatments in citrus tree with airblast sprayer in Mediterranean conditions. First, an experiment was conducted to describe the actual air flow from airblast sprayer fan facing up to the top of an orange tree. It was noted there were two vortexes, one on top and another behind the tree. No such structures have been described in other tree crops. High foliage density produces flow separation and this is the reason for the turbulent structures. Then we proceeded to model the problem by assuming that the tree facing the current fan behaved like a solid. 12 CFD 2D-models were generated to reproduce the behavior of air against the tree, resulting from the combination of three air turbulence models (k- standard, SST k-ω, RSM) and four different geometries for the canopy tree in front of the fan. During the adjustment, it was found that a solid canopy could reproduce the same field vortexes. The SST k-ω model simulated the physical behavior better air than the traditional standard k- and RSM. The model was then validated with the first trial of the thesis. Finally they were introduced in the model 1,500 droplets to simulate the movement and deposition of particles during treatments (Eulerian-Lagrangian model). The simulation was divided into two parts: only air from the fan (from the droplets were in the air to 0,35 s) and air only from wind (after 0,35 s). It were studied the position and variables linked to the droplets (height, velocity etc.) at different times of the simulation, the dynamic behavior of cloud droplets and other parameters associated with the droplets droplets became with the wind during treatments (relaxation time, evaporation ratio etc.) and the final volume in each substrate (vegetation, soil, air) was quantified. The results were compared with an experimental mass balance: 44% volume was deposited in the target tree, 28% on adjacent trees, 20% in ground and 8% was lost by drift. Comparing with test data, model was similar to the target tree deposition and ground losses. / [ES] Durante la aplicación de fitosanitarios con turboatomizador en cultivos arbóreos sólo una fracción del caldo pulverizado alcanza la vegetación, mientras que el resto se pierde en la atmósfera o el suelo principalmente. Estas pérdidas suponen un riesgo para el medio ambiente y las personas. La creciente concienciación medioambiental de la sociedad ha estimulado acciones legislativas para la mejora de la eficiencia de la aplicación de fitosanitarios. El primer paso para lograr este objetivo es cuantificar la cantidad de volumen pulverizado en cada sustrato (vegetación, suelo y atmosfera). Para ello, se han utilizado diferentes métodos experimentales. Sin embargo, estos ensayos son caros, requieren mucho tiempo y son complejos por su dificultad para controlar todos los factores que influyen en la distribución de la pulverización. Estas limitaciones han impulsado el desarrollo de modelos físico-matemáticos para simular el comportamiento de las gotas durante las aplicaciones. La aproximación numérica mediante la Dinámica de Fluidos Computacional (CFD) puede ser una buena opción. Por ello, el objetivo de la presente tesis fue diseñar un modelo CFD para simular el comportamiento global de la pulverización durante los tratamientos en cítricos con turboatomizador en condiciones mediterráneas. En primer lugar, se realizó un experimento para describir el flujo real del aire desde que sale de un turboatomizador hasta que se enfrenta a la copa de un naranjo. Se observó que se formaban dos vórtices, uno sobre la copa y otro detrás del árbol. No se han descrito estas estructuras en otros cultivos. La alta densidad foliar induce una separación del flujo que da lugar a estas estructuras turbulentas. A continuación, se procedió a modelizar el problema asumiendo que el árbol enfrentado a la corriente del ventilador se comportaba como un sólido. Para ello se generaron 12 modelos CFD en 2D para reproducir el comportamiento del aire frente al árbol, resultantes de la combinación de tres modelos de turbulencia del aire (k-estándar, SST k-ω, RSM) y cuatro geometrías diferentes para la copa del árbol frente al ventilador. Durante el ajuste, se comprobó que con una copa sólida el modelo podía reproducir los mismos vórtices que en campo. El modelo SST k-ω simuló mejor el comportamiento físico del aire que el tradicional standard k- y el RSM. El modelo fue posteriormente validado con datos experimentales. Por último, se desarrolló un modelo Euleriano-Lagrangiano para simular el movimiento y deposición de las partículas durante los tratamientos que incluía tanto un modelo de las corrientes