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Le bénéfice de survie restreint à un horizon temporel donné a été proposé comme mesure alternative aux mesures relatives de l’effet d’un traitement notamment dans le cas de non proportionnalité des risques de décès. Le bénéfice de survie restreint correspond à la différence des survies moyennes entre deux bras de traitement et s’exprime en nombre d’années de vie gagnées. Dans la littérature, cette mesure est présentée comme plus intuitive que le hazard ratio et plusieurs auteurs ont proposé son utilisation pour le design et l’analyse d’un essai clinique. Toutefois, ce n’est pas actuellement la mesure qui est utilisée de manière courante dans les essais randomisés. Cette mesure s’applique quelle que soit la distribution des temps de survie et est adaptée si l’hypothèse des risques proportionnels n’est pas respectée. De plus, le bénéfice de survie restreint peut être utilisé en évaluation médico-économique où la mesure d’un effet absolu est nécessaire (nombre d’années de vie gagnées pondérées ou non par la qualité de vie). Si l’on souhaite estimer le bénéfice de survie restreint à partir d’une méta-analyse sur données individuelles, se pose alors la question de prendre en compte l’effet essai dû à la structure hiérarchique des données. L’objectif de cette thèse était de comparer des méthodes statistiques d’estimation du bénéfice de survie restreint à partir de données individuelles d’une méta-analyse d’essais cliniques randomisés. Le point de départ a été une étude de cas (étude coût-efficacité) réalisée à partir des données de la Meta-Analysis of Radiotherapy in Lung Cancer. Cette étude a montré que les cinq méthodes d’estimation étudiées conduisaient à des estimations différentes du bénéfice de survie et de son intervalle de confiance. Le choix de la méthode d’estimation avait également un impact sur les résultats de l’analyse coût-efficacité. Un second travail a consisté à mener une étude de simulation pour mieux comprendre les propriétés des méthodes d’estimation considérées en termes de biais moyen et d’erreur-type. Enfin, la dernière partie de la thèse a mis en application les enseignements de cette étude de simulation au travers de trois méta-analyses sur données individuelles dans le cancer du nasopharynx et dans le cancer du poumon à petites cellules. / The survival benefit restricted up to a certain time horizon has been suggested as an alternative measure to the common relative measures used to estimate the treatment effect, especially in case of non-proportional hazards of death. The restricted survival benefit corresponds to the difference of the two restricted mean survival times estimated for each treatment arm, and is expressed in terms of life years gained. In the literature, this measure is considered as more intuitive than the hazard ratio and many authors have suggested its use for the design and the analysis of clinical trials. However, it is not currently the most used measure in randomized trials. This measure is valid under any distribution of the survival times and is adapted if the proportional hazards assumption does not hold. In addition, the restricted survival benefit can be used in medico-economic evaluation where an absolute measure of the treatment effect is needed (number of [quality adjusted] life years gained). If one wants to estimate the restricted survival benefit from an individual participant data meta-analysis, there is a need to take into account the trial effect due to the hierarchical structure of the data. The aim of this thesis was to compare statistical methods to estimate the restricted survival benefit from an individual participant data meta-analysis of randomized trials. The starting point was a case study (cost-effectiveness analysis) using data from the Meta-Analysis of Radiotherapy in Lung Cancer. This study showed that the five investigated methods yielded different estimates for the restricted survival benefit and its confidence interval. The choice of a method to estimate the survival benefit also impacted on cost-effectiveness results. Our second project consisted in a simulation study to have a better understanding of the properties of the investigated methods in terms of bias and standard error. Finally, the last part of the thesis illustrated the lessons learned from the simulation study through three examples of individual participant data meta-analysis in nasopharynx cancer and in small cell lung cancer.

