Les peptides sont des molécules uniques et ubiquitaires puisqu’ils modulent presque tous les processus physiologiques et biochimiques des êtres vivants. En ce sens, l’essence de ma thèse de doctorat s’inscrit principalement dans le développement de nouvelles méthodologies de synthèse de peptides cycliques pour des fins catalytiques et pharmaceutiques. L’ensemble des molécules peptidiques cycliques ont été préparées via les propriétés uniques de la résine oxime, qui permet une étape simultanée de cyclisation/clivage, ce qui en fait une méthode efficace et rapide pour la synthèse de peptides sur support solide, particulièrement de peptides cycliques difficiles à préparer par les méthodes conventionnelles. D’abord, dans le bloc A, une chimiothèque (95) de nouveaux peptides bio-inspirés a été préparée. Ceux-ci ont été utilisés pour le développement de nouveaux procédés chimiques écoresponsables, soit l’époxydation énantiosélective en milieu aqueux. Le recours aux peptides comme biocatalyseurs opérant dans l'eau est très avantageux tant sur le plan environnemental que de l’économie puisque ces catalyseurs sont peu coûteux, ne génèrent que peu de déchets toxiques et sont réutilisables. La présente étude, séparée en quatre grands chapitres où la catalyse est une thématique centrale, nous fait comprendre les conditions expérimentales optimales selon l’utilisation de peptides cycliques ou d’oligopeptides linéaires pour l’époxydation énantiosélective de cétones insaturées. Parallèlement, certains dipeptides cycliques ont été employés comme précurseurs clés pour la synthèse de nouveaux ligands diaminés de type pipérazines ainsi que pour la première synthèse totale de la chrysamide B, partie intégrante du bloc B. Finalement, les deux derniers blocs (C et D) consistent à pallier aux problèmes de cyclisation de peptides en solution pour la synthèse de peptides cycliques. Celle-ci est fastidieuse et mène à de faibles rendements et puretés. Notre groupe s’intéresse à développer une nouvelle méthodologie de cyclisation/clivage à l’aide de la résine oxime afin d’offrir une alternative rapide, générale et efficace à la cyclisation de peptides en solution. L’efficacité de la stratégie a permis la synthèse totale et la caractérisation de plus de 18 peptides cycliques naturels, dont certains possèdent des activités antimalariales très intéressantes. Par ailleurs, l’étude de la méthodologie a permis le développement d’une nouvelle stratégie de cyclisation tête-chaîne latérale permettant la préparation de sept peptides cycliques naturels de type anabaénopeptines et pseudacyclines. / Peptides are unique and ubiquitous molecules since they modulate almost all the physiological and biochemical processes of living organisms. In this regard, the essence of this PhD thesis is mainly in the development of new cyclic peptide synthetic methodologies for catalytic and pharmaceutical areas. Cyclic peptide molecules have been prepared via the unique properties of the oxime resin, which allows a concomitant cyclization/cleavage step. This methodology has been applied for the synthesis of cyclic peptides by an on-resin cyclization, alternatively to conventional methods using in-solution cyclization. First, in block A, a library (95) of new bio-inspired peptides was prepared. These peptides have been used for the development of new eco-friendly chemical process, which is an enantioselective epoxidation in aqueous medium. The use of peptides as biocatalysts operating in water is very advantageous towards environmentally and economically aspects since these catalysts are inexpensive, generate few toxic waste and are reusable. The present study, separated into four main chapters in which catalysis is a central theme, makes us understand the optimal experimental conditions according to the use of cyclic peptides or linear oligopeptides for the enantioselective epoxidation of unsaturated ketones. Also, cyclic dipeptides have been used as key precursors for the synthesis of new piperazine-type diamino ligands as well as for the first total synthesis of chrysamide B, an integral part of block B. Finally, the last two blocks (C and D) aim to overcome the cyclization of peptides in solution for the synthesis of cyclic peptides. This is tedious and leads to low yields and purities. Our group is interested in developing a new methodology for cyclization/cleavage using oxime resin in order to offer a fast, general and efficient alternative to the cyclization of peptides in solution. The effectiveness of the strategy has allowed the total synthesis and characterization of more than 18 natural cyclic peptides, some of which have very interesting antimalarial activities. In addition, the study of the methodology allowed the development of a new strategy of head-to-side chain cyclization allowing the preparation of seven natural cyclic peptides, two anabaenopeptins and five pseudacyclins.