de aire generadas por el equipo, como el viento atmosférico, además del comportamiento individual de las gotas. En diferentes instantes de la simulación se estudió la posición y las variables ligadas a las gotas (altura, velocidad etc.), se hizo una estimación del comportamiento dinámico de la nube de gotas y de otros parámetros que se han asociado al comportamiento de las gotas frente al viento durante las aplicaciones fitosanitarias (tiempo de relajación, ratio de evaporación etc.) y se cuantificó el volumen final en cada sustrato. Los resultados predijeron que los porcentajes de caldo respecto al total pulverizado fueron: el 44% en el árbol objetivo, el 28% en los árboles adyacentes, el 20% en el suelo y un 8% se perdió como deriva. Finalmente, el modelo se comparó con un balance experimental de masas, con resultados similares en la deposición sobre la vegetación y el suelo. / [CA] Durant l'aplicació de fitosanitaris amb turboatomizador en cultius arboris només una fracció del caldo polvoritzat aconseguix la vegetació, mentres que la resta es perd en l'atmosfera o el sòl principalment. Estes pèrdues suposen un risc per al medi ambient i les persones. La creixent conscienciació mediambiental de la societat ha estimulat accions legislatives per a la millora de l'eficiència de l'aplicació de fitosanitaris. El primer pas per a aconseguir este objectiu és quantificar la quantitat de volum polvoritzat en cada substrat (vegetació, sòl i atmosfera). Per a això s'han utilitzat diferents mètodes experimentals. No obstant això, estos assajos són cars, requerixen molt de temps i són complexos per la seua dificultat per a controlar tots els factors que influïxen en la distribució de la polvorització. Estes limitacions han impulsat el desenrotllament de models fisicomatemàtics per a simular el comportament de les gotes durant les aplicacions. L'aproximació numèrica per mitjà de la Dinàmica de Fluids Computacional (CFD) pot ser una bona opció. L'objectiu de la present tesi va ser dissenyar un primer model CFD per a simular el comportament global de la polvorització durant els tractaments en cítrics amb turboatomitzador en condicions mediterrànies. En primer lloc, es va realitzar un experiment per a descriure el comportament real del flux de l'aire des que ix d'un turboatomitzador fins que s'enfronta a la copa d'un taronger. Es va observar que es formaven dos vòrtexs, un sobre la copa i un altre darrere de l'arbre. No s'han descrit aquestes estructures en altres cultius. L'alta densitat foliar causa una separació del flux que dóna lloc a estes estructures turbulentes. A continuació, es va procedir a modelitzar el problema assumint que l'arbre enfrontat al corrent del ventilador es comportava com un sòlid. Per a això es van generar 12 models CFD en 2D per reproduir el comportament de l'aire davant de l'arbre, resultants de la combinació de tres models de turbulència de l'aire (k- estàndard, SST k-ω, RSM) i quatre geometries diferents per a la copa de l'arbre davant del ventilador. Durant l'ajust, es va comprovar que amb una copa sòlida podia reproduir els mateixos vòrtexs que en camp. El model SST k-ω va simular millor el comportament físic de l'aire que el tradicional estàndard k- i el RSM. El model va ser posteriorment validat amb el primer assaig de la tesi. Per últim, es va fer un model Eulerià-Lagrangià per a simular el moviment i deposició de les partícules durant els tractaments que incloïa tant un model dels corrents d'aire (vent i equip). En diferents instants de la simulació es va estudiar la posició i les variables lligades a les gotes (altura, velocitat etc.), es va fer una estimació del comportament dinàmic del núvol de gotes i d'altres paràmetres que s'han associat al comportament de les gotes enfront del vent durant les aplicacions fitosanitàries (temps de relaxació, ràtio d'evaporació etc.) i es va quantificar el volum final en cada substrat. Els resultats van predir que els percentatges de caldo respecte al total polvoritzat van ser: el 44% va acabar en l'arbre objectiu, el 28% en els arbres adjacents, el 20% en el sòl i un 8% es va perdre com a deriva. Finalment, el model es va comparar amb un balanç experimental de masses, amb resultats semblants en la deposició sobre la vegetació i el sòl. / Salcedo Cidoncha, R. (2015). MODELOS CFD PARA EL FLUJO DEL AIRE Y LA DISTRIBUCIÓN DE LAS GOTAS DE UN TURBOATOMIZADOR DURANTE LAS APLICACIONES EN CÍTRICOS [Tesis doctoral]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/59444

