Für die Dosimetrie in der Strahlentherapie sind eine Reihe von Detektoren unterschiedlicher Bauform und Funktionsweise erhältlich. Detektoreigenschaften wie die Größe des aktiven Volumens, energieabhängiges Ansprechen und Feldstörungen durch Bauteile beeinflussen ihr Signal, so dass kein idealer, universell einsetzbarer Detektor existiert. Insbesondere unter Messbedingungen, bei denen sich die Teilchenfluenz am Ort der Messung stark ändert, können die Detektorsignale stark von den wahren Dosisverhältnissen abweichen, z.B. in kleinen Feldern. Im Rahmen dieser Arbeit wurde das Ansprechen verschiedener Detektortypen in solchen Extremsituationen analysiert. Dioden und Ionisationskammern verschiedener Bauformen und Größen wurden in verschiedenen Experimenten gegen Gafchromic-EBT3-Film verglichen. Das Ansprechen auf Streustrahlung konnte durch Ausblockung der Feldmitte untersucht werden, wobei zusätzlich geometrisch der Volumeneffekt korrigiert wurde. Dabei zeigte sich teils ein starkes Überansprechen. Ferner wurde gezeigt, dass die bei der Messung von Querprofilen, also sowohl in der Feldmitte, in Bereichen starker Dosisgradienten und außerhalb des Nutzfeldes, auftretenden Abweichungen durch die Verwendung einer Detektorkombination kompensiert werden können. Somit verbessert sich auch die Übereinstimmung mit den auf Film gemessenen Profilen. Für Ionisationskammern wurden effektive Messpunkte bestimmt, wobei die notwendigen Verschiebungen teils deutlich geringer waren als in den gängigen Dosimetrieprotokollen empfohlen. Insbesondere für kleinvolumige Ionisationskammern mit geringen Signalstärken kam es bei der Verwendung von im Bestrahlungsraum positionierten Elektrometern zu Störeinflüssen durch Streustrahlung. Diese Effekte konnten durch Reduzierung der das Elektrometer erreichenden Streustrahlung verringert werden. Anschließend ließ sich das Ansprechen im Aufbaubereich vergleichen. Hier zeigten sich insbesondere Unterschiede zwischen den Detektortypen, aber auch zwischen den verwendeten Polaritäten der Kammerspannung. Durch die Verwendung einer Bleifolie wurde der Einfluss von Elektronenkontamination herausgefiltert. Zusätzlich wurden das Ansprechen verschiedener Detektoren im oberflächennahen Bereich auch bei angelegten magnetischen Feldern von Feldstärken bis zu 1,1 T untersucht. In allen Fällen wurden Detektorgebrauchsgrenzen aufgezeigt. Die Erkenntnisse ermöglichen es, in den verschiedenen Extremsituationen geeignete Detektoren zu wählen, und eine Abschätzung der residualen Abweichungen durchzuführen. Gezeigt wurde auch, wo eine Detektorkombination die Genauigkeit verbessern kann. / A multitude of different detectors is available for relative dosimetry in radiotherapy. Those detectors differ in their design and working principle. Depending on the detector details, the main drawbacks are the volume averaging effect or energy-dependent response. Consequently, there is no universally usable ideal detector. Especially under conditions without charged particle equilibrium, detector signals can deviate substantially from the real dose ratios, e.g. in small fields. In this work, the behavior of detectors of different types was analyzed for a range of extreme situations. Diodes and ionization chambers were compared against EBT3 film in several experiments. Detector response to scattered radiation was analyzed by blocking the central part of photon fields. The geometric volume averaging effect was corrected for simultaneously. Overresponse was observed, and the magnitude depended on the exact detector type. For profile measurements, detector response in the field center, the high gradient regions and out of the field can offset the results. A way to compensate the drawbacks of individual detectors by means of measurements with a detector combination was shown to improve the agreement of the measured profiles with profiles measured on EBT3 film. For ionization chambers, effective points of measurements were determined, which decreased with detector radius and were mostly smaller than the shifts usually recommended in dosimetry protocols. Especially for ionization chambers with very small volumes and, therefore, low signals, an offset current produced by irradiation of an electrometer positioned in the treatment room distorted the measured signals. The effect was greatly reduced by limiting the dose to the electrometer, e.g. by increasing the distance between the electrometer and the radiation source or by shielding sensitive electrometer parts with lead. Afterwards, the detector response in the build-up region was studied. Here, differences were observed between the detector types as well as the signs of the biasing voltage. Electron contamination was filtered out using a lead foil close to the collimator. In addition to that, the response of different detectors near the surface in the presence of magnetic fields was studied up to magnetic field strengths of 1.1 T. In all cases, detector limitations became obvious. This knowledge allows the choice of the proper detector for a given situation as well as an idea of the magnitude of the remaining error, as studied under the extreme model conditions described above. It was also shown how a combination of two detectors, for example, a diode and an ionization chamber, can improve the accuracy of the obtained data.

