<p>The aim of this study is to illustrate, adapt and develop methods of survival analysis in analysing and estimating customer survival time in subscription-based businesses. Two particular objectives are studied. The rst objective is to redene the existing survival analysis techniques in business terms and to discuss their uses in order to understand various issues related to the customer-rm relationship.</p>

<p>The aim of this study is to illustrate, adapt and develop methods of survival analysis in analysing and estimating customer survival time in subscription-based businesses. Two particular objectives are studied. The rst objective is to redene the existing survival analysis techniques in business terms and to discuss their uses in order to understand various issues related to the customer-rm relationship.</p>

Philosophiae Doctor - PhD / Subscription-based industries have seen a massive expansion in recent decades. In this type of industry the customer has to subscribe to be able to enjoy the service; there-fore, well-de ned start and end points of the customer relationship with the service provider are known. The length of this relationship, that is the time from subscription to service cancellation, is de ned as customer survival time. Unlike transaction-based businesses, where the emphasis is on the quality of a product and customer acquisition, subscription-based businesses focus on the customer and customer retention. A customer focus requires a new approach: managing according to customer equity (the value of a rm's customers) rather than brand equity (the value of a rm's brands). The concept of customer equity is attractive and straightforward, but the implementation and management of the customer equity approach do present some challenges. Amongst these challenges is that customer asset metric - customer lifetime value (the present value of all future pro ts generated from a customer) - depends upon assumptions about the expected survival time of the customer (Bell et al., 2002; Gupta and Lehmann, 2003). In addition, managing and valuing customers as an asset require extensive data and complex modelling. The aim of this study is to illustrate, adapt and develop methods of survival analysis in analysing and estimating customer survival time in subscription-based businesses. Two particular objectives are studied. The fi rst objective is to rede ne the existing survival analysis techniques in business terms and to discuss their uses in order to understand various issues related to the customer-fi rm relationship. The lesson to be learnt here is the ability of survival analysis techniques to extract important information on customers with regard to their loyalties, risk of cancellation of the service, and lifetime value. The ultimate outcome of this process of studying customer survival time will be to understand the dynamics and behaviour of customers with respect to their risk of cancellation, survival probability and lifetime value. The results of the estimates of customer mean survival time obtained from different nonparametric and parametric approaches; namely, the Kaplan-Meier method as well as exponential, Weibull and gamma regression models were found to vary greatly showing the importance of the assumption imposed on the distribution of the survival time. The second objective is to extrapolate the customer survival curve beyond the empirical distribution. The practical motivation for extrapolating the survival curve beyond the empirical distribution originates from two issues; that of calculating survival probabilities (retention rate) beyond the empirical data and of calculating the conditional survival probability and conditional mean survival time at a speci c point in time and for a speci c time window in the future. The survival probabilties are the main components needed to calculate customer lifetime value and thereafter customer equity. In this regard, we propose a survivor function that can be used to extrapolate the survival probabilities beyond the last observed failure time; the estimation of parameters of the newly proposed extrapolation function is based completely on the Kaplan-Meier estimate of the survival probabilities. The proposed function has shown a good mathematical accuracy. Furthermore, the standard error of the estimate of the extrapolation survival function has been derived. The function is ready to be used by business managers where the objective is to enhance customer retention and to emphasise a customer-centric approach. The extrapolation function can be applied and used beyond the customer survival time data to cover clinical trial applications. In general the survival analysis techniques were found to be valuable in understanding and managing a customer- rm relationship; yet, much still needs to be done in this area of research to make these techniques that are traditionally used in medical studies more useful and applicable in business settings. / South Africa

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Survival Analysis generally uses the median survival time as a common summary statistic. While the median possesses the desirable characteristic of being unbiased, there are times when it is not the best statistic to describe the data at hand. Royston and Parmar (2011) provide an argument that the restricted mean survival time should be the summary statistic used when the proportional hazards assumption is in doubt. Work in Restricted Means dates back to 1949 when J.O. Irwin developed a calculation for the standard error of the restricted mean using Greenwood’s formula. Since then the development of the restricted mean has been thorough in the literature, but its use in practical analyses is still limited. One area that is not well developed in the literature is the choice of the time point to which the mean is restricted. The aim of this dissertation is to develop a data driven method that allows the user to find a cut-point to use to restrict the mean. Three methods are developed. The first is a simple method that locates the time at which the maximum distance between two curves exists. The second is a method adapted from a Renyi-type test, typically used when proportional hazards assumptions are not met, where the Renyi statistics are plotted and piecewise regression model is fit. The join point of the two pieces is where the meant will be restricted. Third is a method that applies a nonlinear model fit to the hazard estimates at each event time, the model allows for the hazards between the two groups to be different up until a certain time, after which the groups hazards are the same. The time point where the two groups’ hazards become the same is the time to which the mean is restricted. The methods are evaluated using MSE and bias calculations, and bootstrap techniques to estimate the variance.