Los modelos de la actividad eléctrica cardiaca son esquemas teóricos de los fenómenos electro fisiológicos basados en formulaciones matemáticas y forman parte de los esfuerzos encaminados a facilitar su comprensión y la predicción de su comportamiento en distintas situaciones normales y patológicas. La modelización matemática y de estructuras anatómicas virtuales, unida a la simulación por ordenador contribuyen a analizar y comprender con mayor detalle el origen de las reentradas que dan lugar a las arritmias auriculares de origen eléctrico, ya que la complejidad inherente a este fenómeno hace muy difícil su estudio utilizando solamente la vía experimental. Este trabajo está basado en el desarrollo de dos modelos tridimensionales de aurícula humana, un modelo de dimensiones fisiológicas y otro con dilatación en la aurícula izquierda (remodelado estructural). A ambos modelos se les incorporó una orientación realista de las fibras y conducción anisotrópica. El remodelado eléctrico y el remodelado de gap junctions, ocasionados por episodios de fibrilación auricular crónica fueron simulados. De esta forma, el estudio contempla cuatro diferentes modelos: 1) un modelo en condiciones fisiológicas, con características anatómicas y eléctricas normales 2) un modelo de características anatómicas normales, pero en condiciones de remodelado eléctrico; 3) un modelo con dilatación y en condiciones de remodelado eléctrico; y 4) un modelo con dilatación y en condiciones de remodelado eléctrico y de gap-junctions. Los modelos reprodujeron la propagación del potencial de acción en situaciones fisiológicas y patológicas. Mediante simulación, se estudió el efecto del remodelado eléctrico, del remodelado estructural (dilatación) y del remodelado gap-junctions en la vulnerabilidad a reentradas. En general, los resultados muestran como el remodelado eléctrico favorece la generación de reentradas. / Ruiz Villa, CA. (2010). Estudio de la vulnerabilidad a reentradas a través de modelos matemáticos y simulación de la aurícula humana [Tesis doctoral]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/9104

Hoy resulta más complejo que nunca abordar el estudio de los fármacos antiarrítmicos, en virtud de los vuelcos experimentados por la aparición de diferentes trabajos donde se ha comprobado la acción proarrítmica de este tipo de fármacos. Estos resultados han obligado a un replanteamiento en la terapia antiarrítmica actual. Por tal motivo, como objetivo principal de esta tesis se planteó la realización de un modelo matemático capaz de simular la acción de la lidocaína, para determinar las razones de la acción antiarrítmica o pro-arrítmica de este fármaco cuando es administrado bajo condiciones patológicas como la isquemia. En este trabajo se planteó y validó el modelo del efecto de la lidocaína, donde como aportación original se logró modelizar el efecto de la dependencia del pH a través de la utilización de los algoritmos genéticos para el ajuste de las constantes de asociación y disociación de las ecuaciones diferenciales. De esta forma, este modelo nos proporciona una herramienta útil a la hora de estudiar el efecto del fármaco en diferentes patologías. En nuestros resultados se observó como la lidocaína redujo parámetros como la corriente de sodio, la derivada máxima del potencial de acción y la velocidad de conducción. Estos efectos se incrementaron cuando la frecuencia de estimulación aumentó y el valor de pH disminuyó. Adicionalmente, se mostró como el período refractario se incrementó significativamente sólo para altas frecuencias de estimulación y concentración del fármaco. Al estudiar el efecto del fármaco bajo condiciones de isquemia aguda, se observó como la vulnerabilidad a reentradas se incrementó a medida que aumentaba la concentración del fármaco, proporcionando un efecto pro-arrítmico de la lidocaína bajo estas condiciones. Este efecto se atribuyó a la reducción de la velocidad de conducción en las diferentes zonas del tejido isquémico ocasionado por la lidocaína. Adicionalmente, se estudió la acción de la lidocaína en combinación con fármacos anti / Cardona Urrego, KE. (2008). Modelización matemática y simulación de los efectos de la lidocaína sobre la actividad eléctrica cardíaca en tejido ventricular [Tesis doctoral]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/2934

