Mes travaux de thèse se sont axés sur deux thématiques. Elles ont en commun un possible dysfonctionnement de la transmission dopaminergique. La première visait à étudier l’implication de la dopamine dans les troubles de la régulation veille/sommeil se produisant dans la maladie de Parkinson en utilisant le modèle de référence de cette pathologie, le primate non-humain (PNH) intoxiqué au 1-methyl-4-phenyl-1, 2, 3, 6-tetrahydropyridine (MPTP). Pour y parvenir, nous avons utilisé un système télémétrique totalement implantable autorisant des enregistrements électroencéphalographiques, électrooculographiques et électromyographiques de longue durée chez des animaux libres de leurs mouvements. L’induction d’un syndrome parkinsonien a eu pour conséquence une totale dérégulation de l’architecture des cycles veille/sommeil persistant durant des années après les injections de MPTP. La somnolence diurne excessive et la dérégulation du sommeil paradoxal sont les signes les plus marquants de l’intoxication au MPTP et apparaissent avant l’émergence des signes moteurs. Ces dérégulations précoces sont concomitantes d’une perturbation profonde de l’homéostasie dopaminergique qui se rétablit partiellement sur le long cours grâce à des mécanismes compensatoires au sein du système dopaminergique. L’ensemble étant responsable d’une réapparition partielle du sommeil paradoxal ainsi qu’une diminution de la somnolence diurne, parallèlement à la récupération motrice. En conclusion, ces résultats soulignent la validité du modèle du primate non-humain intoxiqué au MPTP pour la modélisation des troubles du sommeil de la maladie de Parkinson. Il permettra in fine de comprendre le rôle de la déplétion dopaminergique et, au-delà, de l’intervention des autres systèmes de neurotransmission dans la physiopathologie de ces troubles. La seconde partie de ma thèse a été consacrée à l’étude anatomo-fonctionnelle de la voie dopaminergique diencéphalospinale (groupe A11) chez le PNH. En effet, si cette voie semble impliquée dans les processus sensori-moteurs et son dysfonctionnement supposé dans de nombreuses pathologies, son organisation anatomique reste méconnue, à la fois chez l’homme et le PNH. L’hybridation in situ réalisée au niveau médullaire a révélé que le sous-type de récepteur dopaminergique D1 est absent alors que les récepteurs D2 et D5 sont exprimés au niveau des cornes dorsales et les récepteurs D3 dans l’ensemble de la substance grise. Des injections unilatérales du traceur rétrograde FluoroGold au niveau de la moelle cervicale ont quasi-exclusivement marqué les neurones hypothalamiques du groupe A11 parmi l’ensemble des régions dopaminergiques. Des analyses détaillées de ces neurones par immunohistochimie indiquent qu’ils sont positifs pour la tyrosine hydroxylase et négatifs pour la dopa-décarboxylase et le transporteur à la dopamine, suggérant un noyau de nature « L-Dopaergique ». Cependant, une intoxication au MPTP conduisant au développement d’un syndrome Parkinsonien a induit une perte de 50% des neurones de l’aire A11. En conclusion, la voie diencéphalospinale serait la source majeure de L-dopa dans la moelle épinière du PNH où elle jouerait un rôle dans la modulation de l’intégration sensori-motrice principalement au travers des récepteurs D2 et D3 soit directement, soit indirectement par conversion de la L-dopa en dopamine au niveau des cellules médullaires monoenzymatiques pour la dopa-décarboxylase. La remarquable correspondance anatomique entre l’homme et le PNH renforce la pertinence de cette espèce pour l’étude de la physiologie des circuiteries dopaminergiques hypothalamiques et des conséquences fonctionnelles de leurs dysfonctionnements. / My thesis work was based on two topics bridged by a common dopaminergic neurotransmission dysfunction. The first one aimed to investigate the role of dopaminergic denervation in the pathophysiology of the sleep-wake disorders that occur in Parkinson’s disease (PD) by using the gold-standard model of parkinsonism, the 1-methyl-4-phenyl-1, 2, 3, 6-tetrahydropyridine (MPTP)-treated non-human primate (NHP) model. To this end, we performed long-term continuous electroencephalographic monitoring of vigilance states in unrestrained rhesus monkeys using a completely implanted miniaturized