[ES] Los tratamientos en los que se utilizan Polímeros Terapéuticos ofrecen numerosas ventajas en comparación con los tratamientos convencionales y otros enfoques de nanomedicina. Entre estas ventajas se puede destacar la especificidad para cruzar ciertas barreras biológicas y su capacidad de acumulación pasiva en tumores. Además, la conjugación de fármacos a polímeros ofrece ventajas adicionales tales como una farmacocinética mejorada, multivalencia, co-entrega de fármacos en la proporción deseada y liberación/activación específica en el sitio de acción requerido a través de la aplicación de enlaces polímero-fármaco que responden a estímulos fisiológicos. Uno de los tipos más importantes de polímeros que se utiliza para la administración de fármacos pertenecen a los polielectrolitos polipeptídicos. Su uso se debe principalmente, a su biocompatibilidad, biodegradabilidad, multivalencia y versatilidad estructural, así como a la plasticidad sintética en la modificación de cadenas laterales. La aplicación conjunta de ciencia de polielectrolitos con otras ramas de la química es muy prometedora; sin embargo, aún permanece en un estadío temparano en su desarrollo. Esto es debido a que, el control del autoensamblaje de polielectrolitos sigue siendo una tarea complicada y la investigación en esta área puede resultar muy laboriosa a la hora de encontrar sistemas biocompatibles más avanzados con un único perfil de acción y por supuesto, se abre un nuevo campo de estudio sobre las nuevas propiedades desconocidas de estos. Este tema es novedoso por la posibilidad de realizar diferentes estudios de combinación de polielectrolitos con residuos supramoleculares y representa el estudio de nuevas arquitecturas potencialmente mas complicadas. En la presente tesis doctoral se estudiarán el desarrollo de sistemas de administración de fármacos basados en polielectrolitos supramoleculares con un alto grado de control sobre las propiedades fisicoquímicas, centrándose principalmente en el control de la forma y el tamaño. Se han estudiado en profundidad varias familias de poliglutamatos de forma estrella con núcleos de diferente hidrofobicidad para determinar cómo la estructura del núcleo y la longitud de la cadena de polielectrolitos afectan el mecanismo de autoensamblaje. Una vez que se definieron estas correlaciones, se seleccionaron los candidatos más prometedores para la preparación de dos sistemas de transportede fármacos que consisten en partículas esféricas o en forma de cilindro. Finalmente, también se realizó la conjugación de varios fármacos (fasudil y dinaciclib) como agentes únicos o en combinación a través de diferentes enlaces biodegradables. Las propiedades fisicoquímicas y la actividad in vitro de los conjugados se estudiaron en profundidad y actualmente se están llevando a cabo experimentos in vivo en un modelo de cáncer de mama metastásico triple negativo ortotópico preclínicamente relevante, con los conjugados previamente seleccionados. / [CAT] Els tractaments en els quals s'utilitzen Polímers Terapèutics ofereixen nombrosos avantatges en comparació amb els tractaments convencionals i altres enfocaments amb nanomedicina. Entre aquests avantatges es pot destacar l'especificitat per creuar certes barreres biològiques i la seva capacitat d'acumulació passiva en tumors. A més, la conjugació de fàrmacs a polímers ofereix avantatges addicionals com ara una farmacocinètica millorada, multivalència, co-lliurament de fàrmacs en la proporció desitjada i alliberament / activació específica en el lloc d'acció requerit a través de l'aplicació d'enllaços polímer-fàrmac que responen a estímuls fisiològics. Un dels tipus més importants de polímers que s'utilitza per a l'administració de fàrmacs pertanyen als polielectròlits polipeptídics. El seu ús es deu principalment, ala seua biocompatibilitat, biodegradabilitat, multivalència i versatilitat estructural, així com a la plasticitat sintètica en la modificació de cadenes laterals. L'aplicació conjunta de ciència de polielectròlits amb altres branques de la química és molt prometedora; però, encara roman en un estadi primerenc en el seu desenvolupament. Això és degut al fet que, el control de l'autoensamblatge de polielectròlits