Hay una concienciación cada vez mayor de la importancia de diferencias entre los hombres y las mujeres, en edad adulta y preadolescencia, en la fisiología y la patofisiología del sistema cardiovascular. Una de las diferencias más importantes entre los hombres y las mujeres con respecto a sexo y a arritmias es el mayor riesgo en mujeres de una taquicardia ventricular polimórfica, conocida como Torsade de Pointes (TdP), inducida por las drogas que prolongan la repolarización. Además, el género femenino es un factor de riesgo independiente para el síncope y la muerte súbita en el síndrome de QT largo congénito (SQTL), mientras los preadolescentes varones presentan un mayor número de eventos cardiacos cuya letalidad es más alta que en preadolescentes del sexo femenino. En este trabajo se han formulado nuevos modelos computacionales que permiten simular las diferencias relacionadas al sexo y la edad en mamíferos. Los modelos de adulto macho, adulto hembra, preadolescente macho y preadolescente hembra incluyen las características electrofisiológicas de tejidos epicardial, midmiocardial y endocardial haciendo posible la simulación de la heterogeneidad transmural del ventrículo. Se modelizaron los efectos del fármaco antiarrítmico dofetilide con las formulaciones de Hodgkin Huxley y Markov y se simularon la acción de este fármaco en los modelos de adulto macho, adulto hembra, preadolescente macho y preadolescente hembra, tanto en células de cardiomiocitos como células del canal hERG, incluidas tipo wild type y de mutaciones en condiciones normales como en condiciones patológicas. En esta investigación se observó como el dofetilide redujo la componente rápida de la corriente de rectificación tardía produciendo una mayor prolongación en la duración del potencial de acción (APD), incrementando la incidencia de postdepolarizaciones tempranas (EADs) y aumentando la dispersión transmural de repolarización (DOR) en todos los modelos. En base a los resultados en las diferencias r / González Garza, RS. (2011). Diferencias relacionadas al sexo y la edad bajo los efectos de mutaciones y el fármaco Dofetilide [Tesis doctoral]. Editorial Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/11404

Para conseguir los objetivos de reducción de emisiones de efecto invernadero responsables del calentamiento global de nuestro planeta, se firma por muchos gobiernos, dentro de la Convención Marco de las Naciones Unidas sobre el Cambio Climático (1994), el Protocolo de Kioto que tiene por objetivo reducir las emisiones de seis gases de efecto invernadero . Una de las medidas reglamentarias dentro de la edificación, tomada dentro de la Unión Europa para conseguir este reto medioambiental, es la redacción de una Directiva para fomentar la eficiencia energética en los edificios, responsables estos, del 40% del consumo de energía total en Europa. Esta Directiva declara unos procedimientos y exigencias mínimas que deben cumplir los edificios, existentes y de nueva construcción, y sus instalaciones para conseguirlo. Además, para desarrollar una metodología común, la Directiva se apoya en unas normas EN que se han desarrollado desde el Comité Europea de Normalización (CEN), que establecen el procedimiento a seguir por todos los Estados Miembros para determinar la demanda de energía del edificio y la estimación del consumo de cada servicio evaluable. Con este trabajo se ha analizado en profundidad estas normas CEN y se han armonizado para el caso del servicio de calefacción y de agua caliente sanitaria. Se ha detectado tras la primera lectura de las normas poca concordancia entre los diferentes grupos de trabajo que las han redactado, utilizando en muchos casos nomenclaturas y terminología diferentes. En ningún caso existe un ejemplo común que engrane la metodología expuesta en cada una de las normas. Por ello, se propone un ejemplo teórico que se podría publicar dentro de la familia de las normas CEN o en un anexo nacional. Así mismo, se estudian con detalle los procedimientos legislativos para analizar la eficiencia energética de los edificios en España (tanto existentes como nuevos) que se basan en una simulación computacional testeando, si se están aplicando o no, todas las directrices marcadas por las normas CEN. Aprovechando el estudio se recogen en este documento los valores que los programas de certificación asumen por defecto a la hora de realizar la simulación. También se ha realizado una distinción para comprobar, si los valores que por defecto asumen las normas CEN, para los datos desconocidos, son de aplicación en nuestro país. Antes de determinar unas conclusiones, se ha comprobado si la simulación computacional realizada por los programas españoles para determinar la eficiencia energética se acerca o no a los consumos. En caso de ser contrario, se establece un procedimiento para que estos programas sirvan también como herramientas de evaluación de consumo energético y, consecuentemente, ayuden a los técnicos a evaluar la medidas de ahorro energético que establezcan tras una auditoria energética a un edificio. Finalmente se determinaron unas conclusiones, contribuciones y futuros trabajos a desarrollar, tras esta tesis doctoral. / Garcia Lastra, A. (2014). Análisis de la legislación española y europea sobre la eficiencia energética en edificios. Estudio mediante simulación computacional y medidas reales [Tesis doctoral]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/40371