telemetry device and tested the effect of MPTP intoxication on their sleep-wake organization. MPTP injection yielded a dramatic disruption of sleep-wake architecture with reduced sleep efficacy that persisted years after MPTP administration. Primary deregulation of REM sleep and increased daytime sleepiness occurring before the emergence of motor symptoms were the most striking features of the MPTP administration. This was concomitant with a breakdown of the dopaminergic homeostasis, as evidenced by a decreased dopamine turnover measured after a single MPTP injection. In the long term, partial reemergence of REM sleep and resolution of excessive daytime sleepiness paralleled the partial adaptation to parkinsonism, the latter being known to result from compensatory mechanisms within the dopaminergic system. Altogether, these findings highlight the suitability of the MPTP model of PD as a valid tool to model the sleep/wake disturbances of the human disease. Ultimately, this may help in deciphering the specific role of dopamine depletion and the different interventions of other neurotransmitters in the occurrence of these disorders. The second part of my thesis was dedicated to an anatomical study of the diencephalospinal pathway (A11 cell group) in the NHP. This pathway is thought to be involved in sensorimotor integration and, when disrupted, in some pathological conditions such as PD or Restless Legs Syndrome. However, its anatomical organization is almost unknown both in human and NHP. In situ hybridization of dopamine receptors showed that D1 receptor mRNA is absent while D2 and D5 receptor mRNAs are expressed in the dorsal horn and D3 receptor mRNA in both the dorsal and ventral horns. Unilateral injections of the retrograde tracer FluoroGold (FG) into the cervical spinal enlargement labeled A11 neurons quasi-exclusively among all others dopamine areas. Detailed immunohistochemical analysis showed that these FG-labeled A11 neurons are tyrosine hydroxylase-positive and dopa-decarboxylase and dopamine transporter-negative, suggestive of a L-DOPAergic group. Nevertheless, MPTP intoxication with subsequent development of a parkinsonian syndrome produced a 50% neuronal cell loss in the A11 group. In conclusion, the diencephalic A11 area could be the major source of L-DOPA in the NHP spinal cord, where it may play a role in the modulation of sensorimotor processes through D2 and D3 receptors either directly or indirectly via dopamine formation in spinal monoenzymatic dopa-decarboxylase cells.

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A travers ce projet de recherche nous avons exploré différents aspects d’une dérégulation du système dopaminergique sur les troubles du repos, en prenant pour exemple deux maladies neurologiques : la maladie de Willis-Ekbom (MWE) et la maladie de Parkinson (MP). La MWE est une maladie neurologique sensorimotrice caractérisée par des douleurs dans les membres inférieurs, s’accompagnant d’un besoin irrépressible de bouger et ce, suivant un profil circadien. Ainsi, le premier volet de ces travaux s’est appliqué à reproduire chez le macaque, les principales altérations du métabolisme du fer et de celui de la dopamine reportées dans la MWE. Tout d’abord, nous avons établit les bases physiologiques des variations circadiennes des concentrations du fer et de ses biomarqueurs au niveau central et périphérique. Puis, nous avons développé un protocole simple, uniquement basé sur des prélèvements sanguins répétés, permettant d’induire efficacement une déplétion en fer sérique et de ses protéines associées. Finalement, ce protocole nous a permis d’explorer les liens entre l’altération de l’homéostasie du fer au niveau du système nerveux central, les perturbations neurochimiques dans différentes structures cérébrales ainsi que les modifications locomotrices qui en résultent. Le second volet de cette thèse a testé l’impact des agonistes des récepteurs dopaminergiques de type D1 (SKF38393) et D2 (quinpirole), sur les troubles du sommeil dans un modèle macaque de la MP, à l’aide d’enregistrements polysomnographiques. Pour cela, nous avons évalué les effets de ces agents pharmacologiques sur l’émergence de la somnolence diurne et sur l’altération du sommeil paradoxal, induits par une intoxication