Die vorliegende retrospektive Auswertung umfasst 148 Patienten mit Prostatakarzinom, die in den Strahlentherapeutischen Abteilungen von vier fränkischen Kliniken im Zeitraum vom 01.01.1998 bis zum 31.12.2000 primär perkutan bestrahlt wurden. Ziel der Untersuchung war die Analyse der radioonkologischen Versorgungsstrukturen und der Therapieergebnisse für das Prostatakarzinom auf der Ebene eines regionalen Qualitätszirkels. Als Endpunkte wurden das Gesamtüberleben und die biochemische Kontrolle (ASTRO- Kriterien mit Rückdatierung) analysiert. Das Alter der Patienten in den einzelnen Zentren unterschied sich nicht signifikant. Vor Bestrahlung lag bei 58,4% der Patienten ein T1- oder T2- Stadium vor. Die Unterschiede waren hier signifikant, wobei sich die meisten Patienten in Zentrum 2 (72,3%) im T1- oder T2- Stadium befanden. Auch beim Lymphknotenstatus waren die Unterschiede signifikant. So wurde eine N+- Situation am häufigsten in Zentrum 3 (34,4%) dokumentiert. Der Gleason- Score erwies sich ebenfalls als signifikant unterschiedlicher Faktor. Der größte Median (8) wurde in Zentrum 4 erfasst. Beim PSA-Wert lag der niedrigste Median des Ausgangswertes bei 8,4 ng/ml in Zentrum 1, der höchste mit 17,3 ng/ml in Zentrum 3. Dieser Unterschied war nicht signifikant. Die Bestrahlung erfolgte mit einer mittleren Gesamtdosis von 69,1 Gy. Diese war in Zentrum 1 mit 71,0 Gy signifikant am höchsten. Zum Einsatz kamen 2-, 3-, 4- und 5- Felder- Technik in 1- 4 Serien. Signifikante Unterschiede ergaben sich im Zielvolumen, wobei in Zentrum 3 am häufigsten (96,9%) der Lymphabfluss mitbestrahlt wurde. Eine Hormontherapie wurde ebenfalls signifikant am häufigsten in Zentrum 3 eingesetzt. Die aktuarische biochemische Kontrolle nach 5 Jahren betrug 68,8% mit signifikanten Unterschieden zwischen den Zentren (53,1-81,3%). Das 5-Jahres-Gesamtüberleben betrug 72,2% (in den Zentren 59,7-87,8%). Die Kollektive der Zentren weisen deutliche Unterschiede bezüglich der Verteilung von Prognosefaktoren auf. Damit ist zumindest teilweise die heterogene Indikationsstellung zur Strahlentherapie erklärt, die durch verbesserte Interdisziplinarität und Erstellung und Anwendung gemeinsamer Leitlinien vereinheitlicht werden könnte. Die strahlentherapeutischen Konzepte variierten in der Zielvolumendefinition, weniger in der applizierten Gesamtdosis. Insgesamt können die eingesetzten Gesamtdosen heute nicht mehr als Standard gesehen werden. Der Nutzen einer Dosiseskalation auf das Therapieergebnis ist durch Studien belegt, ihr Eingang in die Versorgungsstrukturen muss durch weitere Untersuchungen geprüft werden. Die beobachteten Unterschiede im Gesamtüberleben und der biochemischen Kontrolle sind überwiegend durch Selektionseffekte erklärbar. / The present retrospective evaluation encloses 148 patients with prostate gland carcinoma who were irradiated in the ray-therapeutic departments by four Frankish medical centres in the period from the 01.01.1998 to the 31.12.2000 primarily percutaneous. The aim of the investigation was the analysis of the radiooncological care structures and the therapy results for the prostate gland carcinoma at the level of a regional high-class circle. As terminator points the whole survival and the biochemical control (ASTRO criteria with back date) were analysed. The age of the patients in the single centres did not differ significantly. Before radiotherapy T1-or T2-stage was given with 58.4% of the patients. The differences were significant here and most patients were in T1-or T2-stage in centre 2 (72.3%). Also with the lymphatic node status the differences were significant. Thus in N +-situation was documented most often in centre 3 (34.4%). The Gleason-score also turned out significantly different factor. The highest median (8) was grasped in centre 4. With the PSA value the lowest Median of the initial value lay with 8.4 ng/ml in centre 1, highest with 17.3 ng/ml in centre 3. This difference was not significant. The radiotherapy occurred with a middle whole dose of 69.1 Gy. This was the significantly highest in centre 1 with 71.0 Gy. For the application 2-, 3-, 4-and 5-fields Technology came to 1-4 series. Significant differences arose in the aim volume and in centre 3 most often (96.9%) the lymphatic drain was coirradiated. A hormone therapy was used also significantly most often in centre 3. The biochemical control after 5 years amounted to 68.8% with significant differences between the centres (53.1-81.3%). The 5- year whole survival amounted to 72.2% (in the centres 59.7-87.8%). The groups of the centres show clear differences with regard to the distribution of forecast factors. With it the heterogeneous indication position is explained at least partially to the ray therapy which could be standardised by improved multidisciplinarity and production and use of common guidelines. The ray-therapeutic draughts varied in the aim volume definition, less in the applied whole dose. Today all together the used whole tins cannot be seen more than standard. The use of a dose escalation on the therapy result is booked by studies, her entrance in the care structures must be checked by other investigations. The observed differences in the whole survival and the biochemical control are explicable predominantly by selection effects.