Thèse en cotutelle : Université Laval, Québec, Canada et Université de Bordeaux, Talence, France / Les halogènes présentent des propriétés très intéressantes en chimie organique. L'incorporation de ceux-ci sur des molécules organiques permet de modifier leurs propriétés et les rend indispensables dans plusieurs domaines tels que la chimie pharmaceutique, l'agrochimie et la science des matériaux. En plus de cela, ils sont de très bons intermédiaires de synthèse pour l'obtention de produits hautement fonctionnalisés. Cette thèse portera donc sur le développement de nouvelles méthodes pour l'incorporation d'halogènes à partir de produits de départ simples. Dans le premier projet, une réaction d'hydrofluoration a été développée. Cela permet d'incorporer un atome de fluor sur diverses molécules, à partir d'alcènes qui sont facilement accessibles. Les conditions réactionnelles sont une combinaison entre un acide fort, l'acide méthanesulfonique et une source de fluorure, Et₃N·3HF. Les conditions ont pu être appliquées à des alcènes comportant une vaste gamme de groupements fonctionnels. La réaction n'est toutefois compatible qu'avec les alcènes 1,1-disubstitués et trisubstitués. Les rendements obtenus sont généralement bons et comparables à ceux obtenus avec les autres méthodes de la littérature. Dans le deuxième projet, une modification des conditions réactionnelles du premier projet a été réalisée pour permettre l'hydrochloration, l'hydrobromation et l'hydroiodation d'alcènes. Les composés halogénés sont obtenus dans d'excellents rendements, généralement sans purification. Des études mécanistiques ont été effectuées et montre que la réaction est favorisée par la formation d'un intermédiaire acétate, qui provient de la réaction entre le substrat et le solvant, l'acide acétique. Enfin, un exemple de deutérochloration a également été montré. Pour ce qui est du troisième projet, nous nous sommes intéressés à la déoxyfluoration d'alcools. L'objectif était de complémenter les méthodes présentes dans la littérature qui permettent la transformation sur des alcools primaires et secondaires, mais qui sont souvent problématiques pour les alcools tertiaires. En modifiant les conditions réactionnelles du premier projet, nous avons été en mesure de développer une réaction de déoxyfluoration d'alcools tertiaires qui donne d'excellents rendements. La réaction est compatible avec une vaste gamme de groupements fonctionnels, et les produits fluorés correspondants sont obtenus généralement sans purification. Une extension de la méthode pour d'autres types de liaison C–O a aussi été effectuée. Enfin, des études mécanistiques ont été réalisées et ont permis de déterminer que la réaction se déroule via une séquence d'élimination puis d'hydrofluoration. Une modification des conditions réactionnelles de déoxyfluoration a également été effectuée pour les rendre compatibles avec les méthodes de radiofluoration. / Halides have very interesting properties in organic chemistry. Organic molecules that bear halides have modified properties which make them interesting in many fields of chemistry such as pharmaceuticals, agrochemicals, and material science. Moreover, they are useful intermediate for the synthesis of a vast array of highly functionalized molecules. This thesis will therefore report on the development of new reaction for the incorporation of halides starting from abundant molecules such as alkenes and alcohols. The first project focused on the development of an hydrofluorination reaction. This allowed for the easy incorporation of a fluorine atom on various molecules starting from easily available alkenes. The reaction uses a combination of a strong acid, methanesulfonic acid, and a fluoride source, triethylamine trihydrofluoride. These conditions were compatible with a wide range of functional groups. However, the reaction was limited to 1,1-disubstituted and trisubstituted alkenes. The yields are generally good and similar to those of other reported methods. For the second project, a modification of the reaction conditions from the first project was performed to allow for the hydrochlorination, hydrobromination and hydroiodination of alkenes. The corresponding halides are obtained in excellent yields, usually without purification. Mechanistic studies have shown that the solvent, acetic acid, plays a role in the stabilization of the carbocation. Finally, an example of deuteriochlorination has been reported using deuterated acetic acid. In the third project, we focused on the transformation of alcohols into fluorides. The main objective of this project was to complement the existing methods of deoxyfluorination which work generally well on primary and secondary alcohols, but not so much on tertiary alcohols. By modifying the conditions from the first project, we were able to develop a deoxyfluorination reaction that gives tertiary fluorides in excellent yields. The reaction is compatible with a vast array of functional groups and the products are usually obtained without purification. The reaction has been extended for the fluorination of other C–O bonds such as ethers and esters. Mechanistic studies have been performed and show that the reaction proceeds in two steps via an elimination/hydrofluorination pathway. Finally, a modification of these conditions has been done to allow for an adaptation of this reaction in radiofluorination of alcohols.

