L’objectif de ces travaux de thèse a consisté en le développement de nouveaux accepteurs radicalaires de type vinylsulfoxydes et vinylsulfoximines pour la mise en œuvre de processus multicomposants radicalaires. Ces réactions de carbo-alcénylation d’oléfines permettent l’accès à des substrats comportant plusieurs fonctionnalités utiles en synthèse organique et la formation de plusieurs liaisons carbone-carbone en un seul pot. L’absence de contrôle de la stéréochimie du centre asymétrique créé lors de la dernière étape élémentaire du processus multi-composants constitue l’un des derniers problèmes à résoudre dans cette méthodologie. Nous avons, étudié le développement de réactions multicomposants radicalaires impliquant des précurseurs vinylsulfoxydes et sulfoximines. Lors de ces processus, les produits de carboalcénylations d’oléfines ont été obtenus avec des rendements moyens à bons. Nous avons développé en parallèle une méthode efficace pour l’alcénylation directe photocatalysée d’hétérocycles oxygénés par activation de liaisons Csp3 -H à l’aide d’une quantité catalytique de diarylcétone sous irradiation UV. Ce processus permet notamment un accès aisé aux dioxanes substitués par un groupement alcényle, avec un rendement élevé. Une approche énantiosélective de ce processus a également été réalisée. Dans une derniére partie, nous avons développé une stratégie sans étain qui utilise le diphenyliodonium hexafluorophosphate pour réaliser la vinylation des halogénures d'alkyle dans des conditions radicalaires. Le diphenyliodonium hexafluorophosphate est donc considéré comme un substitut efficace de l'étain dans ce processus de radical libre. / The aim of this thesis was to develop new radical acceptors including vinylsulfoxides and vinylsulfoximines for the implementation of radical multicomponent processes. These carbo- alkenylation reactions of olefins allow access to substrates having several functionalities, which are useful in organic synthesis and the formation of several carbon-carbon bonds in a single pot. The lack of control of the stereochemistry of the stereogenic center, created during the last elementary stage of the multi-component process, is one of the key problems to be solved in this methodology. We have studied the development of radical multicomponent reactions involving vinylsulfoxide and sulfoximine precursors. In these processes, the olefin carbo-alkenylation products were obtained in moderate to good yields. We have developed in parallel an efficient method for the direct photocatalyzed alkenylation of oxygenated heterocycles through the activation of a Csp3 –H bond, using a catalytic amount of a diarylketone under UV irradiation. This process provides an easy access to alkenyl-substituted dioxanes in high yield. An enantioselective version of this process was also studied. In the final part, we developed a tin-free strategy that uses diphenyliodonium hexafluorophosphate tovinylate alkyl halides under free radical conditions. Diphenyliodonium hexafluorophosphate is thereforeconsidered as an efficient tin surrogate in this free-radical process.

Les Méthionine sulfoxyde réductases (Msr) catalysent la réduction spécifique des méthionine sulfoxydes (Met-O) en méthionines (Met). Elles sont impliquées dans la résistance des cellules à un stress oxydant et dans la virulence des bactéries pathogènes du genre Neisseria. Cette famille d'enzyme se compose de trois classes, les MsrA et B, structuralement distinctes, et présentant une stéréosléctivité respectivement pour l'isomère S et R de la fonction sulfoxyde du substrat. Une troisième classe, découverte récemment, et appelée fRMsr, catalyse la réduction spécifique de la forme libre de l'isomère R de la fonction sulfoxyde. La fRMsr appartient à la famille des domaines GAF, généralement impliqués dans la signalisation cellulaire, et les fRMsr représentent le premier domaine GAF présentant une activité enzymatique. Les études réalisées au cours de ma thèse sur la fRMsr de Neisseria meningitidis ont permis de montrer que : 1) fRMsr de N. meningitidis présente un mécanisme catalytique identique à MsrA/B avec la formation d'au moins un pont disulfure intramoléculaire Cys84-Cys118 réduit par la thiorédoxine (Trx) ; 2) La Cys118 est le résidu catalytique sur lequel l'intermédiaire acide sulfénique doit se former ; 3) L'étape réductase est l'étape cinétiquement déterminante du mécanisme à deux étapes conduisant à la formation du pont disulfure Cys84-Cys118. La combinaison de l'analyse des résultats cinétiques, et de la structure tridimensionnelle de la fRMsr