Ziel der vorliegenden Arbeit war die Analyse der Versorgungsstrukturen in der postoperativen Strahlentherapie des Prostatakarzinoms in Nordbayern, um für den Behandlungszeitraum von 1998 bis 2000 Patientenselektion, Behandlungskonzepte und Ergebnisse auf der Ebene eines regionalen Qualitätszirkels zu charakterisieren. Hierfür wurden die Daten von 134 in kurativer Absicht postoperativ perkutan bestrahlter Patienten aus den strahlentherapeutischen Abteilungen von vier fränkischen Kliniken ausgewertet. Als Endpunkte dieser Patterns of Care Studie wurden das Gesamtüberleben und die biochemische Kontrolle (ASTRO-Kriterien mit Rückdatierung) analysiert. Bei der Datenauswertung wurde evident, dass das untersuchte Patientenkollektiv eine ausgeprägte Heterogenität bezüglich der klinischen Eigenschaften aufweist. Diese Studie offenbart somit, dass die Zuweiser im Untersuchungszeitraum die Patienten anhand unterschiedlicher Kriterien sowohl zur Operation als auch zur postoperativen Strahlentherapie selektierten. So differierten Resektionsgrad sowie initialer PSA-Wert zwischen den beteiligten Zentren signifikant. Wesentlich homogener erschien das Patientengut im Hinblick auf Alter, Gleason-Score sowie den pT- und pN- Stadien. Die vorliegende Analyse dokumentiert darüber hinaus die unterschiedlichen strahlentherapeutischen Konzepte im Untersuchungszeitraum von 1998-2000. Ein signifikanter Unterschied zwischen den Zentren im Behandlungsregime ergab sich in der Zielvolumendefinition, wohingegen die applizierten Gesamtdosen vergleichbar waren. Die mittlere Nachbeobachtungszeit lag insgesamt bei 4,8 Jahren. Die aktuarische biochemische Kontrolle nach 5 Jahren betrug 82,1%. Sie variierte zwischen den Zentren nicht signifikant von 63,8% bis 100%. Bei multivariater Analyse zeigte sich, dass die biochemische Kontrolle mit dem Alter und dem initialen PSA-Wert assoziiert war. Das 5-Jahres-Gesamtüberleben betrug 93,9% und variierte ebenfalls nicht signifikant zwischen 88,9% (Zentrum 3) und 94,7% (Zentrum 4). Die Erfassung von Akut- und Spättoxizitäten waren nicht Gegenstand der vorliegenden Untersuchung. Die von Zentrum zu Zentrum unterschiedliche Form der Dokumentation von Akutreaktionen während der Strahlentherapie sowie die nur in geringem Umfange vorliegenden Angaben zu Spätfolgen der Strahlentherapie ließen eine einheitliche Graduierung sowie eine Vergleichbarkeit von Toxizitätsdaten zwischen den Zentren als nicht realistisch erscheinen. Abschließend lässt sich festhalten, dass die Daten eine sehr heterogene Indikationsstellung und insbesondere im Hinblick auf die Zielvolumendefinition eine heterogene Durchführung der postoperativen Strahlentherapie dokumentieren. Dies mag darin mitbegründet sein, dass zum Untersuchungszeitraum keine einheitlichen Leitlinien für das Prostatakarzinom verfügbar waren. Ziele der evidenzbasierten Medizin könnten somit zukünftig sein, Kriterien für eine verbesserte Patientenselektion zu finden und therapeutische Richtlinien in die Praxis zu transferieren. Vielfältige Diskussionen, beispielsweise der Zielvolumendefinition sowie der Therapiealternativen sind gegenwärtig am Beginn. Weitere klinische Studien werden initiiert und deren Ergebnisse abgewartet werden müssen, bis validierte Empfehlungen als Standards etabliert werden können. / Patterns of Care in the Radiotherapy of Prostate Cancer in Northern Bavaria 1998-2000 – A multicenter retrospective analysis of 134 patients in Northern Bavaria Purpose: The purpose of the present patterns-of-care study of radiotherapy in prostate cancer was to analyze patient selection, treatment strategies and outcome in one geographic region of Germany. A number of 134 patients irradiated postoperatively by four radiation oncology departments in Northern Bavaria during the time period from 1998 to 2000 were included. All patients were treated with curative intent. As primary endpoints survival status and actuarial biochemical control (ASTRO definition) were defined. Results: All patients received three-dimensional conformal radiotherapy (3D-CRT). Brachytherapy was not examined. The concepts of treatment varied between the four centers significantly in R-status, initial prostate-specific-antigen (PSA) and nodal radiotherapy frequency. The total radiotherapy doses were similar. The overall 5-year biochemical control was 81,1% and did not differ significantly between the four departments. The overall 5-year survival was 93,9% and did not differ significantly as well. The present multicenter retrospective study shows distinct patterns of patient referral and selection at the four centers. This can be accounted for the matter that during the investigated time period there were no guidelines for the treatment in prostate cancer available.