[ES] Una mejor comprensión de los mecanismos subyacentes a las arritmias ventriculares, así como una mejora de las terapias eléctricas y farmacológicas asociadas, son un factor clave para prevenir la muerte súbita cardíaca en pacientes con cardiopatías estructurales y eléctricas. Una miocardiopatía importante que puede provocar arritmias ventriculares potencialmente mortales es la insuficiencia cardíaca (HF). Los pacientes con HF a menudo sufren también de bloqueo de rama izquierda (LBBB) que deteriora su condición. Actualmente, el tratamiento más eficaz para estos pacientes es la terapia de resincronización cardíaca (CRT). Sin embargo, no se alcanza una respuesta positiva en todos los casos, por lo que es necesario un mayor estudio para mejorar este tratamiento. Una segunda patología cardíaca que también produce arritmias letales es la isquemia miocárdica. Evidencia experimental ha demostrado que las alteraciones electrofisiológicas en el miocardio ventricular constituyen un sustrato para la generación de arritmias durante la fase aguda de isquemia. Estas alteraciones son inducidas por los tres componentes isquémicos principales: hipercalemia, hipoxia y acidosis. Sin embargo, la influencia de cada componente en los mecanismos de inicio y mantenimiento de las arritmias no se comprende aún con claridad. Una primera parte de esta tesis doctoral, se centra en la optimización de la CRT durante su aplicación en un corazón que padece HF y LBBB. Para esto, se modificó el modelo de potencial de acción (AP) de O'Hara para simular una velocidad de conducción realista tanto en condiciones sanas como patológicas. Además, se estimó e incorporó un sistema de His-Purkinje (HPS) dentro de un modelo biventricular/torso humano 3D para simular un LBBB realista. A continuación, se desarrolló un conjunto de simulaciones computacionales para diferentes configuraciones de la CRT a fin de determinar la posición y el instante de estimulación óptimo que conducen a la duración más corta del QRS. Posteriormente, los resultados se compararon con otros criterios de optimización. Los principales hallazgos de este estudio mostraron la necesidad de definir criterios de optimización mejores o complementarios, como un índice basado en el tiempo hasta alcanzar el 90% del área del QRS sugerido en este trabajo, para alcanzar la mejor sincronía eléctrica ventricular durante la aplicación de la CRT. Además, nuestros resultados también muestran que el septo superior cercano al tracto de salida es un sitio alternativo para la estimulación del ventrículo derecho, lo cual evita los problemas de perforación de la pared apical durante el procedimiento típico de la CRT. Por último, para obtener mejores resultados de la CRT se deben considerar protocolos de estimulación endocárdica en el ventrículo izquierdo. En la segunda parte de esta tesis se investigó los efectos de los tres componentes principales de la isquemia sobre la vulnerabilidad a una reentrada, así como el papel del HPS y sus mecanismos de acción en la generación y mantenimiento de arritmias ventriculares. Para lograr este objetivo, en primer lugar, se modificó el modelo AP ventricular para simular de forma realista las principales alteraciones provocadas por la isquemia miocárdica aguda. Las simulaciones se realizaron en un modelo biventricular humano 3D, acoplado en un torso virtual, que incluye una geometría realista de las zonas isquémicas central y de borde, así como un HPS detallado. Se simularon cuatro escenarios de severidad isquémica correspondientes a diferentes minutos de oclusión de la arteria coronaria para evaluar los efectos de la evolución de la isquemia en el tiempo. Luego, se evaluó la influencia individual de la hipercalemia, hipoxia y acidosis en el ancho de la ventana vulnerable (VW) a reentradas durante siete escenarios de isquemia aguda. Finalmente, se repitió este último conjunto de simulaciones isquémicas utilizando el modelo anatómico sin el HPS para evaluar el efecto de este último en la VW. Los resultados muestran que una condición isquémica moderada es el peor escenario para la generación de una reentrada. La hipoxia es el componente isquémico con el efecto más significativo en