Les structures hétérocycliques pipérazines et azépines se retrouvent chez une grande variété de classes de médicaments. Avec leur capacité à mimer des structures secondaires de protéines, ces hétérocycles représentent des prototypes moléculaires de choix pour le développement d’inhibiteurs d’interactions protéine-protéine d’intérêt thérapeutique. Comme ces interactions jouent un rôle important dans un grand nombre de processus biologiques, elles représentent des cibles stratégiques pour le développement d’agents thérapeutiques innovateurs. L’objectif du projet consistait à développer une nouvelle méthode de synthèse rapide et efficace pour des hétérocycles peptidomimétiques pipérazinones et azépinones. La stratégie de synthèse était d’utiliser une réaction multicomposante de type Ugi sur support solide via une approche bifonctionnelle. Cette méthode permet de générer rapidement en une seule étape des molécules peptidomimétiques hétérocycliques à 6 et 7 membres et de générer des chimiothèques à haute diversité moléculaire. De cette manière, la diversité conformationnelle, en plus de la diversité fonctionnelle, peut être explorée, augmentant significativement la diversité moléculaire et la chance de trouver un inhibiteur sélectif. Les résultats obtenus démontrent que le support solide isonitrile peut être produit rapidement et en grande quantité. Les précurseurs bifonctionnels sont aussi synthétisés efficacement et permettent d’ajouter facilement une grande variété de groupements fonctionnels. De plus, nous avons démontré que la réaction de Ugi sur support solide avec des précurseurs bifonctionnels céto-acides commerciaux permet de générer différents hétérocycles. / Cetopiperazines and diazepines are very important privileged structures in medicinal chemistry and are found in a wide variety of bioactive compounds and drugs. With their ability to mimic different protein secondary structures, they constitute an excellent source of peptidomimetic scaffolds for the discovery and development of protein-protein interaction modulators. Since protein-protein interactions play an important role in many biological processes, they represent very attracting targets for the development of new therapeutic agents. The main objective of the project was to develop a new straightforward and efficient method for the synthesis of piperazinones and azepinones peptidomimetic heterocycles. The strategy was to use the Ugi multicomponent reaction on solid support via a bifunctional approach. This method allows in a single step the generation of peptidomimetic heterocycles of 6 and 7 members and the preparation of libraries with a high degree of molecular diversity. By this approach, conformational diversity in addition to the functional diversity can be explored, significantly increasing the molecular diversity ant the probability to find a selective inhibitor. The obtained results show that the isonitrile solid support can be rapidly produced in large quantities. We have also demonstrated that bifunctional compounds can be efficiently synthesized and that the Ugi reaction on solid support with commercial bifonctional keto-acid compounds can generate different heterocycles.