Einleitung: Die Leptospirose ist eine der weltweit bedeutendsten Zoonosen. Durch den häufig asymptomatischen oder unspezifischen Krankheitsverlauf, wird von einer hohen Dunkelziffer ausgegangen. Menschen können sich über direkten Tierkontakt oder indirekten Kontakt mit dem Urin infizierter Tiere, zum Beispiel über kontaminierte Gewässer oder Erde, anstecken. Die Infektion erfolgt dabei über den Eintritt des Erregers in Schleimhäute oder Hautwunden. Ziel der Untersuchungen: Obwohl die Überlebenszeit von Leptospiren in der Umwelt einen entscheidenden Einfluss auf das Infektionsrisiko des Menschen hat, wurden bisher nur sehr wenige Untersuchungen dazu durchgeführt. Diese konzentrierten sich dabei vor allem auf das Überleben der Erreger in Erde oder Wasser. Daher war es Ziel dieser Arbeit die Umweltstabilität eines häufig in Deutschland gefundenen Leptospirenserovars unter verschiedenen Umweltbedingungen zu untersuchen. Zusätzlich zu diesen Untersuchungen war es Ziel dieser Arbeit, durch die Veröffentlichung eines Übersichtsartikels über die Leptospirose Ärzte in Deutschland für diese häufig unerkannt bleibende Erkrankung zu sensibilisieren. Material und Methoden: Ein jahrelang an Kulturmedium adaptierter Labor- und ein erst vor 3 Jahren isolierter Feldstamm von Leptospira kirschneri Serovar Grippotyphosa wurden auf ihr Überleben in der Umwelt untersucht. Es wurde ihre Widerstandsfähigkeit gegenüber verschiedenen Umwelteinflüssen, wie z.B. Tierurin als umgebendes Medium bei verschiedenen Temperaturen oder auch der Einfluss einer Trocknung, untersucht. Nachdem die Leptospiren den Umwelteinflüssen für unterschiedliche Zeitspannen ausgesetzt waren, wurde versucht sie in EMJH-Medium wieder zu kultivieren. Während einer Inkubationszeit von mindestens 28 Tagen bei 29 °C wurden diese Kulturen wöchentlich unter dem Dunkelfeldmikroskop auf das Vorhandensein motiler Leptospiren untersucht. Zusätzlich wurde durch Kultivierungsversuche in EMJH-Medium das Überleben der Leptospiren in einem Wasserstrom mit einer definierten Fließgeschwindigkeit und ihre Verbreitung in diesem Strom mittels real-time PCR untersucht. Alle Versuche wurden im Dreifachansatz durchgeführt. Statistische Untersuchungen wurden mittels eines zweiseitigen Mann-Whitney-U Tests (Fehler 1. Art α = 0,05) durchgeführt. Ergebnisse: Die beiden untersuchten Stämme von L. grippotyphosa überlebten nicht in unverdünntem Tierurin. In verdünntem Tierurin überlebten die Stämme, je nach Temperatur und Verdünnungsmedium, zwischen 1 - 72 Stunden (Laborstamm) und 4 - 24 Stunden (Feldstamm). Beide Stämme überlebten signifikant länger bei 15 °C als bei 37 °C (p < 0,001, bzw. p = 0,041). Der Laborstamm überlebte signifikant länger in verdünntem Rindereurin (max. 72 h bei 15 °C) als in verdünntem Hundeurin (max. 4 h; p = 0,027). Im Gegensatz dazu, überlebte der Feldstamm signifikant länger in Hundeurin (max. 24 h bei 15 °C) als in Rinderurin (max. 4 h; p = 0,028). Das vollständige Trocknen auf einer festen Oberfläche war bei Temperaturen zwischen 15 °C und 37 °C für beide Stämme letal. Jedoch war, unabhängig von der untersuchten Temperatur, eine halbe Stunde vor der vollständigen Trocknung eine Kultivierung der Leptospira spp. noch möglich. In einem Wasserstrom konnten sich die Leptospiren aufgrund ihrer Eigenbewegung schneller und langsamer als die Durchschnittsgeschwindigkeit (0,01 m / s) des Wassers bewegen, überlebten jedoch die mechanischen Schäden während des Schlauchdurchflusses nicht. Schlussfolgerungen: Das Überleben von Leptospira spp. ist offensichtlich von vielen Faktoren abhängig. Eine schnelle Verdünnung nach der Ausscheidung mit dem Urin scheint dabei essentiell zu sein. Niedrigere Temperaturen sowie eine feuchte Umgebung verbessern ihre Widerstandsfähigkeit gegen schädliche Einflüsse, während Trockenheit oder mechanische Schädigung ihr Überleben nicht ermöglichen. Wegen der großen Bedeutung der leptospiralen Überlebenszeit in der Umwelt für das Infektionsrisiko von Mensch und Tier sind weitere Untersuchungen auf diesem Forschungsgebiet in der Zukunft nötig.:1. Einleitung 2. Literaturübersicht 2.1 Die Geschichte der Leptospirose 2.2 Morphologie und Übertragungswege der Erreger 2.3 Taxonomie 2.4 Haupt- und Nebenwirte 2.5 Die Erkrankung beim Menschen 2.5.1 Vorkommen 2.5.2 Klinik und Therapie 2.6 Die Erkrankung beim Tier 2.6.1 Bei Nutztieren 2.6.2 Bei Haustieren 2.6.3 Bei Wildtieren 2.7 Diagnostik 2.8 Die Umweltstabilität der Erreger 2.8.1 In Erde 2.8.2 In Wasser 2.8.3 In Urin 3. Publikationen 3.1 Publikation Nr. 1 3.2 Publikation Nr. 2 4. Diskussion und Schlussfolgerung 5. Zusammenfassung 6. Summary 7. Literaturverzeichnis 8. Danksagung / Introduction: Leptospirosis is one of the most important zoonosis worldwide. Due to the often asymptomatic or non-specific course of the disease, a high number of unreported cases is assumed. Humans can get infected through direct contact with animals or indirect contact with the urine of infected animals, for example through contaminated water or soil. The infection occurs via entry of the pathogen through mucous membranes