el ancho de la VW. Además, el flujo de corriente retrógrado desde el miocardio hacia el HPS en la región isquémica, los bloqueos de conducción en secciones discretas del HPS y el grado de hiperkalemia que afecta a las células de Purkinje, son sugeridos como mecanismos que podrían favorecer la aparición de arritmias ventriculares. / [EN] A better understanding of the mechanisms underlying ventricular arrhythmias, as well as an improvement of the associated electrical and pharmacological therapies, are a key factor to prevent sudden cardiac death in patients with structural and electrical heart diseases. An important cardiomyopathy that can lead to life-threatening ventricular arrhythmias is heart failure (HF). Patients with HF also often suffer from left bundle branch block (LBBB), which worsens their condition. Currently, the most effective treatment to these patients is cardiac resynchronization therapy (CRT). However, many patients are non-responders, so further studies are needed to improve this treatment. A second cardiac pathology that also produces lethal arrhythmias is myocardial ischemia. Substantial experimental evidence has shown that electrophysiological alterations in the ventricular myocardium constitute a substrate for the generation of arrhythmias during the acute phase of ischemia. These alterations are induced by the three main ischemic components: hyperkalemia, hypoxia and acidosis. However, the influence of each component in the mechanisms of arrhythmia initiation and maintenance is still not completely understood. In the first section of this doctoral thesis, we focus on the optimization of CRT during its application in a heart suffering from HF and LBBB. For this purpose, we modified the O'Hara action potential (AP) model to simulate a realistic conduction velocity both in healthy and pathological conditions. In addition, a His-Purkinje system (HPS) was generated and incorporated into a 3D human biventricular/torso model to simulate realistic LBBB. A set of computational simulations were performed for different CRT configurations to determine the optimal pacing leads location and delay values leading to the shortest QRS duration. Subsequently, results were compared with other optimization criteria. The main findings of this study showed the need of better or complementary optimization criteria, such as an index based on the time to reach the 90% of the QRS area suggested in this work, to reach the best ventricular electrical synchrony during the CRT application. In addition, our results also show that the upper septum close to the outflow tract is an alternative site for the right ventricle (RV) stimulation, which avoids the perforation problems of the RV apical wall during the typical CRT procedure. Finally, protocols of left ventricle endocardial pacing should be considered to obtain better CRT results. In the second section of this thesis, we investigated the effects of the three main components of ischemia on the vulnerability to reentry, as well as the role of the HPS and its mechanisms of action in the generation and maintenance of ventricular arrhythmias. In order to achieve our goal, we first modified the ventricular AP model to realistically simulate the major alterations caused by acute myocardial ischemia. Simulations were performed in a 3D human biventricular model, embedded in a virtual torso, which includes a realistic geometry of the central and border ischemic zones, as well as a detailed HPS. Four scenarios of ischemic severity corresponding to different minutes after coronary artery occlusion were simulated to evaluate the effects of the evolution of ischemia over time. Then, the individual influence of hyperkalemia, hypoxia and acidosis in the width of the vulnerable window (VW) for reentry was assessed during seven scenarios of acute ischemia. Finally, this last set of ischemic simulations was repeated using the anatomical model without the HPS to evaluate the effect of the latter in the VW. Results show that a moderate ischemic condition is the worst scenario for reentry generation. Hypoxia is the ischemic component with the most significant effect on the width of the VW. Furthermore, the retrograde current flow from the myocardium to the HPS in the ischemic region, conduction blocks in discrete sections of the HPS, and the degree of hyperkalemia affecting the Purkinje cells, are suggested as HPS mechanisms that could favor the triggering of ventricular arrhythmias. / [CA] Una millor comprensió dels mecanismes subjacents a les arrítmies ventriculars, així com una millora de les teràpies elèctriques i