au MPTP. Nos résultats mettent en évidence que le quinpirole est inefficace pour restaurer les niveaux de base de ces deux paramètres. En revanche, le SKF38393 permet une diminution notable de la somnolence diurne ainsi qu’une restauration du sommeil paradoxal. Finalement, les perturbations monoaminergiques liées à la déplétion en fer ouvrent de multiples perspectives de recherche sur la physiopathologie de la MWE. De même, l’amélioration des troubles veille-sommeil par l’agoniste des récepteurs D1, offre de nouvelles pistes thérapeutiques quant à la prise en charge des troubles du repos dans la MP. L’ensemble de nos résultats apporte un niveau de compréhension supplémentaire quant au rôle de la dopamine dans les altérations du repos. / During this thesis project we explored several aspects of the impact of a dopaminergic system dysregulation on the rest alterations, through two neurological diseases: the Willis-Ekbom’s disease (WED) and Parkinson’s diseases (PD). The WED is a neurological sensorimotor disorder mainly characterized by pain in lower limbs. It preferentially appears in the evening and transiently and partially is alleviated by motor activity. Thus, the first part of this work aimed at reproducing the main dysfunctions of the iron and dopaminergic metabolisms observed in WED, in the macaque monkey. We first established the circadian variations of iron-indicator concentrations in serum and cerebrospinal fluid. Then we developed a rapid protocol based on repeated blood withdrawals, allowing to efficiently induce serum iron depletion. Finally, this protocol enabled us to investigate the relationship between iron metabolism dysfunctions, neurochemical alterations and the subsequent locomotor behavioural changes. In the second part, of this research project we examined the impact of selective D1 (SKF38393) and D2 (quinpirole) receptor agonists on the sleep impairments in a macaque model of PD using the polysomnographic recording technique. Thus we investigated the effects of these two pharmacological compounds on the daytime sleepiness and on the paradoxical sleep induced by MPTP intoxication. Our results demonstrated the inefficacy of quinpirole to restore these two altered sleep parameters. By contrast, SKF38393 significantly decreased daytime napping and substantially restored paradoxical sleep. Finally, the monoaminergic dysregulations, induced by iron depletion, may offer multiple perspectives to unravel the WED pathophysiology. In the same line, the beneficial effects exhibited by the D1 receptor agonist bring new therapeutic avenues to treat sleep-wake disorders in PD. Together, the global results bring new insights in the underlying mechanisms of sleep impairment involving dopamine.

Thèse numérisée par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal

Problématique : L’édentement et les troubles du sommeil sont des affections chroniques fréquentes chez les personnes âgées et qui peuvent avoir des conséquences défavorables sur le bien-être de ces personnes, ainsi que sur leur qualité de vie. L’édentement pourrait perturber le sommeil par la modification de la structure crânio-faciale et des tissus mous environnants. Cependant, cette relation n'est pas suffisamment documenté. Objectifs : Le but de cette étude pilote était de préparer la mise en œuvre d’une étude clinique randomisée contrôlée concernant l’effet du port nocturne des prothèses complètes sur la qualité du sommeil. Méthodologie : Treize aînés édentés ont participé à cette étude clinique randomisée contrôlée de type croisé. L’intervention consistait à dormir avec ou sans les prothèses durant la nuit. Les participants à l'étude ont été assignés à porter et ne pas porter leurs prothèses dans des ordres alternatifs pour des périodes de 30 jours. La qualité du sommeil a été évaluée par la polysomnographie portable et le questionnaire Pittburgh Sleep Quality Index (PSQI). Les données supplémentaires incluent la somnolence diurne, évaluée par le questionnaire Epworth Sleepiness Scale (ESS), et la qualité de vie liée à la santé buccodentaire, évaluée par le questionnaire Oral Health Impact Profile 20 (OHIP-20). De plus, à travers les examens cliniques et radiologiques, les données des caractéristiques sociodémographiques, de la