or skin wounds. Aims of the study: Although the survival time of Leptospira spp. in the environment has a crucial influence on the human infection risk, very few studies have been carried out so far. These studies focused primarily on the survival of the pathogens in soil or water. It was therefore the aim of this study to investigate the environmental stability of a leptospiral serovar that is frequently found in Germany under different environmental conditions. In addition to these investigations, the aim of this work was to raise the awareness of physicians in Germany for this often undetected and neglected disease by publishing a review article on leptospirosis. Material and Methods: The survival in the environment of both a laboratory strain, which has been adapted to culture medium for years and a field strain, which was isolated only 3 years ago, of Leptospira kirschneri Serovar Grippotyphosa was studied. Their resistance to various environmental influences, such as animal urine as surrounding medium at different temperatures or the influence of drying, were examined. After the leptospires were exposed to these influences for various time periods, an attempt was made to cultivate them in EMJH medium. During an incubation period of at least 28 days at 29 °C, the cultures were examined weekly for the presence of motile leptospires under the darkfield microscope. In addition, the survival of the leptospires in a water stream with a defined velocity and their distribution in this stream were examined by real-time PCR and cultivation experiments in EMJH medium. All experiments were carried out in triplicate. The statistical analysis was done using a two-tailed Mann-Whitney U test (type-1-error α = 0.05). Results: Both examined strains of L. grippotyphosa did not survive in undiluted animal urine. In diluted animal urine, the strains survived between 1-72 hours (laboratory strain) and 4-24 hours (field strain), depending on the temperature and dilution medium. Both strains survived significantly longer at 15 °C than at 37 °C (p < 0.001 or p = 0.041). The laboratory strain survived significantly longer in diluted cattle urine (max. 72 h at 15 °C) than in diluted dog urine (max. 4 h) (p = 0.027) while the field strain survived significantly longer in dog urine (max. 24 h at 15 °C) than in cattle urine (max. 4 h) (p = 0.028). Complete drying on a solid surface at temperatures between 15 °C and 37 °C was lethal for both strains. However, regardless of the temperature examined, Leptospira spp. were still cultivatable half an hour before the time point of complete drying. In a water stream, leptospires were able to move faster or slower than the average velocity of the water (0.01 m / s) due to their intrinsic mobility but were not able to survive the mechanical damage caused by running water in the hose system. Conclusions: Overall, it can be concluded that the survival of Leptospira spp. depends on many factors. Rapid dilution after urine excretion appears to be essential. Lower temperatures and a humid environment improve their survival time, while drought or mechanical damage is lethal to them. Because of the great importance of leptospiral survival in the environment for the infection risk of humans and animals, further studies in this research area will be necessary in the future.:1. Einleitung 2. Literaturübersicht 2.1 Die Geschichte der Leptospirose 2.2 Morphologie und Übertragungswege der Erreger 2.3 Taxonomie 2.4 Haupt- und Nebenwirte 2.5 Die Erkrankung beim Menschen 2.5.1 Vorkommen 2.5.2 Klinik und Therapie 2.6 Die Erkrankung beim Tier 2.6.1 Bei Nutztieren 2.6.2 Bei Haustieren 2.6.3 Bei Wildtieren 2.7 Diagnostik 2.8 Die Umweltstabilität der Erreger 2.8.1 In Erde 2.8.2 In Wasser 2.8.3 In Urin 3. Publikationen 3.1 Publikation Nr. 1 3.2 Publikation Nr. 2 4. Diskussion und Schlussfolgerung 5. Zusammenfassung 6. Summary 7. Literaturverzeichnis 8. Danksagung

The objective of the study was to identify the factors that affect the survival lifetime of HIV+ terminal patients in rural district hospitals of Albert Luthuli municipality in the Mpumalanga province of South Africa. A cohort of HIV+ terminal patients was retrospectively followed from 2010 to 2017 until a patient died, was lost to follow-up or was still alive at the end of the observation period. Nonparametric survival analysis and semiparametric survival analysis methods were used to analyse the data. Through Cox proportional hazards regression modelling, it was found that ART adherence (poor, fair, good), Age, Follow-up mass, Baseline sodium, Baseline viral load, Follow CD4 count by Treatment (Regimen 1) interaction and Follow-up lymphocyte by TB history (yes, no) interaction had significant effects on survival lifetime of HIV+ terminal patients (p-values<0.1). Furthermore, through quantile regression modelling, it was found that short, medium and long survival times of HIV+ patients, respectively represented by the 0.1, 0.5 and 0.9 quantiles, were not necessarily significantly affected by the same factors. / Statistics / M. Sc. (Statistics)