farmacològiques associades, són un factor clau per a previndre la mort sobtada cardíaca en pacients amb cardiopaties estructurals i elèctriques. Una miocardiopatia important que pot provocar arrítmies ventriculars potencialment mortals és la insuficiència cardíaca (HF). Els pacients amb HF sovint pateixen també de bloqueig de branca esquerra (LBBB) que deteriora la seua condició. Actualment, el tractament més eficaç per a aquests pacients és la teràpia de resincronització cardíaca (CRT). No obstant això, no s'aconsegueix una resposta positiva en tots els casos, per la qual cosa és necessari un major estudi per a millorar aquest tractament. Una segona patologia cardíaca que també produeix arrítmies letals és la isquèmia miocàrdica. Evidència experimental ha demostrat que les alteracions electrofisiològiques en el miocardi ventricular constitueixen un substrat per a la generació d'arrítmies durant la fase aguda d'isquèmia. Aquestes alteracions són induïdes pels tres components isquèmics principals: hipercalèmia, hipòxia i acidosi. No obstant això, la influència de cada component en els mecanismes d'inici i manteniment de les arrítmies no es comprén encara amb claredat. Una primera part d'aquesta tesi doctoral, se centra en l'optimització de la CRT durant la seua aplicació en un cor que pateix HF i LBBB. Per a això, es va modificar el model de potencial d'acció (AP) de O'Hara per a simular una velocitat de conducció realista tant en condicions sanes com patològiques. A més, es va estimar i es va incorporar un sistema de His-Purkinje (HPS) dins d'un model biventricular/tors humà 3D per a simular un LBBB realista. A continuació, es va desenvolupar un conjunt de simulacions computacionals per a diferents configuracions de la CRT a fi de determinar la posició i l'instant d'estimulació òptim que condueixen a la duració més curta del QRS. Posteriorment, els resultats es van comparar amb altres criteris d'optimització. Les principals troballes d'aquest estudi van mostrar la necessitat de definir millors o complementaris criteris d'optimització, com un índex basat en el temps fins a aconseguir el 90% de l'àrea del QRS suggerida en aquest treball, per a aconseguir la millor sincronia elèctrica ventricular durant l'aplicació de la CRT. A més, els nostres resultats també mostren que el septe superior pròxim al tracte d'eixida és un lloc alternatiu per a l'estimulació del ventricle dret, la cual cosa evita els problemes de perforació de la paret apical durant el procediment típic de la CRT. Finalment, per a obtindre millors resultats de la CRT s'han de considerar protocols d'estimulació endocárdica en el ventricle esquerre. En la segona part d'aquesta tesi es va investigar els efectes dels tres components principals de la isquèmia sobre la vulnerabilitat a una reentrada, així com el paper del HPS i els seus mecanismes d'acció en la generació i manteniment d'arrítmies ventriculars. Per a aconseguir aquest objectiu, en primer lloc es va modificar el model AP ventricular per a simular de manera realista les principals alteracions provocades per la isquèmia miocàrdica aguda. Les simulacions es van realitzar en un model biventricular humà 3D, acoblat en un tors virtual, que inclou una geometria realista de les zones isquèmiques central i de vora, així com un HPS detallat. Es van simular quatre escenaris de severitat isquèmica corresponents a diferents minuts d'oclusió de l'artèria coronària per a avaluar els efectes de l'evolució de la isquèmia en el temps. Després, es va avaluar la influència individual de la hipercalèmia, hipòxia i acidosi en l'ample de la finestra vulnerable (VW) a reentradas durant set escenaris d'isquèmia aguda. Finalment, es va repetir aquest últim conjunt de simulacions isquèmiques utilitzant el model anatòmic sense el HPS per a avaluar l'efecte d'aquest últim en la VW. Els resultats mostren que una condició isquèmica moderada és el pitjor escenari per a la generació d'una reentrada. La hipòxia és el component isquèmic amb l'efecte més significatiu en l'ample de la VW. A més, el flux de corrent retrògrad des del miocardi cap al HPS a la regió isquèmica, els bloquejos de conducció en seccions discretes del HPS i el grau d'hiperkalèmia que afecta les cèl·lules de Purkinje, són suggerits com a mecanismes que podrien afavorir l'aparició d'arrítmies ventriculars. / Carpio Garay, EF. (2021). Contribution to the improvement of electrical therapies and to the comprehension of electrophysiological mechanisms in heart failure and acute ischemia using computational simulation [Tesis doctoral]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/163041