En muchos estudios clínicos es muy frecuente el uso de modelo de riesgos proporcionales de Cox; el cual asume riesgos proporcionales y restringe a que el logaritmo de la razón de riesgo sea lineal en las covariables, lo cual en muchos casos no se verifica. En este sentido, una forma funcional no lineal del efecto de las covariables puede ser aproximada por una función spline. En este trabajo, se presenta la metodología del modelo de regresión de Cox usando splines, particularmente regresión splines y P-splines, para aproximar la forma funcional no-lineal de los efectos de las covariables en la función de riesgo. Como una aplicación, se analiza los datos de pacientes con LNH para determinar los factores pronósticos para la supervivencia global. Los resultados muestran que el efecto de las covariables contínuas como hemoglobina, leucocitos, linfocitos y DHL presentan una forma funcional no lineal en el logaritmo de la razón de riesgo. -- Palabras claves: Modelo de Cox, regresión splines, P-splines, LNH. / -- In many clinical studies, Cox proportional hazard model is very common to use, it assumes proportional hazard and restricts the log hazard ratio to be linear in the covariates; these asumptions can not be verified. In this way, a nonlinear functional form of the covariates effect can be approximated by a spline function. In this paper, we present the methodology and an application of Cox model using splines, particularly regression splines and P-splines, to approximate the nonlinear functional form of the effect of covariates on the hazard function. As an application, we analyse data from patients with NHL to determine prognostic factors for overall survival. These results show that the effect of continuous covariates as: hemoglobin, leukocytes, lymphocytes and LDH have a nonlinear form with the log hazard ratio. -- Keywords: Cox model, regression splines, P-spline, NHL. / Tesis

Los modelos lineales mixtos conjuntos de clases latentes, propuestos por Proust-Lima et al. (2015), permiten modelar de manera conjunta un proceso longitudinal y un proceso de supervivencia, calculando también la probabilidad de pertenencia a determinadas clases latentes que puedan existir en la población en estudio. En el presente trabajo se describen los componentes que conforman este modelo, y mediante un estudio de simulación se evalúa y analiza la implementación de su estimación. El modelo se aplica finalmente a un conjunto de datos longitudinales de pacientes diagnosticados con Cáncer de Próstata, permitiéndonos la identificación de clases latentes que se asocian luego con el estadío clínico de los pacientes. / The joint latent class mixed model, proposed by Proust-Lima et al. (2015), allows to jointly model a longitudinal process and a survival process, also calculating the probability of belonging to certain latent classes in the study population. In our study, we describe the components that make up this model (Proust-Lima et al. (2017)) and through a simulation study we assesed the implementation of its estimation. The model is finally applied to a set of longitudinal data of Prostate Cancer diagnosed patients allowing us to identify latent classes that are then associated with the clinical stage of the patients. / Tesis

El siguiente trabajo de tesis, estudiará el modelo de regresión de Cox con puntos de cambio en las covariables propuesto por Jensen y Lutkebohmert (2008), realizando el desarrollo y la aplicación para una base de líneas móviles postpago. El objetivo es obtener los parámetros de las covariables y el nuevo parámetro en el modelo que es el punto de cambio, para analizar la manera como estas covariables tienen influencia en la desactivación de una línea a solicitud del cliente. / Tesis