Titre de l'écran-titre (visionné le 11 janvier 2024) / La chimie des glucides a connu un essor dans les dernières décennies avec le développement de nouvelles méthodes de synthèses, de réactions et la compréhension des rôles essentiels des glucides dans différents systèmes biologiques. Ces nouvelles connaissances ont mené à la mise en marché de nouveaux médicaments pour le traitement de maladies et d'infections. Malgré qu'ils soient peu nombreux, plusieurs sont considérés comme essentiels par l'Organisation Mondiale de la Santé. Les études effectuées sur les glycopeptides et les glucides fluorés ont permis de nombreuses avancées pour le développement de sondes moléculaires à base de glucides et l'apprentissage de processus biologiques. Dans un objectif d'explorer le potentiel biologique des glycopeptides, une nouvelle méthode de synthèse de glycopeptides $C$-terminaux a été développée par une réaction d'aminolyse de peptides sur résine oxime. L'optimisation de la réaction a été effectuée à l'aide de composés modèles et la robustesse a été testée pour de nombreux groupements fonctionnels. Cet avancement a permis la préparation d'une chimiothèque d'analogues des lincosamides, une classe d'antibiotiques glucidiques. De plus, comme les lincosamides possèdent une activité antipaludique intéressante, des analogues hybrides entre la clindamycine, la chloroquine et la mortiamide D ont été synthétisés. Ces nouvelles molécules ont aussi été testées contre différentes souches du parasite $Plasmodium falciparum$ pour déterminer leur potentiel antipaludique. Puisque les réactions de glycosylation sont cruciales dans le développement de nouveaux médicaments à base de glucides, une nouvelle approche d'alkylation de la position anomérique de glucides fluorés a été développée. Lors de l'exploration de cette méthode, des analogues fluorés de l'étoposide, un agent anticancéreux, ont été synthétisés. Aussi, la synthèse d'un ʟ-nucléoside fluoré a été revisitée à partir du 2-désoxy-2-fluoro-ᴅ-galactopyranose; la clévudine (ʟ-FMAU). Cette dernière a été synthétisée en moins d'étapes et avec de meilleurs rendements. Deux étapes clés ont permis un accès facile au motif ʟ-arabinose : une cyclisation promue à l'iode et un clivage oxydatif. / Carbohydrate chemistry had a boom in the last decades with the development of new synthetic methods, reactions, and understanding of the essential roles of carbohydrates in various biological systems. This new knowledge has led to the marketing of new drugs for the treatment of diseases and infections. Although there are few, several are considered essential by the World Health Organization. The research carried out on glycopeptides and fluorinated carbohydrates has led to many advances for the development of carbohydratebased molecular probes and the learning of biological processes. With an objective to explore the biological potential of glycopeptides, a new method for the synthesis of $C$-terminal glycopeptides has been developed by an aminolysis reaction of peptides on oxime resin. Reaction optimization was performed using model compounds and robustness was tested for many functional groups. This advancement helps in the preparation of lincosamide analogs, a class of carbohydrate antibiotics. Moreover, as lincosamides possess interesting antimalarial activities, hybrid analogues between clindamycin, chloroquine and mortiamide D have been synthesized. These new molecules were also tested against different strains of the $Plasmodium falciparum$ parasite to determine their antimalarial potential. As glycosylation reactions are crucial in the development of new carbohydrate drugs, a new approach for alkylation of the anomeric position of fluorinated carbohydrates has been developed. While exploring this method, fluorinated analogues of etoposide, an anti-cancer agent, were synthesized. Also, the synthesis of a fluorinated ʟ-nucleoside has been revisited from 2-deoxy-2-fluoro-ᴅ-galactopyranose. Clevudine (ʟ-FMAU) was synthesized in fewer steps and in better yields with two key steps that allowed easy access to the ʟ-arabinose motif: molecular iodine-promoted cyclization and oxidative cleavage.