morphologie oropharyngée, des caractéristiques buccodentaires et des prothèses ont été recueillies. Les modèles de régression linéaire pour les mesures répétées ont été utilisés pour analyser les résultats. Résultats : L’étude de faisabilité a atteint un taux de recrutement à l’étude de 59,1% et un taux de suivi de 100%. Le port nocturne des prothèses dentaires augmentait l’index d'apnée-hypopnée (IAH) et le score PSQI par rapport au non port nocturne des prothèses : (IAH : Médiane = 20,9 (1,3 - 84,7) versus 11,2 (1,9 - 69,6), p = 0,237; le score PSQI : Médiane = 6,0 (3,0 - 11,0) versus 5,0 (1,0 - 11,0), p = 0,248). Cependant, ces différences n'étaient pas statistiquement significatives, sauf que pour le temps moyen d’apnée (plus long avec des prothèses) (p < 0,005) et le temps de ronflement relatif (moins élevé avec des prothèses) (p < 0,05). La somnolence diurne excessive et la qualité de vie liée à la santé buccodentaire étaient semblables pour les deux interventions (le score ESS : Médiane = 4,0 (3,0-10,0) versus 5,0 (2,0-10,0), p = 0,746; le score OHIP-20: Médiane = 31,0 (20,0-64,0) versus 27,0 (20,0-49,0), p = 0,670). L’impact néfaste du port nocturne des prothèses complètes sur le sommeil a été statistiquement significatif chez les personnes souffrant de l’apnée-hypopnée moyenne à sévère (p < 0,005). Conclusion : L’essai clinique pilote a montré que le port nocturne des prothèses complètes a un impact négatif sur la qualité du sommeil des gens âgés édentés, surtout chez les personnes avec l’apnée obstructive du sommeil modérée à sévère. Les résultats doivent être confirmés par l’étude clinique randomisée contrôlée de phase II. / Problem: Edentulism and sleep disturbance are common chronic conditions in older people and may have adverse consequences on well-being of these persons, as well as their quality of life. Indeed, edentulism can modify the craniofacial structure and surrounding soft tissue, and lead to sleep disturbance in edentate individuals. However, this relationship is not sufficiently documented. Objectives: The aim of this study was to prepare a pilot randomized controlled trial on the effect of nocturnal complete denture wear on sleep quality. Methods: Thirteen edentate elders participated in this randomized cross-over clinical trial. The intervention consisted of sleeping with or without dentures at night. The study participants were assigned to wear and not wear their denture in alternate orders for periods of 30 days. Sleep quality was assessed by portable polysomnography and the Pittsburgh Sleep Quality Index (PSQI). Additional data included: daytime sleepiness assessed by the Epworth Sleepiness Scale (ESS) and oral-health-related quality of life assessed by the Oral Health Impact Profile 20 (OHIP-20). Furthermore, through the clinical and radiographic examinations, data on sociodemographic, oropharyngeal morphology, and oral and prosthesis characteristics were gathered. Linear regression models for repeated measures were used to analyze the data. Results: The recruitment rate for this study was 59.1% and the follow-up rate was 100%. Sleeping with dentures resulted in higher apnea-hypopnea index (AHI) and higher PSQI score when compared with sleeping without dentures (AHI: Median = 20.9 (1.3-84.7) vs. 11.2 (1.9-69.6), p = 0.237; PSQI score: Median = 6.0 (3.0-11.0) vs. 5.0 (1.0-11.0), p = 0.248). However, these differences were not statistically significant, except for the mean apnea time (more with dentures) (p < 0.005) and the relative snoring time (less with dentures) (p < 0.05). Excessive daytime sleepiness and the oral-health-related quality of life were similar for two interventions (ESS score: Median = 4.0 (3.0-10.0) vs. 5.0 (2.0-10.0), p = 0.746; OHIP-20 score: Median = 31.0 (20.0-64.0) vs. 27.0 (20.0-49.0), p = 0.670). The negative impact of sleeping with complete dentures wear was statistically significant in individuals suffering from moderate and severe apnea-hypopnea index (p < 0.005). Conclusion: The pilot clinical trial showed that wearing complete dentures at night has negative effects on the sleep quality of edentate elders, especially in individuals with moderate and severe obstructive apnea sleep. The results need to be confirmed with phase-II randomized clinical trial.