Das Bronchialkarzinom ist heute der häufigste Tumor des Mannes und einer der häufigsten bei der Frau. Die vorliegende Untersuchung umfasst retrospektiv die Akten von 107 Patienten mit der Diagnose eines kleinzelligen Bronchialkarzinoms, die in der Zeit von 1980-1995 im Nordwest-Krankenhaus Sanderbusch therapiert wurden. Sie wurden einer ACO-Chemotherapie unterzogen und ein Teil der Patienten erhielt zusätzlich eine Bestrahlung. Um beide Gruppen miteinander vergleichen zu können wurden neben epidemiologischen auch Daten über Tabakkonsum, Diagnostik und Tumortyp ermittelt. Histologische Typen waren oat-cell, kleinzellig-anaplastisch oder Intermediärtyp, die in beiden Therapiegruppen in annähernd gleicher Häufigkeit vorkamen. Die Tumorausbreitung bei Diagnose wurde mittels der Marburger Klassifikation ermittelt. Die Patienten mit alleiniger Chemotherapie erhielten in der Mehrzahl der Fälle eine geringere Anzahl von Zyklen als die Patienten, die einer kombinierten Radio-Chemotherapie zugeführt wurden. Die Auswertung der medianen Überlebenszeit ergab, dass die Patienten mit einer kombinierten Radio-Chemotherapie fast doppelt so lange lebten wie die Patienten, die eine alleinige Chemotherapie erhielten. Die Untersuchung zeigte, dass Patienten die gut auf eine Chemotherapie ansprachen und anschließend noch eine Radiotherapie erhielten eine deutlich höhere Überlebenszeit aufwiesen, als Patienten mit einer alleinigen Chemotherapie. / Today lung cancer is the most common tumor men are diagnosed with and one of the most common one among women. This retrospective evaluation includes the files of 107 patients with a diagnosis of small cell lung cancer treated in the Nordwest-Krankenhaus Sanderbusch between 1980 and 1995. They underwent an ACO-chemotherapy, and some patients got an additional radiation-therapy. To compare these two groups epidemiologic data, consumption of tobacco, diagnostics and type of tumor were evaluated. There were found three different histological types: oat-cell, smallcell-anaplastic and intermediate type, both groups nearly showing the same frequencies. The expansion of the tumor was found out by means of Marburg classification. Patients undergoing chemotherapy alone got less cycles of chemotherapy compared to patients undergoing radio-chemotherapy. The median survival was approximately twice as high when treated with radio-chemotherapy compared to those patients treated with chemotherapy alone. The evaluation shows that patients undergoing chemotherapy and getting an additional radiation-therapy have an increased time of survival compared to those with chemotherapy alone.

Glioblastoma multiforme (GBM) represents the most aggressive form of malignant brain tumors and remains a therapeutically challenge. Intense research in the field has lead to the testing of oncolytic viruses to improve tumor control. Currently, a variety of different oncolytic viruses are being evaluated for their ability to be used in anti-cancer therapy and a few have entered clinical trials. Vaccinia virus, is one of the viruses being studied. GLV-1h68, an oncolytic vaccinia virus engineered by Genelux Corporation, was constructed by insertion of three gene cassettes, RUC-GFP fusion, β-galactosidase and β- glucuronidase into the genome of the LIVP strain. Since focal tumor radiotherapy is a mainstay for cancer treatment, including glioma therapy, it is of clinical relevance to assess how systemically administered oncolytic vaccinia virus could be combined with targeted ionizing radiation for therapeutic gain. In this work we show how focal ionizing radiation (IR) can be combined with multiple systemically delivered oncolytic vaccinia virus strains in murine models of human U-87 glioma. After initial experiments which confirmed that ionizing radiation does not damage viral DNA or alter viral tropism, animal studies were carried out to analyze the interaction of vaccinia virus and ionizing radiation in the in vivo setting. We found that irradiation of the tumor target, prior to systemic administration of oncolytic vaccinia virus GLV-1h68, increased viral replication within the U-87 xenografts as measured by viral reporter gene expression and viral titers. Importantly, while GLV-1h68 alone had minimal effect on U-87 tumor growth delay, IR enhanced GLV-1h68 replication, which translated to increased tumor growth delay and mouse survival in subcutaneous and orthotopic U-87 glioma murine models compared to monotherapy with IR or GLV-1h68. The ability of IR to enhance vaccinia replication was not restricted to the multi-mutated GLV-1h68, but was also seen with the less attenuated oncolytic vaccinia, LIVP 1.1.1. We have demonstrated that in animals treated with combination of ionizing radiation and LIVP 1.1.1 a strong pro-inflammatory tissue response was induced. When IR was given in a more clinically