Malgré les progrès réalisés dans les différentes stratégies thérapeutiques, l’efficacité des principales approches antitumorales a atteint un plateau critique dans le traitement de plusieurs cancers. Il y a donc un besoin urgent de découvrir de nouveaux composés anticancéreux innovateurs et efficaces. Surexprimée dans la plupart des cancers et indétectable dans la majorité des tissus normaux, la Survivine est une protéine multifonctionnelle qui joue un rôle clé dans le contrôle de la division cellulaire et de l’apoptose. Malgré son immense potentiel thérapeutique dans le traitement des cancers, le portfolio de la Survivine est très mince. Dans le but de développer des inhibiteurs sélectifs de la Survivine deux approches différentes ont été utilisées dans ce projet : 1) une approche par design rationnel à partir d’un ligand et 2) une approche combinatoire. Un point critique dans les fonctions de la Survivine dans les cancers est son association avec la protéine du choc thermique 90kDa (Hsp90). La Shepherdine est un peptide inhibiteur de l’interaction entre la Survivine et la Hsp90. Malheureusement, elle est dégradée rapidement et possède une perméabilité cellulaire très faible. Pour contourner ce problème, la Shepherdine a été utilisée comme référence dans une approche de design rationnel pour réaliser des études de relation structure-activité et ultimement développer des analogues synthétiques possédant des propriétés pharmacologiques améliorées. L’approche combinatoire «one-bead-one-compound» (OBOC) possède un grand potentiel pour découvrir de nouveaux ligands de la Survivine, car elle permet d’exploiter de manière optimale la diversité moléculaire accessible avec les peptides cycliques. Par contre, leur utilisation dans cette approche est limitée par les problèmes associés avec la détermination de la séquence peptidique des composés après le criblage. Pour contourner ce problème, une nouvelle approche par réouverture de cycle a été mise au point pour la synthèse et le décodage de chimiothèques OBOC de peptides cycliques. Cette nouvelle méthode servira pour la préparation d’une chimiothèque OBOC de peptides cycliques qui seront criblés pour découvrir des ligands de la Survivine et de potentiels inhibiteurs.

Tableau d'honneur de la Faculté des études supérieures et postdoctorales, 2017-2018 / Les stéroïdes et leurs dérivés constituent une classe biologique unique intervenant dans un grand nombre de processus physiologiques. Ces composés suscitent un fort intérêt thérapeutique, notamment parce qu'ils jouent un rôle crucial dans le développement des cancers hormono-dépendants tels que les cancers du sein et de la prostate. L'approche thérapeutique la plus utilisée consiste ainsi à développer des dérivés stéroïdiens qui vont agir en tant qu'inhibiteurs de certaines enzymes de la stéroïdogénèse, et ce, afin de bloquer la production des androgènes ou des estrogènes selon l'effet souhaité. Néanmoins, l'activité des dérivés stéroïdiens est versatile et ces composés peuvent aussi présenter d'autres intérêts thérapeutiques en agissant sur des cibles biologiques très distinctes. La première partie de ce mémoire est consacrée au développement d’une chimiothèque d’aminostéroïdes similaires au RM-581 (noyau C18-stéroïdien), un analogue du RM-133 (noyau C19-stéroïdien) qui a montré une activité cytotoxique sur une large variété de lignées cellulaires issues de différents cancers. La synthèse sur support solide a été utilisée pour le développement de ces analogues du RM-581. Quarante aminostéroïdes avec différentes chaînes latérales amino-substituées en position C2 du noyau estrane ont ainsi été obtenus. Une activité cytotoxique significative a été observée pour les mêmes composés indépendamment des lignées cancéreuses testées. Un composé a par ailleurs montré une activité anticancéreuse deux fois supérieure à celle du RM-581 et pourrait être un candidat prometteur pour le traitement de plusieurs cancers, dont le cancer du pancréas. La deuxième partie de ce mémoire porte sur le développement d'inhibiteurs de la CYP1B1, une enzyme ayant un rôle mutagène important dans le cadre de certains cancers. À partir d’inhibiteurs connus de cette enzyme, d’études de "docking" et basé sur un criblage de l'inhibition de la CYP1B1 par un large éventail de dérivés stéroïdiens; trois séries d'inhibiteurs C18-stéroïdiens ont été conceptualisées et synthétisés. Les résultats obtenus avec ces composés ont montré que l'introduction d'un groupe aromatique en position C2 d'un noyau 17β-estradiol favoriserait des interactions π-stacking avec la CYP1B1. L'activité inhibitrice de ces