segueix sent una tasca complicada i la investigació en aquesta àrea pot resultar molt laboriosa a l'hora de trobar sistemes biocompatibles més avançats amb un únic perfil d'acció i per descomptat, s'obre un nou camp d'estudi sobre les noves propietats desconegudes d'aquests. Aquest tema és nou j que ofereix la possibilitat de realitzar diferents estudis de combinació de polielectròlits amb residus supramoleculars i representa l'estudi de noves arquitectures potencialment més complicades. En la present tesi doctoral s'estudiaran el desenvolupament de sistemes d'administració de fàrmacs basats en polielectròlits supramoleculars amb un alt grau de control sobre les propietats fisicoquímiques, centrant-se principalment en el control de la forma i la mida. S'han estudiat en profunditat diverses famílies de poliglutamatos de forma estrella amb nuclis de diferent hidrofobicitat per determinar com l'estructura delnucli i la longitud de la cadena de polielectròlits afecten el mecanisme de autoensamblatge. Una vegada que es van definir aquestes correlacions, es van seleccionar els candidats més prometedors per a la preparació de dos sistemes de transport de fàrmacs que consisteixen en partícules esfèriques o en forma de cilindre. Finalment, també es va realitzar la conjugació de diversos fàrmacs (fasudil i dinaciclib) com a agents únics o en combinació a través de diferents enllaços biodegradables. Les propietats fisicoquímiques i l'activitat in vitro dels conjugats es van estudiar en profunditat i actualment s'estan duent a terme experiments in vivo en un model ortotòpic de càncer de mama metastàtic triple negatiu preclínicament rellevant, amb els conjugats prèviament seleccionats. / [EN] Treatments based on polymer therapeutics offer numerous advantages when compared to conventional treatments and other nanomedicine approaches. These include passive tumor accumulation and the ability to cross specific biological barriers. Furthermore, polymer conjugation of drugs offers additional advantages such as improved pharmacokinetics, multivalency, co-delivery of drugs at the desired ratio, and specific release/activation at the required site of action via the application of polymer-drug linkers that respond to physiological stimuli. One of the most important types of polymers suitable for drug delivery belong to polypeptide polyelectrolytes, mainly due to their biocompatibility and synthetic plasticity of side chain modification. The merging of polyelectrolyte science with other branches of chemistry seems very promising; however, it still remains in an embryonic state. While the control of polyelectrolyte self-assembly remains a complicated task, research in this area may provide more advanced biocompatible systems with unique profiles of action and new materials with yet unknown properties. The combination of polyelectrolytes with supramolecular moieties represents an especially interesting research topic, with the potential to derived more complicated architectures. This thesis is focused on the development of supramolecular-polyelectrolyte-based drug delivery systems with high degree of control over physicochemical properties, focusing mainly on shape and size. Several families of star-polyglutamates with cores of different hydrophobicity have been studied in depth in order to determine how the core structure and polyelectrolyte chain length affect self-assembly mechanism. Once these correlations were defined, the most promising candidates were selected for preparation of two drug delivery systems consisting of either spherical or rod-like particles. Finally, conjugation of several drugs (fasudil and dinaciclib) as single agents or in combination through different responsive linkers were also performed; physicochemical properties and in vitro activity of the conjugates were studied in depth and in vivo experiments with selected conjugates are currently ongoing in a preclinically relevant orthotopic Triple Negative Metastatic Breast Cancer Model. / Zagorodko, O. (2020). CONFORMATIONALLY SWITCHABLE POLYGLUTAMATES AS A PROSPECTIVE MATERIAL FOR POLYMER THERAPEUTICS DESIGN [Tesis doctoral no publicada]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/146228 / TESIS