relevant fractionated scheme, we found oncolytic vaccinia virus replication also increased. This indicates that vaccinia virus could be incorporated into either larger hypo-fraction or more conventionally fractionated radiotherapy schemes. The ability of focal IR to mediate selective replication of systemically injected oncolytic vaccinia was demonstrated in a bilateral glioma model. In mice with bilateral U-87 tumors in both hindlimbs, systemically administered oncolytic vaccinia replicated preferentially in the focally irradiated tumor compared to the shielded non- irradiated tumor in the same mouse We demonstrated that tumor control could be further improved when fractionated focal ionizing radiation was combined with a vaccinia virus caring an anti-angiogenic payload targeting vascular endothelial growth factor (VEGF). Our studies showed that following ionizing radiation expression of VEGF is upregulated in U-87 glioma cells in culture. We further showed a concentration dependent increase in radioresistance of human endothelial cells in presence of VEGF. Interestingly, we found effects of vascular endothelial growth factor on endothelial cells were reversible by adding purified GLAF-1 to the cells. GLAF-1 is a single- chain antibody targeting human and murine VEGF and is expressed by oncolytic vaccinia virus GLV-109. In U-87 glioma xenograft murine models the combination of fractionated ionizing radiation with GLV-1h164, a vaccinia virus also targeting VEGF, resulted in the best volumetric tumor response and a drastic decrease in vascular endothelial growth factor. Histological analysis of embedded tumor sections 14 days after viral administration confirmed that blocking VEGF translated into a decrease in vessel number to 30% of vessel number found in control tumors in animals treated with GLV-164 and fractionated IR which was lower than for all other treatment groups. Our experiments with GLV-1h164 and fractionated radiotherapy have shown that in addition to ionizing radiation and viral induced tumor cell destruction we were able to effectively target the tumor vasculature. This was achieved by enhanced viral replication translating in increased levels of GLAF-2 disrupting tumor vessels as well as the radiosensitization of tumor vasculature to IR by blocking VEGF. Our preclinical results have important clinical implications of how focal radiotherapy can be combined with systemic oncolytic viral administration for highly aggressive, locally advanced tumors with the potential, by using a vaccinia virus targeting human vascular endothelial growth factor, to further increase tumor radiation sensitivity by engaging the vascular component in addition to cancer cells. / Glioblastoma multiforme (GBM) verkörpert die aggressivste Form von bösartigen Gehirntumoren und seine Therapie gestaltet sich schwierig. Weitläufige Forschung hat dazu geführt, dass onkolytische Viren zur Verbesserung der Tumorbehandlung untersucht wurden. Gegenwärtig wird eine Vielzahl an verschiedenen onkolytischen Viren untersucht und einige wenige befinden sich bereits in klinischen Studien. Eines der Viren die untersucht werden, ist das Vaccinia-Virus. GLV-1h68, ein onkolytisches Vaccinia- Virus, wurde durch die Einfügung von drei Genkasseten, RUC-GFP Fusion, β- Galaktosidase und β- Glucuronidase in das Genom des LIVP Stammes hergestellt. Da fokale Bestrahlungstherapie aus der Behandlung von Krebs, nicht nur im Falle von Glioblastomen, nicht wegzudenken ist, ist es klinisch relevant, zu untersuchen, wie ein systemisch verabreichtes Vaccinia-Virus mit gezielter ionisierender Strahlung (IR) kombiniert werden könnte, um Therapiechancen zu verbesseren. In dieser Arbeit konnte gezeigt werden, wie gezielte IR mit verschiedenen sytemisch injizierten Vaccinia-Virus Stämmen in einem Mausmodell für humane U-87-Glioma kombiniert wurde. Nachdem einleitende Versuche bestätigten, dass IR die virale Erbinformation nicht beschädigt und auch nicht den viralen Tropismus verändert, wurden Tierstudien durchgeführt, die die Interaktion des Vaccinia-Virus mit Bestrahlungtherapie in vivo untersuchten. Wir konnten zeigen, dass eine vorherige Bestrahlung des Tumors, bevor das GLV-1h68-Virus systemisch injiziert wurde, eine erhöhte viraler Replikation im Tumor zur Folge hatte, wie wir durch gesteigerte virale Titer und Markergenexpression belegen konnten. Von wesentlicher Bedeutung ist, dass eine Verabreichung von ausschliesslich GLV-1h68 einen minimalen Einfluss auf das U-87 Tumorwachstum hatte, während die durch die Bestrahlung ausgelöste erhöhte Vermehrung von Virus im Tumor eine Verzögerung des Tumorwachstums sowie ein verlängertes Überleben von Mäusen mit U-87-Xenografts zur Folge hatte. Die Fähigkeit von IR virale Vermehrung zu erhöhen, wurde auch für das weniger attenuierte LIVP 1.1.1-Virus gezeigt. Wenn die Bestrahlung in einem