Proteins are the most important molecules in the cell since they take care of most of the biological functions which resemble life. To ensure that everything is working properly the cell has a rigorous control system to monitor the proper function of its proteins and sends old or dysfunctional proteins for degradation. Unfortunately, this system sometimes fails and the once so vital proteins start to misbehave or to accumulate and in the worst case scenario these undesired processes cause the death of their host. One example is Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS); a progressive and always fatal neurodegenerative disorder that is proposed to derive from accumulation of aberrant proteins. Over 140 mutations in the human gene encoding the cytosolic homodimeric enzyme Cu/Zn-Superoxide Dismutase (SOD1) are linked to ALS. The key event in SOD1 associated ALS seems to be the pathological formation of toxic protein aggregates as a result of initially unfolded or partly structured SOD1-mutants. Here, we have compared the folding behaviour of a set of ALS associated SOD1 mutants. Based on our findings we propose that SOD1 mediated ALS can be triggered by a decrease in protein stability but also by mutations which reduce the net charge of the protein. Both findings are in good agreement with the hypothesis for protein aggregation. SOD1 has also been found to be able to interact with mitochondrial membranes and SOD1 inclusions have been detected in the inter-membrane space of mitochondria originating from the spinal cord. The obvious question then arose; does the misfolding and aggregation of SOD1 involve erroneous interactions with membranes? Here, we could show that there is an electrostatically driven interaction between the reduced apo SOD1 protein including ALS associated SOD1-mutants and charged lipid membrane surfaces. This association process changes the secondary structures of these mutants in a way quite different from the situation found in membrane free aqueous environment. However, the result show that mutants interact with charged lipid vesicles to lesser extent than wildtype SOD1. This opposes the correlation between decreased SOD1 stability and disease progression. We therefore suggest that the observed interaction is not a primary cause in the ALS mechanism.

Prediction of outcome in colorectal cancer (CRC) is currently based on the TNM staging classification; however, histopathological classification alone is insufficient for accurately predicting survival in stage II and III patients. Studies indicate that microarray gene expression profiles can predict survival in CRC. We hypothesize that tumor gene expression in combination with clinical parameters, is a better predictor of outcome in stage II and III colorectal cancers than the TNM stage classification alone. Clinical records and follow-up data were retrospectively reviewed for 58 Stage II and Stage III patients with primary colorectal cancer, who did not receive any neoadjuvant therapy preoperatively and whose samples had been previously analyzed for gene expression profiles using the Affymetrix U 133a Gene chip. For molecular classification of patients as being at high or low risk for poor survival, samples were divided into two clusters by hierarchical cluster analysis of genes selected by SAM. Univariate and multivariate analyses using Cox proportional hazard models were done to identify significant prognostic factors. The 3-year and 5-year survival estimates were 72.41% (SE=5.8%) and 55.17% (SE=6.7%), respectively, for all 58 patients. Univariate analysis showed that advanced stage, older age, high-risk molecular classification, positive lymph nodes were the statistically significant prognostic factors of poor survival (p<0.05), while gender, preoperative CEA level, and family history of CRC in first degree relatives were not statistically significant. In multivariate analysis molecular classification, age and body mass index were independent significant prognostic factors. In Cox proportional hazard model, the estimated hazard ratios for Stage III vs II was 2.45 (95%CI: 0.85-7.04), for high vs low molecular risk was 3.83 (95%CI: 1.22-12.06) and old vs young age was 3.72 (95%CI: 1.2-11.49). Model containing clinical stage in conjunction with molecular risk, body mass index, and age was a stronger indicator of clinical outcome (p= 0.0056) than model with clinical stage alone. Gene expression profiles predict survival independent of clinical parameters, and the addition of gene expression profiles to stage is more predictive of survival than stage alone. Further analysis needs to be done to validate the molecular classification on an independent dataset.