No description available.

No description available.

No description available.

京都大学 / 新制・課程博士 / 博士(工学) / 甲第23231号 / 工博第4875号 / 新制||工||1761(附属図書館) / 京都大学大学院工学研究科合成・生物化学専攻 / (主査)教授 浜地 格, 教授 松田 建児, 教授 生越 友樹 / 学位規則第4条第1項該当 / Doctor of Philosophy (Engineering) / Kyoto University / DGAM

Pour contrôler les systèmes chimiques complexes, les outils de la chimie supramoléculaire s’avèrent puissants et représenteront certainement une des technologies clef du 21e siècle. En effet, la réversibilité intrinsèque des liaisons chimiques impliquées dans la formation d'assemblages supramoléculaires apporte à ces systèmes un caractère "adaptatif", capable de réorganiser leur structure en fonction des conditions environnementales. Ce comportement s’avère totalement inédit malgré le grand nombre d’études effectuées sur cette famille de molécules du fait de ses propriétés photoactives. Au cours des dernières années, notre groupe a synthétisé de nombreux dérivés de triarylamines (TAAs), qui ont été utilisés pour produire des architectures supramoléculaires multifonctionnelles. En fonction des différents groupements qui substituent ce coeur TAA, diverses morphologies ont pu être observées et les propriétés physiques de ces auto-assemblages produits dans des solvants non polaires tels que les solvants chlorés ou le toluène se sont également révélées variées (propriétés cristal-liquide, conductrices, plasmoniques...). A partir de ces travaux, mon projet de thèse consistait en deux objectifs: a) étudier l'auto-assemblage et les propriétés de ces composés TAA dans des solvants polaires comme l'eau ou le méthanol. Pour cela, comme tenu du caractère hydrophobe des TAAs, il s'avérait nécessaire de synthétiser de nouvelles molécules incorporant des groupements latéraux favorisant la solubilité dans de tels solvants; b) stabiliser les auto-assemblages de triarylamine par polymérisation covalente et étudier les propriétés physiques associées à ces nouvelles structures. Pour cela, il convenait de synthétiser de nouvelles molécules incorporant des groupements polymérisables sur les chaines latérales, qui n'influençaient pas les propriétés d'auto-assemblages des TAAs. [...] / Based on the unique directionality and reversibility of non-covalent interactions, supramolecular self-assembly works as an elegant methodology to construct multifunctional hierarchical architectures. Inspired by nature, where water provides a vital environment for biological process such as biomacromolecular folding, water-soluble supramolecular polymers have been prepared and studied so as to mimic related biological systems. On the other hand, owing to the dynamic nature of their non-covalent bonds, supramolecular polymers often lack mechanical robustness. Thus, cross-linking strategies have been developed in order to combine highly ordered molecular arrangement inherent to the sef-assembly and mechanical robustness of the covalent backbone, which might bee promising to reach functional materials for practical applications. In this thesis, we focus on well-designed triarylamine molecules which are known to self-assemble into supramolecular polymers with excellent physical properties, as discovered by our group. In particular, molecules studied in this manuscript are based on tris-amide triarylamine scaffold known to produce self-assemblies with metallic conductivity and self-healing behavior. First, we studied the self-assemblies of three novel tris-amide triarylamine derivatives decorated with either poly(ethylene glycol) (PEG), peptide or cyanine dyes side chains on the three amide positions in polar solvents, i.e. either water or methanol. Characterizations by various physico-chemical techniques (NMR, UV-Vis absorption, fluorescence, infrared spectroscopies, microscopies, scatterings) demonstrated the formation of fibrillar aggregates for all molecules in such polar environments. Overall, this study suggest that the triarylamine core act as the main driving force for the self-assembly into columnar aggregates while side chains ensure solubility in these solvents and/or favor the formation of chiral architectures. In a second study, we investigated the formation of tris-amide triarylamine supramolecular polymers decorated with norbornene and siloxane end side chains, which could be further used to freeze the self-assembled structures by ring opening metathesis polymerization and sol-gel methods, respectively. [...]