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Objetivo: Identificar factores asociados a la sobrevida global y a la sobrevida libre de enfermedad en la población peruana del Instituto Nacional de Enfermedades Neoplásicas (INEN) con cáncer de mama triple negativo que recibió quimioterapia neoadyuvante y posterior tratamiento quirúrgico. Metodología: Estudio de cohorte retrospectiva que incluyó 175 pacientes con cáncer de mama triple negativo con quimioterapia neoadyuvante y tratamiento quirúrgico atendidos en el INEN entre los años 2009 y 2014. Se elaboró una ficha de recolección de datos para la obtención de información sociodemográfica y clínica. Para la medición de la variable Respuesta Patológica, definida mediante grados que determinan la ausencia, presencia parcial o total de células neoplásicas, se empleó la clasificación de Miller-Payne, consignada en el reporte de cirugía de la paciente. Para la descripción de la Sobrevida global y sobrevida libre de enfermedad se construyó curvas de Kaplan-Meier. Se estimó la razón inmediata de riesgo (“Hazard Ratio” (HR)) de manera bivariada y multivariada por medio del Modelo de Regresión de Cox. Resultados: Los factores que fueron asociados a una menor sobrevida global fueron un mayor tamaño tumoral (HR= 1,09; 95% IC, 1,03 - 1,14; p<0,01) y la afectación ganglionar (HR=3,63; 95% IC, 1,98 - 6,67; p<0,00). Una mayor sobrevida global fue asociada una respuesta patológica completa (HR=0,36; 95% IC, 0,14 - 0,90; p=0,03). El 22,8% del total de pacientes presentó una respuesta patológica completa, que corresponde a la ausencia de células cancerígenas mediante estudios histológicos posterior al tratamiento neoadyuvante, lo cual estuvo asociado a un menor tamaño tumoral (p<0,01) y una intervención quirúrgica tipo conservadora (p<0,01). La edad estuvo asociada a la sobrevida libre de enfermedad en el análisis bivariado; sin embargo, en el análisis multivariado no se encontraron factores asociados estadísticamente significativos. Conclusión: La sobrevida global de pacientes con cáncer de mama triple negativo en esta población se ve afectada negativamente por un mayor tamaño tumoral y la afectación ganglionar. La respuesta patológica completa se encuentra asociada a una mayor sobrevida global. No se encontraron factores asociados de manera significativa a la sobrevida libre de enfermedad. / Objective: The aim of this study is to identify associated factors with overall survival and disease-free survival in the Peruvian population attended at the Instituto Nacional de Enfermedades Neoplásicas (INEN) with triple-negative breast cancer that received neoadjuvant chemotherapy, and subsequent surgical treatment. Methods: A retrospective cohort study that included 175 patients with triple negative breast cancer with neoadjuvant chemotherapy and surgical treatment attended in the INEN between 2009 and 2014. A data collection form was drawn up to obtain sociodemographic and clinical information. For the measurement of the variable Pathological Response, defined by degrees that determine the absence, partial or total presence of neoplastic cells, the Miller-Payne classification was used, consigned in the patient's surgery report. Kaplan-Meier curves were constructed for the description of overall survival and disease-free survival. A hazard ratio (HR) was estimated in a bivariate and multivariate manner through the Cox Regression Model. Results: The factors that were associated with a lower overall survival were tumor size (HR= 1.09; 95% IC, 1.03 - 1.14; p<0.01) and lymph node involvement (HR=3.63; 95% IC, 1.98 - 6.67; p<0.00). A greater overall survival was associated with a complete pathological response (HR=0.36; 95% IC, 0.14 - 0.90; p=0.03). A total of 22.8% of patients presented complete pathological response, which corresponds to the absence of cancer cells through histological studies after neoadjuvant treatment, which was associated with a smaller tumor size (p <0.01) and conservative surgical intervention (p <0.01). No factors significantly associated with disease-free survival were found. Age was associated with disease-free survival in the bivariate analysis; however, in the multivariate analysis no statistically significant associated factors were found. Conclusions: The overall survival of patients with triple negative breast cancer in this population is negatively affected by a larger tumor size and lymph node involvement. The complete pathological response is associated with greater overall survival. No factors were found to be significantly associated with disease-free survival.