klinisch relevanten fraktionierten Bestrahlungsschema verabreicht wurde, war virale Replikation ebenfalls erhöht. Dies verdeutlicht, dass das Vaccinia-Virus klinisch entweder in eine Bestrahlung mit einer einzelnen Dosis oder in eine konventionelle fraktionierte Bestrahlung integriert werden kann. Die Fähigkeit von fokaler IR, eine selektive Vermehrung von systemisch injizierten onkolytischen Vaccinia-Viren zu ermöglichen, wurde in einem bilateralen Gliomamausmodell bestätigt. In Mausen mit Tumoren an beiden Hinterbeinen, vermehrte sich das systemisch gespritzte Vaccinia-Virus bevorzugt im bestrahlten Tumor. Wir konnten zeigen, wie die Tumorkontrolle darüber hinaus weiter verbessert werden kann, wenn fraktionierte fokale Bestrahlung mit einem Vaccinia-Virus kombiniert wird, das eine anti-angiogenetische Ladung, die den vaskulaeren endothelialen Wachstumsfaktor (VEGF) inhibiert, exprimiert. Unsere Studien konnten zeigen, dass durch die Bestrahlung von U-87 Gliomazellen eine Hochregulation von VEGF-Expression ausgelöst wurde, die Radioresistenz von Endothelzellen konzentrationsabhängig induzierte. Wir konnten zeigen, dass die durch VEGF verursache Radioresistenz umkehrbar ist, wenn zusätzlich aufgereinigtes GLAF-1, einen Vaccinia Virus exprimierten Antikörper, zu den Zellen gegeben wurde. In einem Mausmodell zeigte die Kombination aus fraktionierter Bestrahlung und GLV-1h164, ein Vaccinia-Virus, das ebenfalls einen VEGF Antikörper mit Ähnlichkeit zu GLAF-1 exprimiert, resultierte in der stärksten volumetrischen Tumorantwort. Es wurde ebenfalls eine drastische Abnahme an VEGF im Tumor bereits 3 Tagen nach Virus- Injektion nachgewiesen. Histologische Analyse bestätigte, dass die Blockade von VEGF eine Erniedrigung der Anzahl von Tumorblutgefäßen, zu 30% von Kontrolltumoren, zur Folge hatte. Dieser Wert war niedriger als in allen anderen Behandlungsgruppen. Unsere Versuche mit fraktionierter Bestrahlung und GLV-1h164 konnten zeigen, dass zusätzlich zu der durch Virus und Bestrahlung ausgelösten Tumorzellzerstörung, eine effiziente Degeneration der Tumorblutgefäße möglich war. Dies wurde durch eine erhöhte Virus-Vermehrung als Folge der Bestrahlung, sowie durch Sensitiveren der tumoralen Endothelzellen durch Blockierung von VEGF-A erreicht. Die Ergebnisse, die in dieser Arbeit zeigen, wie fokale Bestrahlungstherapie mit systemisch verabreichten onkolytische Vaccinia-Viren für aggressive, fortgeschrittene Tumore kombiniert werden kann. Es ist denkbar, dass die Tumortherapie weiter verbessert werden kann, wenn ein Vaccinia-Virus benutzt wird, das sich zusätzlich gegen VEGF richtet, so werden zu den Krebszellen zusätzlich Tumorblutgefäße in die Therapie miteinbezogen, um die Sensitivität von Endothelzellen gegen Bestrahlung weiter zu erhöhen.

Hintergrund: Kranielle Stereotaxie ist ein wichtiges Therapieinstrument zur Behandlung kranieller neoplastischer Läsionen. Mittels bildgeführter Radiotherapie konnten in den vergangenen Jahren Genauigkeit und Komfort der Patientenlagerung essentiell verbessert werden. Folgende Arbeit untersucht die Bedeutung der bildgeführten Patientenlagerung (Image Guidance) in Bezug auf geometrische Unsicherheiten und deren Einfluss auf die dosimetrische Verteilung. Material und Methoden: In Würzburg wurden zwischen 2006 und 2010, 98 kranielle Läsionen in 71 Patienten radiochirurgisch behandelt. Mittels Cone-Beam CT wurden die Patientenverlagerungen bezogen auf alle 6 Freiheitsgrade vor Behandlungsbeginn (n=98) sowie nach der Therapie (n=64) aufgezeichnet. Aus den Daten für die einzelnen Raumachsen wurde der absolute Versatz (3D-Vektor) sowie maximale Rotation um die resultierende Drehachse berechnet. Die Prae- sowie Posttherapeutische Verlagerungen wurden im Planungssystem simuliert. Für Szenarien mit unterschiedlichen Sicherheitsäumen (0 mm,1 mm, 2 mm) wurde der Ausgleich der Translationen sowie der Rotationen in Bezug auf Dosis-Konformität und Zielabdeckung getrennt untersucht. Ergebnisse: Der mittlere Prae-IG Versatz betrug 3.96 mm ± 1.89 mm mit einer mittleren maximalen Rotation im Raum von 2,02°±0,84°. Der mittlere Lagerungsfehler nach Therapieende betrug 0,88mm±0,61mm mit einer mittleren maximalen Rotation von 0,65°±0,64°. Die Verlagerung während der Bestrahlung korrelierte signifikant mit der Behandlungszeit (0,7mm±0,5mm für t<23min; 1,2mm±0,7mm für t>23min). Die Simulation der Behandlung ohne IG-Ausgleich zeigte einen Einbruch der Zielabdeckung (Coverage Index) von 96,0%±5,7% auf 72,1%±19,0% und der Konformität (Paddick Conformity Index) von 73,3%±11,1% auf 43,4%±17,8%. Pro 1mm Abweichung nahmen Zielabdeckung sowie Konformität um 6% bzw. 10% ab. Alleiniger Ausgleich der Translationen ohne Rotationen führte zu nicht signifikanten Einbussen. Bewegungen während der Bestrahlung führten zu einem Abfall des CI auf 94,3%±6,8% bzw. des PCI auf 70,4%±10,8%. Ein 1mm