1. Hintergrund Das Schädel-Hirn-Trauma (SHT) stellt eine der häufigsten Todesursachen und Begleitverletzungen bei nichtnatürlichen Todesfällen dar und ist damit Gegenstand der Routine-Untersuchungen in der Rechtsmedizin. Eine Abschätzung der Überlebenszeit (ÜLZ, d.h. der Zeitraum zwischen der Verletzungsentstehung und dem Todeseintritt) ist für die Chronologie eines Tatablaufs und Überprüfung von Zeugenaussagen / Alibiangaben von großer Bedeutung. Primär werden hierfür postmortal pathomorphologische und klassische histologische Befunde herangezogen. Immunhistochemische Untersuchungen haben bisher kaum Eingang in die Überlebenszeitdiagnostik gefunden, könnten aber zur Konkretisierung der bisher gängigen Methoden beitragen. Häufig untersuchte Proteine im Gehirn sind das S100-Protein (S100) und die Neuronenspezifische Enolase (NSE). Die Spiegel beider Marker werden im klinischen Alltag vielfach zur Abschätzung der Schwere und der Prognose eines SHT im Blut und Liquor gemessen. Immunhistochemisch wurden beide Proteine bisher vor allem auf deren allgemeines Vorhandensein und Verteilung im Zusammenhang mit SHT untersucht. Nur eine Studie beschäftigte sich bisher mit einer möglichen zeitlichen Dynamik. 2. Fragestellungen Folgende Fragen sollten durch vorliegende Arbeit beantwortet werden:  Existiert eine Korrelation zwischen dem Anteil positiv auf S100 gefärbter Gliazellen (Astroglia und Oligodendroglia) und der Überlebenszeit?  Ist eine Korrelation zwischen dem Anteil positiv auf NSE gefärbter Neuronen und der Überlebenszeit möglich?  Welche lokalisationsspezifische Veränderungen in den untersuchten Hirnregionen (Umgebung der Kontusion, Hippocampus, Kleinhirn) in Bezug auf die Überlebenszeit existieren?  Gibt es signifikante Unterschiede zwischen Fall- und Kontrollgruppe? 3. Material und Methoden Für diese Untersuchung wurden Hirngewebeproben aus 57 gerichtlich angeordneten Sektionen verwendet. Davon wiesen 47 ein tödliches SHT und ÜLZ zwischen wenigen Sekunden und 34 Tagen auf. Zehn Fälle mit kardiovaskulären Todesursachen wurden als Kontrolle herangezogen. Die Überlebenszeiten der Fälle mit tödlichem SHT wurden in Übereinstimmung mit bisherigen Studien in folgende Kategorien eingeteilt: Akuter Todeseintritt nach SHT (ÜLZ bis 2 Stunden), subakuter Todeseintritt nach SHT (ÜLZ 2 Stunden bis 4 Tage) und verzögerter Todeseintritt nach SHT (ÜLZ über 4 Tage). Die zur Untersuchung gelangten Proben wurden spätestens 6 Tage nach dem Versterben der Personen entnommen (Mittelwert 2,7 Tage). In allen Fällen wurde die Umgebung der Kontusion, bei 35 dieser Fälle der Hippocampus und bei 31 der Fälle auch das Kleinhirn untersucht. Die verschiedenen Regionen wurden jeweils gesondert für Rinde und Mark bzw. im Hippocampus für Stratum pyramidale und radiatum beurteilt. Die immunhistochemische Färbung auf S100 und NSE wurde mit der indirekten Dextran-Polymer-Methode (DakoCytomation), die Gegenfärbung mit Hämatoxylin nach Mayer durchgeführt. Verwendet wurden ein polyklonaler S100-Kaninchen-Antikörper