Submitted by isabela.moljf@hotmail.com (isabela.moljf@hotmail.com) on 2017-05-17T15:11:31Z No. of bitstreams: 1 rafaelmoralesvadillo.pdf: 1950258 bytes, checksum: c420ded39f1d78d93e4b1a857bc3c287 (MD5) / Approved for entry into archive by Adriana Oliveira (adriana.oliveira@ufjf.edu.br) on 2017-05-17T16:16:57Z (GMT) No. of bitstreams: 1 rafaelmoralesvadillo.pdf: 1950258 bytes, checksum: c420ded39f1d78d93e4b1a857bc3c287 (MD5) / Made available in DSpace on 2017-05-17T16:16:57Z (GMT). No. of bitstreams: 1 rafaelmoralesvadillo.pdf: 1950258 bytes, checksum: c420ded39f1d78d93e4b1a857bc3c287 (MD5) Previous issue date: 2011-07-07 / O presente estudo retrospectivo avaliou os fatores de risco associados à sobrevida dos implantes de geometria cuneiforme, considerando os fatores relativos ao paciente, ao implante, os procedimentos cirúrgicos e protéticos que interferem na reabilitação implanto-suportada. Foram avaliados 1169 implantes do Centro Clínico de Pesquisa em Estomatologia (CLINEST) da cidade de Juiz de Fora-MG, instalados entre 1992 e 2011. As variáveis estudadas foram: gênero, idade, hábito de fumar, condição sistêmica associada, história prévia de doença periodontal, localização, diâmetro, comprimento, angulação, uso de procedimentos reconstrutivos e tipo de prótese utilizada. A sobrevida global foi calculada utilizando tabelas de mortalidade. Para identificar os fatores de risco e as taxas de sobrevida em cada variável se aplicou o método de Kaplan-Meier. Para a análise multivariada e para determinar os fatores de risco associados se aplicou o modelo de risco proporcional de Cox. A média de sobrevida global para os implantes foi de 194,26 ± 9,91 meses. A proporção acumulada aos 5 e 10 anos foi de 96,6% e 91,8% respectivamente. Na análise multivariada se obteve significância estatística nas variáveis hábito de fumar (p= ,014) e localização (p= ,000). Também foram estabelecidas as variáveis dos fatores de risco como gênero (p= ,038), hábito de fumar (p= 0,16) e localização (p= 0,01). Foram verificadas por meio de um estudo retrospectivo que a sobrevida global dos implantes de geometria cuneiforme é similar à longo prazo aos resultados obtidos nos protocolos de implantes convencionais dos dois estágios. Foram identificados por meio da análise multivariada o impacto ponderado de vários fatores que contribuiram com a perda do implante: o gênero masculino, o hábito de fumar e a localização póstero-superior do implante. A doença periodontal prévia contribuiu com a perda do implante nos pacientes masculinos. Os implantes que permaneceram na boca por mais de cinco anos mostraram que o diâmetro estreito é um fator contribuinte para a sua perda. Por outro lado, os fatores como: idade, doença sistêmica, comprimento e angulação do implante, uso de procedimentos reconstrutivos e o tipo de prótese não contribuíram com a perda dos implantes de geometria cuneiforme. / El presente estudio retrospectivo evaluó los factores de riesgo asociados a la supervivencia de los implantes de geometría cuneiforme, considerando los factores relativos al paciente, los relativos al implante, los procedimientos quirúrgicos y protéticos que intervinieron en la rehabilitación implanto soportada. Se evaluaron 1169 implantes del Centro de Pesquisa y Desarrollo en Estomatología de la ciudad de Juiz de Fora-MG (CLINEST) instalados entre 1992 y 2011. Las variables estudiadas fueron: género, edad, hábito de fumar, condición sistémica asociada, historia previa de enfermedad periodontal, localización, diámetro, longitud, angulación, uso de procedimientos reconstructivos y tipo de prótesis utilizada en la rehabilitación. La supervivencia global fue calculada utilizando tablas de mortalidad. Para identificar los factores de riesgo y las tasas de supervivencia en cada variable se empleó el método de Kaplan-Meier. Para el análisis multivariado y para determinar los factores de riesgo asociados se utilizó el modelo de riesgos proporcionales de Cox. La media de supervivencia global para los implantes fue de 194,26 ± 9,91 meses. La proporción acumulada a los 5 y 10 años fue de 96,6% y 91,8% respectivamente. En el análisis univariado se obtuvo significancia estadística en las variables hábito de fumar (p= ,014) y localización (p= ,000). En el análisis multivariado se establecieron como factores de riesgo las variables género (p= ,038), hábito de fumar (p= ,016) y localización (p= ,001). Se verificó a través de un estudio retrospectivo que la supervivencia global de los implantes de geometría cuneiforme es similar a largo plazo que los resultados obtenidos en los protocolos de implantes convencionales de dos estadíos. Se identificaron a través del análisis multivariado el impacto ponderado de varios factores que contribuyen a la pérdida del implante: el género masculino, el hábito de fumar y la localización póstero-superior del implante. Se encontró además que enfermedad periodontal previa contribuye a la pérdida del implante en los pacientes masculinos. Los implantes que permanecieron en la boca por más de cinco años mostraron que el diámetro estrecho es un factor contributorio para la pérdida del éste. Por otro lado, los factores: edad, enfermedad sistémica, longitud y angulación del implante, uso de procedimientos reconstructivos y tipo de prótesis no mostraron ser contributorios para la pérdida de implantes de geometría cuneiforme.