composés a été comparée avec l'α-naphthoflavone (ANF), un inhibiteur non stéroïdien connu de la CYP1B1. Certains de ces dérivés stéroïdiens ont montré une activité inhibitrice supérieure à celle de l'ANF et font actuellement l'objet de tests biologiques afin d'appuyer leur utilisation thérapeutique pour le traitement de certains cancers. / Steroids and their derivatives form a single biological class involved in a large number of physiological processes. These compounds have a great therapeutic interest, particularly because they play a crucial role in the development of hormone-dependent cancers such as prostate and breast cancers. The most widely used therapeutic approach consists to develop steroid derivatives that will act as inhibitors of certain steroidogenic enzymes to avoid the production of androgens and estrogens according to the desired effect. However, the activity of steroid derivatives is versatile and these compounds can have other therapeutic interests by acting on very distinct biological targets. The first part of this thesis is focused on the development of a library of aminosteroid similar to RM-581 (C18-steroidal nucleus), and analogue to RM-133 (C19-steroidal nucleus) that showed significant cytotoxic activities on a wide variety of cell lines from different cancers. Solid-phase synthesis was used for the development of these RM-581 analogues. Forty aminosteroids with different amino-substituted side chains at position C2 of an estrane nucleus (mestranol) were thus obtained. Significant cytotoxic activities were observed for the same compounds regardless of the cancer cell lines tested. Moreover, one of these aminosteroid derivatives was found to be twice more active than RM-581 and could be a promising candidate for the treatment of several cancers, including pancreatic cancer. The second part of this thesis is devoted to the development of steroidal inhibitors of CYP1B1, an enzyme playing an important mutagenic role in certain cancers. Based on known CYP1B1 inhibitors, docking studies and on a screening of the CYP1B1 inhibition by a broad range of steroid derivatives, three series of C18-steroidal inhibitors were designed and synthesized. The results obtained with these novel steroidal inhibitors showed that the introduction of an aromatic core at position C2 of the 17β-estradiol nucleus appears to be the best strategy for promoting pi-stacking interactions with CYP1B1. The inhibitory activity of these compounds was compared with α-naphthoflavone (ANF), a known nonsteroidal potent CYP1B1 inhibitor. Some of these steroidal inhibitors have shown a greater CYP1B1 inhibitory activity than ANF and are currently undergoing biological tests to support their therapeutic use for the treatment of certain cancers.

Résumé Les tétraponérines 1 à 8 sont des alcaloïdes biosynthétisés à des fins défensives par la fourmi Tetraponera sp., originaire de Papouasie Nouvelle-Guinée. Ces alcaloïdes sont dotés de nombreuses propriétés biologiques : insecticides, cytotoxiques, neurotoxiques et antimicrobiennes. Récemment, le laboratoire de chimie organique s’est intéressé à l’étude de l’influence du squelette tricyclique de ces molécules sur leur activité biologique. A cet effet, la synthèse d’analogues « 666 » des tétraponérines (5-alkyldécahydro-2H,6H-dipyrido[1,2-a:1’,2’-c] pyrimidine) avait été entamée.22 Au cours de cette étude préliminaire, les intermédiaires [76] (squelette « 666 ») et [77] (squelette « iso 666 ») avaient été synthétisés avec des rendements moyens à faibles. Dans le cadre de notre thèse, nous avons mis au point des schémas de synthèse conduisant avec de meilleurs rendements aux dérivés [76] et [77]. Les paramètres de la réaction conduisant à [76] par condensation de la ∆1-pipéridéine, générée à partir du trimère de la ∆1-pipéridéine (a-tripipéridéine), avec le malonate de diéthyle ont été étudiés. Dans les meilleures conditions (pH 11.3, tampon aqueux, 17h, 20°C), le rendement en [76] obtenu est de 34% (précédemment 4%). Dans des solvants organiques, la formation du dérivé [76] n’a jamais été observée. Bien qu’amélioré ce rendement reste faible et une autre voie de synthèse a été envisagée. Cette nouvelle approche consiste en la condensation de la ∆1-pipéridéine avec la 2-(2,2diéthoxyéthyl)pipéridine qui peut être préparée à partir du 2-(2-pipéridyl)éthanol commercial. Le dérivé [112] est obtenu avec un rendement de 80% pour l’étape de condensation. Les dérivés alkylés [78] ont ensuite été synthétisés en traitant l’a-aminonitrile [112] par les bromures de propyl et dodécylmagnésium. Nous avons ensuite étudié le mécanisme