de N. meningitidis en complexe avec le substrat ont permis de montrer : 1) L'existence d'un site de reconnaissance oxyanion impliqué dans la stabilisation de la fonction carboxylate ; 2) Un rôle de la fonction carboxylate du résidu Asp143 dans la catalyse de l'étape réductase ; 3) Le résidu Glu125 est impliqué dans la reconnaissance et/ou le positionnement du substrat Met-O probablement via la stabilisation du groupement NH3+ ; 4) Un rôle du résidu Asp141 dans le positionnement des résidus Asp143 et Glu125 ; 5) le noyau indole du Trp62 est impliqué dans la stabilisation du groupe méthyle-[epsilon] / Methionine sulfoxide reductases (Msr) catalyze the specific reduction of methionine sulfoxides (Met-O) into methionine (Met). They are involved in cell defences against oxidative stress and virulence of pathogenic bacteria of Neisseria genius. This family of enzymes consists of three classes, MsrA and MsrB, structurally-unrelated, Specific for the S and the R epimer of the sulfoxide function of the substrate, respectively. A third class, recently discovered and called fRMsr, selectively reduce the free form of the R epimer of the sulfoxide function. The fRMsr belongs to the family of GAF domains, they are usually involved in cell signaling, and fRMsr represent the first GAF domain to show enzymatic activity. The studies of the Neisseria meningitidis fRMsr have shown that: 1) The Neisseria meningitidis fRMsr have a identical catalytic mechanism to MsrA and MsrB with the formation of at least one intramolecular disulfide bond, Cys84-Cys118 reduced by thioredoxin (Trx) ; 2) The Cys118 is demonstrated to be the catalytic Cys on which a sulfenic acid is formed ; 3) The Reductase step is the rate determining step of the mechanism leading to the formation of the disulfide bond Cys84-Cys118. The combination of the biochemical and kinetics data, and the examination of the 3D structure of the N. meningitidis fRMsr in complex with its substrate shown: 1) an oxyanion hole involved in the accommodation of the carboxylate group ; 2) the carboxylate group of the Asp143 residue involved in the catalysis of step reductase, and 3) The Glu125 residue involved in the recognition and/or positioning of the Met-O probably by the stabilization of the NH3+; 4) the Asp141 residue involved in the positioning of Asp143 and Glu125 residues ; 5) the indole ring of the Trp62 residue involved in stabilizing of the epsilon-methyl group

Ce travail présente la synthèse de ligands mixtes germylène-sulfoxyde qui ont été utilisés en chimie de coordination avec plusieurs métaux de transitions et finalement appliqués en catalyse de transfert d'hydrogène. Une seconde partie de ce travail est axée sur la synthèse de nouveaux métallylènes stabilisés par un sulfonimidamide qui ont été appliqués en catalyse de polymérisation. Le premier chapitre présente l'état de l'art des germylènes avec leurs synthèses, modes de stabilisations et finalement leur chimie de coordination et leurs applications en catalyse. Les sulfoxydes seront aussi décrits pour leur application en tant que ligands hémilabiles. Le second chapitre décrit la synthèse de ligands germylène-α-sulfoxide avec une diversité structurale (cyclohexyle, tBu, tolyle..) et avec différents degrés d'oxydation du souffre (thioéther, sulfoxyde et sulfone). La chimie de coordination a permis la synthèse de complexes bis-germylène du groupe IV, bidentes du ruthénium ainsi que monodentes du ruthénium. Le troisième chapitre présente l'extension de la méthodologie à la formation de ligands germylène-β-sulfoxide. L'influence du groupement espaçant les deux entités sur la chimie de coordination a été étudiée et montre la formation de complexes bidentates du groupe IV. La coordination du ruthénium a mené à la surprenante synthèse d'un complexe bis-ruthénium caractérisé par diffraction des rayons X. Finalement, la nouvelle architecture a permis d'obtenir des complexes de nickel (0) dont une structure avec des ligands carbonyles permettant une comparaison TEP. Le chapitre quatre présente la synthèse de nouveaux ligands, analogues des amidinates, pour la stabilisation des métallylènes avec un atome central soufré. L'effet apporté sur les métallylènes par ces nouveaux ligands sulfonimidamides a été étudié par calcul DFT. Le dernier chapitre est centré sur l'application de plusieurs complexes de ruthénium en catalyse de transfert d'hydrogène avec plusieurs substrats carbonylés. L'utilisation de stannylènes stabilisés par des ligands sulfonimidamides a été étudiée en catalyse de polymérisation de la ε-caprolactone. / This