El análisis de supervivencia consiste en una colección de procedimientos estadísticos que permiten analizar y modelar, a los datos relacionados a la variable respuesta T, que a partir de un tiempo inicial pre-establecido; T representa el tiempo de seguimiento hasta la ocurrencia de un determinado suceso o evento de interés previamente fijado por el investigador, de modo que este evento de interés puede ser: muerte, fallo de un injerto renal, efectividad de un tratamiento, aparición de una complicación clínica, etc. Dichos procedimientos son hoy en día, una metodología fundamental en gran parte de los ensayos clínicos y de los estudios epidemiológicos que son experimentos de tipo longitudinal y prospectivo. El análisis de supervivencia se aplica a los datos biomédicos obtenidos según un protocolo que consiste en definir de manera precisa el momento inicial de la observación y el momento final, ya que la variable aleatoria T representa el tiempo transcurrido entre el inicio del tratamiento u observación y la consecución de un cierto evento de interés llamado falla o muerte. Sin embargo, puede haber individuos que no presentan el evento respectivo pre-establecido mientras dure el periodo de seguimiento, a los cuales, se les denomina individuos censurados o datos censurados; por eso, el objetivo principal del análisis de supervivencia es incorporar a su análisis ésta información parcial proporcionada por los individuos censurados mediante métodos desarrollados para ese fin.

Los modelos de larga duración son una extensión de los modelos de supervivencia tradicional y nos permiten modelar una proporción de la población que no llegan a experimentar un evento de interés, incluso después de un largo periodo de seguimiento. En este trabajo se presenta y deduce la distribución de larga duración Weibull-Geométrica y su proceso de estimación e inferencia. Se desarrolló un estudio de simulación con el un de evaluar el desempeño de las estimaciones y determinar si se recuperan los parámetros. Asimismo el modelo fue aplicado a una muestra de clientes que adquirieron y activaron una tarjeta de crédito entre enero a diciembre del año 2015 y donde el principal objetivo del análisis era entender el comportamiento del tiempo hasta la cancelación de la tarjeta de crédito del cliente. Comparamos al modelo de larga duración Weibull-Geométrica con otros modelos de larga duración, Exponencial-Geométrica y Weibull. Los resultados indican que nuestro modelo muestra un mejor ajuste en los datos. / Tesis

Objetivo: Evaluar supervivencia y factores asociados en pacientes con CPCNP con la mutación del gen EGFR tratados con ITK en un Hospital de referencia peruano.Métodos: Se realizó un estudio observacional analítico de tipo cohorte retrospectivo durante 2009-2015. Las variables categóricas se presentaron como frecuencias y porcentajes. Se presentó la curva de Kaplan-Meier. Para el análisis bivariado, se analizó la asociación entre variables independientes y sobrevida utilizando el log Rank Test. Para el análisis multivariado se utilizó el método de riesgos proporcionales de Cox. Resultados: Se incluyeron 72 pacientes, seguidos durante un total de 1144 meses. Predominó género femenino (61.11%), pacientes no fumadores (62.50%), subtipo histológico adenocarcinoma (76.38%). El tipo de mutación del gen EGFR más frecuente fue la deleción del exón 19 (65.27%). La historia de tabaquismo fue del 37.5%. La mayoría de los pacientes se presentaron con comorbilidades (77.78%) siendo hipertensión arterial la más frecuente. Casi la totalidad de los pacientes se encontró en estadio IV. Fallecieron 65 (90.28%) casos. Se estimó que la mediana de sobrevida fue de 9.3 meses IC=95%(7.01-16.93). Al comparar las curvas de sobrevida (Long Rank test) se encontró