Sicherheitssaum genügte um diese Bewegungen zu kompensieren Schlussfolgerungen: Bildgeführte Radiotherapie ist ein wichtiges Instrument zur Verbesserung der Therapiepräzision. Unter offensichtlichen Voraussetzungen kann auf den prätherapeutischen Ausgleich der rotatorischen Komponente bei kranieller Stereotaxie verzichtet werden. Bewegungen während der Behandlung reduzieren die gewünschte Zielabdeckung sofern dem nicht durch geeignete Sicherheitssäume Rechnung getragen wird. / Background: Cranial Stereoactic Radiotherapy is an importent instrument for treatment of cranial neoplastic lesions. Over the last years image guidance improved Precesion an comfort of patient setup and treatment essentially. Outcome of IG evaluated in geometrical uncertainties and this impact on dosimetrical coverage is evaluated. Methods and materials: In the department of Radio-oncology in Würzburg 98 cranial lesions in 71 patients were treated with radiosurgery between 2006 and 2010. Pre- (n=98) and Post-treatment (n=64) set-up errors (n=98) were evaluated with cone-beam CT (CBCT) based image-guidance (IG) and were corrected in six degrees of freedom. To evaluated geometrical uncertainties 3D-error and maximal rotation around the resulting rotational-axis was calculated. Pre- and post-therapy set-up-errors were simulated inside the planning system and there impact on dosedistribution was evaluated. Scenarios with different safety margins (0mm, 1mm, 2mm) were simulated and impact of translational and rotational set-up error was evaluated separately. Results: Errors prior to IG were 3.96 mm ± 1.89 mm (3D vector) and the mid-maximum rotational error was 2.02° ± 0.84°. The post-treatment 3D error was 0.88 mm ± 0.61 mm and the mid-maximum rotation was 0,65°±0,64°. Intra-fractional errors were significantly correlated with the total treatment time with 0.7mm±0.5mm and 1.2mm±0.7mm for treatment times ≤23 minutes and >23 minutes (p<0.01), respectively. Simulation of RS without image-guidance reduced target coverage from 96,0%±5,7% to 72,1%±19,0% and conformity from 73,3%±11,1% to 43,4%±17,8%. Each 3D set-up error of 1 mm decreased target coverage and dose conformity by 6% and 10% on average, respectively, with a large inter-patient variability. Pre-treatment correction of translations only but not rotations did not affect target coverage and conformity. Post-treatment errors reduced target coverage to 94,3%±6,8% and conformity to 70,4%±10,8% . A 1 mm safety margin fully compensated intra-fractional patient motion. Conclusions IG-RS with online correction of translational errors achieves high geometric and dosimetric accuracy. Under certain assumptions correction of rotational set-up errors in cranial stereotactic radiotherapy can be neglected. Intra-fractional errors decrease target coverage and conformity unless compensated with appropriate safety margins.

Die Erkrankung an einem Nebennierenkarzinom ist bis heute trotz der vielfältigen Therapieansätze mit einer sehr schlechten Prognose verbunden. Die Entwicklung von [131I]Iodmetomidat und dessen Anwendung bei Patienten im metastasierten Tumorstadium zeigte großes therapeutisches Potenzial. Aufgrund des enzymatischen Abbaus ist die Verweildauer und effektive Dosis im Tumorgewebe jedoch reduziert, sodass in dieser Arbeit nach einer metabolisch stabileren Substanz bei hoher Affinität zum Zielgewebe und gleichzeitig reduzierter Hintergrundaktivität gesucht wurde. Es wurden mehr als 80 IMTO-Derivate synthetisiert und anschließend deren metabolische Stabilität nach Inkubation mit hepatischen Esterasen mittels Radio-HPLC analysiert. Für die Substanzen [125I]IMTO-Azetidinylamid und [125I]IMTO-Ethylmethylamid wurden aufgrund ihrer mit [125I]Iodmetomidat vergleichbaren chemisch-physikalischen Eigenschaften beziehungsweise ihrer besseren metabolischen Stabilität in vitro-Zellversuche zur Evaluation der Aufnahme der Substanzen in NCI H295-Zellen durchgeführt. Hierbei ergab sich kein signifikanter Unterschied bezüglich einer Aufnahme von [125I]IMTO-Azetidinylamid. [125I]IMTO-Ethylmethylamid wurde signifikant schlechter aufgenommen. Ein Uptake-Versuch mit [125I]IMTO-Azetidinylamid unter zeitgleicher Inkubation mit nicht-radioaktiv markiertem Etomidat ergab Hinweise auf einen kompetitiven Aufnahmemechanismus analog der Referenzsubstanz [125I]Iodmetomidat. Mittels Mitochondrien-Isolationsversuchen festigten sich Hinweise auf eine dem [125I]Iodmetomidat ähnliche Aufnahme der Substanz [125I]IMTO-Azetidinylamid in mitochondriale Strukturen der NCI H295-Zellen. Zur Evaluation des Verhaltens der Substanzen [125I] Iodmetomidat, [125I]IMTO-Azetidinylamid und [125I]IMTO-Ethylmethylamid wurden in vivo-Versuche an männlichen CD1-Mäusen durchgeführt. Hierbei ergaben sich nach intravenöser Injektion und Messung der relativen Organdosen nach definierten Zeitintervallen deutlich höhere und