sowie ein monoklonaler NSE-Maus-Antikörper (beide DakoCytomation). Für die semiquantitative Evaluation wurden gefärbte und ungefärbte Neuronen, Oligodendrozyten sowie Astrozyten in jeweils 20 High Power Fields gezählt. So konnte für jede Region und Zellart ein Prozentsatz positiver Zellen ermittelt werden. Für die statistische Auswertung wurde SPSS Statistics (Version 21, 2012 IBM) und OpenOffice Calc (Version 3.4.1, 2012 Apache Software Foundation) verwendet, es kamen der Mann-Whitney-Wilcoxon-Test (nicht-parametrisch), die Spearman-Korrelation und die Benjamini-Hochberg-Prozedur zum Einsatz. Eine Zustimmung zu dem der Promotionsschrift zugrunde liegendem Forschungsvorhaben wurde durch die Ethik-Kommission der Medizinischen Fakultät der Universität Leipzig erteilt (Nr. 117-12-23012012). 4. Ergebnisse Äußere Einflüsse. Es konnte keine Korrelation zwischen dem Anteil positiver Zellen und der Leichenliegezeit (rs= -0.27 bis 0.15, p = 0.1 bis 0.96) oder dem Geschlecht (p = 0.07 bis 0.98) festgestellt werden. Aufgrund des häufigeren Auftretens verzögerter Todeseintritte bei älteren Personen (rs = 0,33, p < 0.05) konnte keine sinnvolle Korrelation zwischen Alter und Zellpositivität durchgeführt werden. Zellzahlen insgesamt. Zur Qualitätssicherung und zur Vergleichbarkeit mit anderen Studien, wurden die Zellzahlen insgesamt erfasst. Hierbei wurden keine signifikanten Unterschiede in den unterschiedlichen ÜLZ-Kategorien festgestellt. Die Zellzahlen in den SHT-Fällen waren hingegen signifikant niedriger als in den Kontrollfällen. Unterschiede in den Kategorien der Überlebenszeit. Die Anteile S100-positiver Oligodendrozyten waren in Kontusionsumgebung signifikant niedriger in der Gruppe mit subakutem Todeseintritt als in der Gruppe mit akutem Todeseintritt (p < 0,05) sowie der Kontrollgruppe (p < 0,05). Im Hippocampus waren die Anteile S100-positiv gefärbter Oligodendrozyten in der Gruppe der akuten sowie subakuten Todeseintritte niedriger als in der Kontrollgruppe (jeweils p < 0,05). Im Vergleich mit der Kontrollgruppe waren die Anteile NSE-positiver Neuronen sowohl im Hippocampus als auch in der Kontusionsumgebung in der Gruppe der akuten Todeseintritte (jeweils p < 0,05) höher. Die Anteile NSE-positiver Neuronen im Hippocampus sanken in der Gruppe der subakuten im Vergleich zur Gruppe der akuten Todeseintritte ab (p < 0,05). Astrozyten zeigten bei dieser Studie keine signifikanten Unterschiede in ihrem Färbeverhalten in Bezug auf die ÜLZ. Überraschenderweise zeigten sich in den Gruppen mit subakutem und verzögertem Todeseintritt auch S100-positive Neuronen im Hippocampus und der Kontusionsumgebung. Diese Beobachtung konnte in der Akutphase nach Traumatisierung und in der Kontrollgruppe nicht gemacht werden. Im Hippocampus war eher eine diffuse neuroplasmatische, in der Kontusionsumgebung eine eher juxtanukleäre Färbung zu finden. In beiden Regionen war die Verteilung der S100-positiven Neuronen unsystematisch oft in räumlicher Nähe zu S100-positiven Gliazellen zu finden.