de formation du composé [77] et nous avons pu mettre en évidence que la tétrahydroanabasine [121] était un intermédiaire clé dans la formation du dérivé [77] à partir d’a-tripipéridéine. Ceci nous a permis d’améliorer le rendement de la synthèse du composé [77] à partir d’a-tripipéridéine [120] en se mettant dans des conditions favorables à la formation de la tétrahydroanabasine. Le dérivé [77] est ainsi obtenu avec un rendement de 76%. Les dérivés alkylés [79] correspondants ont été ensuite synthétisés. Lors de la synthèse des analogues « 666 » des tétraponérines, le composé [93] avait été isolé au cours d’essais de condensation du malonate de diéthyle sur la ∆1-pipéridéine générée par décarboxylation oxydative de la lysine par la N-bromosuccinimide. La structure de ce composé avait été proposée sur base d’une partie de ses propriétés spectroscopiques.22 Dans le cadre de notre thèse nous avons montré que cette hypothèse de structure était incorrecte suite à une analyse complète et détaillée des spectres RMN 2D et d’une dégradation chimique. Une nouvelle hypothèse de structure ([159], squelette « 556 ») a été avancée. De plus nous avons pu mettre en évidence que la 3-bromo-1-pipéridéine [152] est un intermédiaire dans la formation de [159]. Sur cette base, nous avons mis au point un nouveau schéma de synthèse totale de [159] au départ du 5-amino-1-pentanol (rendement global 42%) qui confirme la nouvelle structure proposée. En vue de synthétiser les analogues alkylés « 556 » des tétraponérines, nous avons synthétisé la 2-acétonyl-3-bromo-1-carbométhoxypipéridine [201] et la 3-bromo-1-carbométhoxy-2-(2-oxo-1-dodécyl)pipéridine [208]. Après déprotection, réarrangement via un ion aziridinium et condensation avec la ∆1-pipéridéine, nous avons obtenu les dérivés acétonyle « 556 » [204] et 2-oxododécyle « 556 » [209]. Faute de temps, nous n’avons pas pu mettre au point la réduction de leurs fonctions cétones en méthylènes. Enfin, pour compléter les résultats des tests biologiques de notre étude structure-activité, nous avons synthétisé la cis- et trans-2-méthyl-6-n-pentylpipéridine (dérivés à courte chaîne des cis- et trans-solénopsines B) et la tétraponérine-5 (T-5). Les différents composés synthétisés au cours de ce travail ont été évalués pour leur activité cytotoxique sur une souche de cellules cancéreuses humaines du colon (HT.29).

Plusieurs virus et bactéries se servent des récepteurs des parois cellulaires pour adhérer aux cellules et ainsi causer des inflammations ou la formation de métastases et de tumeurs. La synthèse de médicaments à base d'hydrates de carbones se liant préférentiellement aux récepteurs de la paroi des bactéries et virus est essentielle pour empêcher ceux-ci de proliférer dans l'organisme. Les oligosaccharides sont malheureusement hydrolysés en monosaccharides en milieu acide et sous l'effet des enzymes glycosidases. C'est pourquoi les C-oligosaccharides, des mimétiques stables en milieu biologique des oligosaccharides, ont attiré l'attention des chercheurs pour la synthèse de nouveaux vaccins et médicaments. Bien que les méthodes actuelles soient assez spécifiques pour la synthèse de certains C-oligosaccharides en particulier, une méthode générale serait bien utile pour leur formation. Une méthode pour la synthèse de 4-désoxy-C-disaccharide a-D-mannosides et 4-désoxy-aza-C-disaccharide a-D-mannosides a été trouvée. La synthèse passe par une réaction de Sakurai pour la formation du C-a-D-mannoside. Puis, des saccharides ou azasaccharides ont été bâtis en position a du mannoside de départ par une suite de réactions stéréocontrôlées avec des excès énantiomériques excellents. Entre autre, des allylations stéréosélectives d'aldéhydes avec un acide de Lewis chiral (allylation de Keck), des métathèses de fermeture de cycle avec le catalyseur de Grubbs, des hydroxylations et des réductions stéréosélectives ont été utilisées. Bien que la méthode de synthèse ne fonctionne pas pour la formation de C-trisaccharides, une méthode alternative utilisant l'aldolisation d'Evans a été envisagée. De plus, l’utilisation de cette voie permettrait la formation de saccharides avec des substituants en position 4. L'avancement de la recherche est très prometteur pour l'obtention d'une méthode générale pouvant être appliquée à la synthèse de différents types de C-oligosaccharides. ______________________________________________________________________________ MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : oligosaccharide, C-disaccharide, aza-C-disaccharide, C-trisaccharide, allylation de Keck, Esters de Mosher, D-mannose, glycomimétiques.