längere Anreicherungen der Substanz [125I]IMTO-Azetidinylamid im Nebennierengewebe bei gleichzeitig sowohl initial als auch im Verlauf deutlich reduzierter Restorgandosis im Vergleich zur Referenz. Eine extern durchgeführte Toxizitätsstudie ergab Hinweise auf dosisabhängige klinische Effekte, welche im Vergleich zu Etomidat jedoch deutlich geringer ausfielen. Insgesamt gab es weder Hinweise auf eine erhöhte Mortalität oder einen hämatologischen Effekt noch auf biochemische oder pathologische Veränderungen nach Applikation der Substanz IMTO-Azetidinylamid. Ein in Auftrag gegebener Ames-Test ergab keinen Hinweis auf eine mögliche Mutagenität der Substanz. Die nach Abschluss des experimentellen Teils dieser Arbeit durch die Arbeitsgruppe um Prof. Dr. Stefanie Hahner und Dr. Andreas Schirbel durchgeführte Anwendung der Substanz [123/131I]IMTO-Azetidinylamid erbrachte vielversprechende Ergebnisse. Im Vergleich zu [125I]Iodmetomidat zeigte [125I]IMTO-Azetidinylamid aufgrund seiner hochspezifischen Aufnahme in das Zielgewebe ein deutlich besseres Profil bezüglich eines diagnostischen und therapeutischen Einsatzes. Das Iodmetomidat-Carbonsäureamid [123/131I]IMTO-Azetidinylamid ist ein vielversprechender, im Vergleich zu [123/131I]IMTO metabolisch stabilerer Radiotracer zur Diagnostik adrenaler Läsionen und könnte bei gleichzeitig reduzierten radiotoxischen Nebenwirkungen zur Verbesserung der Therapie adrenaler Karzinome beitragen. Bezüglich einer generellen Empfehlung der Anwendung von [123/131I]IMTO-Azetidinylamid in der Diagnostik und Therapie von Nebennierenkarzinomen sollten zunächst weitere Untersuchungen durchgeführt werden. / Despite of diverse therapeutic approaches, adrenocortical cancer carries poor prognosis until today. The development of [131I]iodometomidate and its use for the treatment of patients in the metastasized stadium of adrenocortical cancer showed high therapeutic potential. Due to the enzymatic metabolism the accumulation and the effective dose in the target tissue were reduced. Therefore the subject of this work was to find metabolic stabilized analogues with high affinity to the target tissue and higher target to background ratio. More than 80 IMTO-analogues had been synthesized and their metabolic stability after the incubation with human hepatic esterases was analysed by radio-HPLC. Because of their with IMTO comparable physiochemical properties or rather higher metabolic stability in vitro cell experiments of [125I]IMTO-azetidinylamide and [125I]IMTO-ethylmethylamide were performed for the further evaluation of uptake in NCI H295 cells. The cell uptake of [125I]IMTO-azetidinylamide showed no significant difference to IMTO and the cell uptake of [125I]IMTO-ethylmethylamide was significantly worse. The cell uptake of [125I]IMTO-azetidinylamide under simultaneous incubation with non-radioactive etomidate hypothesized a competitive uptake of [125I]IMTO-azetidinylamide similar to [125I]iodometomidate. The cell compartment isolation experiments indicated an uptake in mitochondrial structures of NCI H295 cells similar to [125I]iodometomidate. For the evaluation of [125I]iodometomidate, [125I]IMTO-azetidinylamide and [125I]IMTO-ethylmethylamide in vivo experiments in male CD1-mice were performed. After the intravenous injection and the measurement of the relative organ doses at defined periods [125I]IMTO-azetidinylamide showed a noticeable higher and longer enrichment in the adrenocortical tissue, while doses in the remaining organs both initial and in the course of time were lower compared to the reference. An external performed toxicity study revealed dose-dependent clinical effects, which were noticeable lower compared with etomidate. Summarized there were no indications for higher mortality, haematological effects or pathological changes after application of IMTO-azetidinylamide. After an ordered Ames test there was no indication for mutagenicity of the substance. The clinical use of [123/131I]IMTO-azetidinylamide by the working group of Prof. Dr. Stefanie Hahner and Dr. Andreas Schirbel after this work showed promising results. Due to its high specific uptake in the target tissue [125I]IMTO-azetidinylamide showed a much better profile for the diagnostic and therapeutic use compared to [125I]iodometomidate. In comparison the carboxylic acid analogue [123/131I]IMTO-azetidinylamide is a promising metabolic stabilized radiotracer for the diagnostic use in adrenocortical lesions and could improve the therapy of adrenocortical cancer meanwhile the radiotoxicity is reduced. Regarding general recommendations for the use of [123/131I]IMTO-azetidinylamide for the diagnostic and therapeutic use in adrenocortical cancer further studies should be performed.

Zugl.: Frankfurt (Main), Univ., Diss., 2006

Universiẗat, Diss., 2007--Giessen.

Zugl.: Halle (Saale), Univ., Diss., 2004