La structure unique et les propriétés des fullerènes ont suscité l’intérêt des chercheurs, en particulier dans les domaines de l’électronique et de l’optoélectronique. Dans ce contexte, plusieurs mono- et de poly-adduits du fullerène ont été décrits pour leurs développements comme nouveaux matériaux originaux et comme polymères supramoléculaires. Nous présentons ici les synthèses et les études de nouveaux polymères supramoléculaires donneur-accepteur à base de penta(organo)[60]fullerènes. La parfaite régiosélectivité de la réaction de pentafonctionnalisation sur le [60]fullerène permet de former une cavité conique formée de cinq fragments éthynylaryles. A cette structure, différentes unités électro et/ou photoactives (tétrathiafulvalène et porphyrine de zinc) ont été liés par des liaisons covalentes via cinq réactions de cycloaddition 1,3- dipolaire. Le composé hôte-invité avec ses propriétés donneur-accepteur permet la formation d’assemblages par des interactions supramoléculaires. Nous avons réalisé les synthèses des penta(organo)[60]fullerènes comme nouveaux matériaux donneur-accepteur et nous avons étudié les propriétés des assemblages supramoléculaires en solution et à l’état solide. / The unique structure and properties of fullerenes have attracted wide interest especially in electronic and optoelectronic fields. In this context, a variety of mono-and poly-fullerene adducts have been described for theirs interest in the development of new complex materials and supramolecular polymers. Here, we present the synthesis and studies of new donor-acceptor supramolecular polymers based on penta(organo)[60]fullerenes. The perfect regioselectivity of the [60]fullerene pentafunctionalization reaction has provided us a singular conical structure formed by five ethynylaryl fragments. To this structure different electro and/or photoactive fragments (tetrathiafulvalene or zinc-porphyrin) were covalently linked using five simultaneous 1,3-dipolar cycloaddition reactions. The formed host-cavity together with the donor-acceptor properties of these system allow their assembly by supramolecular interactions. We have realized the synthesis of these penta(organo)[60]fullerenes as new donor-acceptor materials and the studies of their remarkable supramolecular arrangement in solution and solid state.

Gels are a special class of materials which are composed of 3D networks of crosslinked polymer chains that encapsulate liquid/air in the matrix. They can be classified into organogels or hydrogels (organic solvent for organogel and water for hydrogel). For hydrogels that contain metallic elements in the form of ions, the term of metallo-supramolecular polymer hydrogel (MSPHG) is often used. The aim of this project is to develop a kind of new MSPHG and investigate its properties and possible applications. The commercial polymeric anhydride poly(methyl vinyl ether-alt-maleic anhydride) (PVM/MA) is converted by reaction with NaOH to give poly(methyl vinyl ether-alt-monosodium maleate) (PVM/Na-MA). By addition of AgNO3-solution, the formation of the silver(I) supramolecular polymer hydrogel poly[methyl vinyl ether-alt-mono-sodium maleate]∙AgNO3 is obtained. Freeze-dried samples of the hydrogel show a mesoporous network of polycarboxylate ligands that are crosslinked by silver(I) cations. The supercritical CO2 dried silver(I) hydrogel was characterized by FT-IR, SEM-EDAX, TEM, TGA and Physical adsorption (BET) measurements. The intact silver(I) hydrogel was characterized by cryo-SEM. In the intact hydrogel, ion-exchange studies are reported and it is shown that Ag+ ions can be exchanged by copper(II) cations without disintegration of the hydrogel. The silver(I) hydrogel shows effective antibacterial activity and potential application as burn wound dressing.

京都大学 / 0048 / 新制・課程博士 / 博士(工学) / 甲第18518号 / 工博第3910号 / 新制||工||1600(附属図書館) / 31404 / 京都大学大学院工学研究科高分子化学専攻 / (主査)教授 澤本 光男, 教授 伊藤 紳三郎, 教授 中條 善樹 / 学位規則第4条第1項該当 / Doctor of Philosophy (Engineering) / Kyoto University / DFAM

No description available.