work concerns the synthesis of mixed germylene-sulfoxide ligands that were involved in coordination chemistry with several transition metals and finally applied in hydrogen transfer catalysis. In a second part, the synthesis of new metallylenes stabilized by a sulfonimidamide group was develop, which were applied in polymerization catalysis. The first chapter is centered on the state of the art of germylenes with their synthesis, their stabilization and finally their coordination chemistry and applications in catalysis. Sulfoxides will also be described for their potential as hemilabile ligands. The second chapter describes the synthesis of germylene-α-sulfoxide ligands as structurally tunable structures (cyclohexyl, tBu, tolyl..) and with different oxidation states of the sulfur atom (thioether, sulfoxide and sulfone). The coordination chemistry led to the formation of bis-germylene group IV complexes, bidentate-ruthenium and monodentate ruthenium complexes. The third chapter shows the extension of the methodology to the formation of germylene-β-sulfoxide ligands. The influence of the spacer between the two entities on the coordination chemistry was studied and shows the formation of bidentate group IV complexes. Coordination to ruthenium led to obtain a surprising bis-ruthenium complex characterized by X-ray diffraction analysis. Finally, the novel architecture allowed to obtain two nickel (0) complexes, one of them including carbonyl ligands permitting a TEP comparison. The fourth chapter is centered on the synthesis of new ligands, analogue of amidinate substituents for metallylene stabilization with a central sulfur atom. The effect brought to the metallylene center by the sulfonimidamide was studied by DFT calculations. The last chapter concerns the application of several ruthenium complexes in hydrogen transfer reaction with various carbonyl compounds. The use of sulfonimidamide stannylenes was also investigated in polymerization catalysis of ε-caprolactone.

Les travaux présentés dans ce mémoire décrivent une nouvelle voie de synthèse d'aminoalcools 1,2 à partir de γ-bromo-β-cétosulfoxydes, dans lesquels seul le centre stéréogène du soufre est défini. Cette synthèse s'appuie sur deux processus hautement stéréocontrôlés dirigés par le groupement sulfoxyde : le dédoublement cinétique dynamique lors de la substitution nucléophile du brome par la dibenzylamine et la réduction diastéréosélective du carbonyle. Les syn-γ-N,N-dibenzylamino-β-hydroxysulfoxydes correspondants ont été obtenus avec des excès diastéréoisomériques supérieurs à 95%. Les syn-γ-N,N-dibenzylamino-β-hydroxysulfoxydes se sont avérés être des intermédiaires très intéressants pour la synthèse de produits comportant le motif aminoalcool 1,2. Ainsi, nous avons décrit la préparation d'un 3-N,N-dibenzylamino-1,2-diol et son utilisation dans une nouvelle stratégie de déprotection régiodivergente d'acétals cycliques. Nous avons également décrit un nouvel accès aux cis-2-méthyl-6-alkylpipéridin-3-ols, via l'ouverture de cycle d'un 3-N,N-dibenzylamino-1,2-époxyde par l'azaénolate dérivé d'une hydrazone, et l'avons appliqué à la synthèse d'un alcaloïde, la (+)-déoxocassine. Parallèlement, nous avons débuté une étude de synthèse d'aminoalcools 1,3 par la réduction diastéréosélective d'une oxime dérivée d'un δ-céto-β-hydroxysulfoxyde. / In this thesis manuscript, we report on a new pathway to 1,2-aminoalcohols starting from chiral nonracemic γ-bromo-β-ketosulfoxides. This two-step approach, where the stereo control is provided by the sulfoxide group, relies on a highly stereocontrolled nucleophilic substitution of the bromine by dibenzylamine, combined with a dynamic kinetic resolution process, and the reduction of the carbonyl group. The corresponding syn-γ-N,N-dibenzylamino-β-hydroxysulfoxides were obtained with more than 95% diasteroisomeric excess. These syn-γ-N,N-dibenzylamino-β-hydroxysulfoxides turned out to be very useful intermediates for the synthesis of aminoalcohol containing products. Thus, we described the preparation of a 3-N,N-dibenzylamino-1,2-diol, and its use in an original strategy of regiodivergent cyclic acetals deprotection. We also developed a new access to "all cis"-2-methyl-6-alkylpiperidin-3-ols, by the mean of a 3-N,N-dibenzylamino-1,2-epoxide ring opening reaction with the azaenolate derived from an hydrazone. We applied this methodology to the synthesis of an alkaloid, (+)-deoxocassine. In addition, we studied a synthesis of 1,3-aminoalcohols using a diasteroselective reduction of a δ-keto-β-hydroxysulfoxyde-derived oxime.