Le but de ce travail consistait premièrement à mettre au point une réaction de DIELS et ALDER stéréospécifique permettant la préparation d'un système tricyclique du type du composé 17 (planche 2), produit de départ que nous avions choisi pour la synthèse de l'anhydroryanodol (3) (planche 1). Il s'agissait ensuite d'étudier l'ouverture par ozonolyse de la double liaison tétrasubstituée que présentent les produits obtenus par la réaction de DIELS et ALDER. Et enfin d'examiner les différentes possibilités de conversions aldoliques internes des dicétones (type de 6) obtenues par réduction des ozonides (planche 1). C'est par une telle conversion que nous avons obtenu le composé 63 qui présente déjà les cycles B, G et D partiellement construits, ainsi que la plupart des groupes fonctionnels devant permettre la synthèse totale de l'anhydroryanodol (planche 14).

L'objectif de cette thèse consiste à étudier un dispositif d'imagerie passive en gamme millimétrique pour la détection d'objets faiblement dissimulés en vue d'applications pour la sécurité des personnes. En s'abstenant d'éléments émetteurs nous assurons l'inoffensivité du dispositif. La détection s'effectue donc par radiométrie dans une bande de fréquences autour de 140 GHz afin de profiter du rayonnement important de la brillance spectrale des matériaux. Pour obtenir une image précise de la scène observée un unique récepteur n'est pas suffisant. Nous avons opté pour un dispositif interférométrique à haute résolution composé de plusieurs récepteurs radiométriques à détection I/Q (en phase et en quadrature). La mesure est ainsi basée sur le principe de synthèse d'ouverture permettant une résolution spatiale importante tout en conservant des antennes intégrables afin de limiter l'encombrement des récepteurs. Dans cette bande de fréquence, la conception des récepteurs nécessite la réalisation de circuits MMIC en technologie métamorphique HEMT 70 nm sur AsGa. Leurs performances permettent d'étudier précisément par simulation le comportement des récepteurs, plus particulièrement les erreurs ajoutées par ces derniers dans le but de les modéliser pour faciliter la reconstruction d'image. L'architecture de l'interféromètre permet de diminuer le nombre de récepteurs employés par rapport à la résolution de l'image reconstruite. La reconstruction d'image est obtenue par la solution en bande limitée du problème inverse. Ces travaux permettent de déterminer les caractéristiques du système en fonction des performances associées aux applications envisagées / The aim of this thesis is to study a passive imaging system in the millimeter range for the remote sensing of lower concealed objects applied to human security. The inoffensive character of the device is ensured by the lack of active emitter devices. The detection is a radiometric remote sensing within a frequency band centered around 140 GHz in order to benefit from the important radiation of the material spectral brightness. To get a clear picture of the observed scene, a single receiver is not enough. We decided to develop a high-resolution interferometric composed of several radiometric I / Q (in-phase and quadrature) receptors. The measurement is based on the principle of synthetic aperture allowing an important spatial resolution while maintaining integrated antennas in order to limit the size of the receivers. In this frequency band, the design of receivers requires the realization of MMIC devices, using the metamorphic HEMT 70 nm on GaAs technology from OMMIC. Their performance allow a precise study of the simulated behavior of receivers, mainly the added errors, in order to facilitate the model for image reconstruction. The architecture of the interferometer reduces the number of receivers used with respect to the resolution of the reconstructed image. The image reconstruction is obtained by band-limited solution of the inverse problem. This work identifies the characteristics of the system in function of the performances associated with applications.