We consider two applications of control charts in health care. The first involves the comparison of four methods designed to detect an increase in the incidence rate of a rare health event, such as a congenital malformation. A number of methods have been proposed: among these are the Sets method, two modifications of the Sets method, and the CUSUM method based on the Poisson distribution. Many of the previously published comparisons of these methods used unrealistic assumptions or ignored implicit assumptions which led to misleading conclusions. We consider the situation where data are observed as a sequence of Bernoulli trials and propose the Bernoulli CUSUM chart as a desirable method for the surveillance of rare health events. We compare the steady-state average run length performance of the Sets methods and its modifications to the Bernoulli CUSUM chart under a wide variety of circumstances. Except in a very few instances we find that the Bernoulli CUSUM chart performs better than the Sets method and its modifications for the extensive number of cases considered. The second application area involves monitoring clinical outcomes, which requires accounting for the fact that each patient has a different risk of death prior to undergoing a health care procedure. We propose a risk-adjusted survival time CUSUM chart (RAST CUSUM) for monitoring clinical outcomes where the primary endpoint is a continuous, time-to-event variable that is right censored. Risk adjustment is accomplished using accelerated failure time regression models. We compare the average run length performance of the RAST CUSUM chart to the risk-adjusted Bernoulli CUSUM chart, using data from cardiac surgeries to motivate the details of the comparison. The comparisons show that the RAST CUSUM chart is more efficient at detecting deterioration in the quality of a clinical procedure than the risk-adjusted Bernoulli CUSUM chart, especially when the fraction of censored observations is not too high. We address details regarding the implementation of a prospective monitoring scheme using the RAST CUSUM chart. / Ph. D.

Hämangiosarkome, maligne endotheliale Neoplasien, werden bei den Haussäugetieren am häufigsten beim Hund beobachtet und treten bei diesem vor allem in Milz und rechtem Herzohr auf. Anhand ihrer Wachstumsmuster werden sie in kapilläre, kavernöse und solide wachsende Tumoren eingeteilt (PULLEY u. STANNARD 1990, HARRY u. PALEOLOG 2003). Die Prognose kaniner Hämangiosarkome der Milz ist schlecht, wobei in der Literatur nach Splenektomie mediane Überlebenszeiten von 19-240 Tagen angegeben werden (JOHNSON et al. 1989, OGILVIE et al. 1996, SPANGLER u. KASS 1997, WOOD et al. 1998) und auch Praktiker von sehr stark variierenden Überlebenszeiten berichten. Die Eignung verschiedener Parameter (z.B. adjuvante Chemotherapie, klinisches Staging) zur prognostischen Beurteilung wurde bereits von zahlreichen Autoren untersucht (BROWN et al. 1985, SORENMO et al. 1993, WOOD et al. 1998). Studien zum eventuellen Einfluss des Wachstumsmusters auf die Variabilität der Überlebenszeiten existieren bisher jedoch nicht. Darüber hinaus können Hämangiosarkome der Milz auch diagnostisch eine Herausforderung darstellen. Dies ist zum Einen bedingt durch die hohe Anfälligkeit der Milz gegenüber einer raschen Autolyse, zum Anderen erschwert die sehr variable Histomorphologie in einigen Fällen eine sichere Diagnosestellung. Mit dem immunhistologischen Nachweis klassischer Endothelzellmarker wie von Willebrand Faktor und CD31 kann in den meisten Fällen die Diagnose gesichert werden. Besonders bei schlecht differenzierten Hämangiosarkomen, erweisen sich die genannten Marker oftmals als z. T. unzuverlässig (VON BEUST et al. 1988, GAMLEM u. NORDSTOGA 2008). Bei rein solide wachsenden Neoplasien kann der Transkriptionsfaktor Fli-1 hilfreich bei der Diagnose sein (STEIGER et al. 2003). Pro- und anti-angiogene Faktoren steuern in einem streng regulierten, stufenweise ablaufenden Prozess die Entstehung neuer Blutgefäße aus präexistenten Gefäßen – die Angiogenese (KERBEL et al. 1998, CARMELIET et al. 1998, RAK et al. 2000, JOUSSEN et al. 2003, DISTLER et al. 2003). Diese Faktoren konnten u.a. in Neoplasien und deren versorgenden Gefäßen nachgewiesen werden (RESTUCCI et al. 2002, RESTUCCI et al. 2004). Ziel der Studie ist (I) die Untersuchung der Überlebenszeiten von Hunden mit lienalen Hämangiosarkomen unter Berücksichtigung des Wachstumsmusters und weiterer Parameter, (II) wird mittels vergleichender immunhistologischer Untersuchungen die Eignung klassischer Endothelzellmarker sowie angiogener Faktoren und deren Rezeptoren zum Nachweis neoplastischer Endothelzellen überprüft. Der Vergleich des Expressionsverhaltens der genannten Marker zwischen Hämangiosarkomen und nicht-neoplastischen Endothelzellen gibt eventuell Hinweise auf die biologische Wertigkeit der Neoplasien.