Le nombre croissant d'admissions hospitaliairres provoquées par les effets second d'un traitement thérapeutique constitue un problème majeur de santé publique. L'hépatite médicamenteuse, la pathologie iatrogène la plus fréquente pose également un problème d'ordre économique. En effet, l'hépatotoxicité des médicaments constitue la première cause de leur retrait du marché pharmaceutique. La non détection de ce potentiel hépatotoxique, avant commercialisation provient essentiellement du caractère idiosyncratique de ce type d'hépatites médicamenteuscs. Cclles-ci se divisent en deux types : les hépatites médicamenteuses qualifiées de directes et à l'inverse les hépatites médicamenteuses immunoallergiques. Les mécanismes sous-jacents des hépatites médicamenteuses idiosyncratiques sont généralement méconnus et leur comprehension constitue donc à la fois un impératif de santé publique et économique. Mon travail s'est inscrit dans cette optique et a consisté à appréhendcr les premières étapes impliquées dans l'apparition des, hépatites idiosyncratiques et en particulier celle induite par l'acide tiénilique (AT). En effet, ce diurétique, retiré du marché pharmaceutique français en 1992 a été responsable de nombreuses hépatites imrnunoallergiques., Les patients atteints de ces hepatitis induites par l'AT possèdent des anticorps très spécifiques, désignés anti-LKM2, dirigés contre le CYP2C9, le P450 responsible de la métabolisation de l'AT. Les principaux resultants obtenus sont les suivants : nous avons montré que l'activation de l'isomère de l'acide tiénilique par les microsomes hépatiques humains conduit à la formation de sulfoxydes de thiophène. Ces metabolites électrophiles instables, comme ceux de l'AT, réagissent avec les proteins hépatiques avec lesquelles ils forment des adduits covalents. La formation de sulfoxydes de thiophène liée à l'activation de l'AT chez l'homme constitue probablement la première étape impliquée dans les hepatites induites par ce médicament. Nous avons ensuite démontré que la fixation covalente de l'AT après activation par les microsomes hépatiques est très spécifique chez l'homme. En effet le CYP2C9 est la cible principale des metabolites de l'AT. L'alkylation du CYP2C9 par l'AT in vivo chez l'homme pourrait constituer la seconde étape impliquée dans l'hépatite induite par ce medicament. Nous avons ensuite montré que le CYP2C11, l'homologue du CYP2C9 humain, est une cible privilégiée des métabolites de l'AT chez le rat. Nous montrons que cette fixation covalente sur le CYP2C11 est observable à la fois in vitro et in vivo. Nous montrons que les adduits de l'AT chez le rat sont principalement localizes au niveau des hépatocyte centrolobulaires. L'alkylation majoritaire des hépatocytes centrolobulaires chez l'homme pourrait favoriser la présentation d'adduits d'AT aux cellules immunocompétentes sanguines et constituer la troisième étape des hepatitis autoimmunes induites par le medicament. Nous montrons qu'en effet les patients traits avec l'AT possèdent des anticorps capables de reconnaitre l'AT lorsqu'il est lié à des proteins.