que tipo histológico (p=0.01), lugar de mutación (p=0.06), hemoglobina (p=0.01) y edad (p=0.01) de los pacientes fueron significativas para la supervivencia global. En el análisis multivariado las variables asociadas significativamente fueron edad (HR=1.02, IC=1-1.04, p=0.009) y hemoglobina (HR=0.70, IC=0.55-0.89, p=0.003). Conclusión: La mediana de sobrevida global de los pacientes con mutación del gen EGFR con CPCNP tratados con ITK fue de 9,3 meses. Se encontró que una menor edad y una mayor cifra de hemoglobina fueron los factores asociados a una mayor sobrevida. / Objective: Evaluate the survival and prognostic factors in EGFR mutation non-small cell lung cancer (NSCLC) patients treated with tyrosine inhibitors (TKI) in a Peruvian reference hospital. Methods: Retrospective cohort analytical observational study was conducted in NSCLC patients from 2009-2015. Kaplan-Meier curve was presented. For the bivariate analysis, the association between independent variables and survival is analyzed using the Long-Rank test. For the multivariate analysis, the Cox proportional hazards method is used to calculate hazard ratios (HRs) and corresponding 95% confidence intervals (CIs) using time-to-event outcomes. Results: Were included 72 patients, following for a total of 1144 months. Predominantly female gender (61.11%), never smoked patients (62.50%), histological adenocarcinoma subtype (76.38%). The most frequent EGFR mutation was the deletion of exon 19 (65.27%). The history of smoking was 37.5%. The majority of patients present with comorbidities (77.78%), hypertension being the most frequent. Almost all patients were found in stage IV. 65 (90.28%) cases died. It was estimated that the median survival was 9.3 months CI = 95% (7.01-16.93). When comparing the survival curves using Long Range Test, it was found that histological type (p = 0.01), place of mutation (p = 0.06), hemoglobin (p = 0.01) and age (p = 0.01) were significant for overall survival. In the multivariate analysis significant characteristicsthe were age (HR = 1.02, CI = 1-1.04, p = 0.009) and hemoglobin (HR = 0.70, CI = 0.55-0.89, p = 0.003). Conclusion: The median overall survival of positive EGFR mutation NSCLC patients treated with TKI was 9.3 months. An association was found between a younger age and an a higher hemoglobin level with a longer survival. / Tesis

This study presents an empirical analysis of the determinants of firm and self-employed survival in the Spanish translation sector. In the midst of a global downturn firm and self-employed survival is a key factor for the progress of the economies and for a better and more stable future. The study presents, first of all, a review of the literature on translation, interpreting, career opportunities, and entrepreneurship, and firm survival. The following empirical analysis explores the combination of variables of human capital, contingency and economic investment that potentially drive translation and interpreting firms or self-employed entrepreneurs to survive. The study performs a comparative qualitative analysis with a fs/QCA methodology identifying nine combination of causes that lead to the outcome. The results contribute towards a better understanding of entrepreneur translators’ lifespan as they provide an empirical outlook on the different causal paths that predict the survival of those translation and interpreting firms or self-employed entrepreneurs. The last part concludes with the most relevant findings of this research study. With little literature on the topic of firm survival in the translation and interpreting sector the paper aims to fill this gap and make a valuable contribution to the current literature on translation-firm creation and firm and self-employed survival.