Le travail accompli vise le développement de nanoparticules composites d’oxyde de fer potentiellement utilisables dans le domaine biomédical. En effet, les besoins en composites superparamagnétiques biocompatibles sont de plus en plus importants. Grâce à leurs propriétés magnétiques extraordinaires, les nanoparticules d’oxyde de fer sont des composés prometteurs pour une utilisation en tant qu’agent de contraste pour l’imagerie par résonance magnétique (IRM), pour le marquage et l’imagerie cellulaire ou encore comme agents thérapeutiques. Chacune de ces applications requiert un type spécifique de nanoparticules magnétiques. La stratégie choisie a donc consisté, en premier lieu, à développer une synthèse reproductible de nanoparticules d’oxyde de fer « sur-mesure » dont la distribution de taille serait la plus étroite possible. Cet objectif a pu être atteint grâce à la méthodologie des plans d’expériences. Cet outil statistique offre de nombreux avantages comme la modélisation et l’optimisation de la synthèse. La stabilisation et la fonctionnalisation de la surface de ces nano-objets représente également un point crucial de ce travail. Ces étapes sont en effet nécessaires pour assurer le comportement désiré en milieu physiologique ainsi qu’un greffage ultérieur de vecteurs spécifiques selon l’application biomédicale envisagée. En conclusion, cette thèse de doctorat a permis la mise au point d’une méthode de synthèse versatile de dispersions de particules magnétiques stables pouvant répondre aux besoins des applications thérapeutiques et diagnostiques. Ces nouvelles nanoparticules constituent ainsi une alternative particulièrement intéressante aux ferrofluides actuellement utilisés dans le domaine biomédical.

La (-)-kopsine appartient à la famille des alcaloïdes aspidofractinine. Isolée pour la première fois en 1890 par l'équipe du professeur Ber à partir de plantes du genre Kopsia (Apocynaceae), qu'on retrouve abondamment dans le sud-est de l'Asie et qui sont connues dans la pharmacopée traditionnelle. En Chine, la Kopsia Officinalis est utilisée contre les douleurs rhumatismales tandis qu'en Malaisie, des plantes comme la Kopsia profunda, la Kopsia larutensis et la Kopsia teoi ont été utilisées comme antihypertenseurs, activité confirmée en laboratoire sur des rats normotendus. La synthèse de la kopsine et d'analogues s'avère donc intéressante au point de vue pharmacologique. Mais c'est au point de vue de la chimie que les défis sont à relever: la kopsine est une molécule complexe, qui comporte 7 cycles et 6 centres chiraux, dont 4 tétrasubstitués. La première synthèse énantiosélective de la (-)-kopsine qui vient d'être amorcée comporte une trentaine d'étapes. La première étape clé consiste en un réarrangement [3,3] d'Ireland-Claisen qui va permettre la formation du premier centre quaternaire de la molécule avec un transfert contrôlé de la chiralité en position 3 d'un dérivé oxindole. La deuxième étape clé consiste en une condensation d'iminiums en cascade, qui doit mener à la fomation de 2 cycles en une étape. Une troisième étape clé consiste en une réaction de cycloaddition de Diels-Alder intramoléculaire qui devra permettre de former les 2 derniers cycles de la (-)kopsine. Jusqu'à présent, deux volets de la synthèse ont été explorés. Dans un premier volet, l'iodooxindole a été couplé à un aldéhyde chiral dérivé de l'acide lactique par une condensation aldolique. La fonction alcool a été acylée avec différents chlorures d'acides et plusieurs conditions de réaction ont été essayées pour déclencher la première étape clé de la synthèse, soit le réarrangement [3,3]. Par ailleurs, l'application des conditions acides de Johnson a mis au jour une nouvelle réaction de cyclopropanation hautement stéréosélective. Dans un autre volet, la synthèse d'un substrat modèle a été amorcée pour éventuellement étudier la réaction de Diels-Alder et ainsi anticiper d'éventuels problèmes reliés à cette étape clé. La synthèse du composé modèle a débuté avec l'oxindole, qui a été allylé en position 3 puis alkylé avec le bromoacétate de méthyle. L'ester a été réduit, l'alcool obtenu a été protégé, le bromure d'allylmagnésium a été additionné sur le carbonyle du lactame et le diène résultant a été impliqué dans une réaction de cyclisation par métathèse d'alcène. Il reste quelques étapes à franchir, tel le couplage avec la contrepartie diénophile, pour que le composé tricyclique obtenu mène au substrat modèle de la cycloaddition de Diels-Alder intramoléculaire. ______________________________________________________________________________ MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : (-)-kopsine, Condensation aldolique, Cycloaddition de Diels-Alder Intramoléculaire, Réarrangement d'Ireland-Claisen, Oxindole, Condensation d'iminiums en cascade, Réaction de cyclopropanation.

Cet ouvrage présente la synthèse d'analogues du L-fucose comme inhibiteur de l'adhésion de la bactérie Pseudomonas aeruginosa (PA), dont la colonisation des poumons est mortelle chez les patients atteints de fibrose kystique. Ces dérivés fucosides devaient être reconnus de la PA-IlL, une lectine produite par la bactérie, ce qui leur permettra d'empêcher l'adhésion de P. aeruginosa aux poumons des patients atteints de la maladie. La préparation de O-, C-, N- et S-α-L-fucosides a été effectuée principalement à partir des réactions de O-glycosylation, de 'Click Chemistry' et de cycloadditions 1,3-dipolaires. La synthèse des dérivés α-L-fucosides a été réalisée en peu d'étapes, avec de bons rendements et avec un contrôle sur la configuration anomérique, ce qui a permis le développement de nouvelles méthodologies de synthèse sur des glycomimétiques. Le design rationnel de nos analogues fucosides se base sur des images cristallographiques présentant les interactions entre la PA-IlL et son ligand naturel le L-fucose. Une image cristallographique du complexe formé par un fucoside synthétique (composé 57) et la PA-IlL, a même pu être obtenue nous fournissant ainsi des informations supplémentaires. C'est à partir de ces nouvelles données qu'une exploration du pharmacophore de ce fucoside a été effectuée. L'insertion de pharmacophores en position C-6 du L-fucose a également été effectuée. La synthèse du 6,7,8-trideoxy-L-galacto-oct-7-enose a été réalisée avec un bon rendement global par le Dr. Karine Marotte. La fonction allyle en position C-6 a ainsi pu être fonctionnalisée par les réactions de métathèse croisée et de dihydroxylation asymétrique. Un homologue du L-galactose a également été préparé en deux étapes. Des résultats préliminaires en inhibition compétitive (tests ELLA) ont démontré que la lectine PA-IlL pouvait avoir une affinité 14 fois plus élevée pour certains de nos analogues, qu'elle en avait pour le fucose présent chez le trisaccharide Lewis a, le ligand naturel présumé de la bactérie. Les trois composés ayant démontré le meilleur potentiel d'inhibition sont des fucosides possédant des pharmacophores de type triazole et isoxazole. De tels agents anti-adhésion pourraient représenter une thérapie alternative ou un complémentaire aux antibiotiques dans le traitement d'infections mortelles.

La thalidomide est un sédatif hypnotique mis sur le marché pour la première fois en Allemagne en octobre 1957 et largement vendu par la suite dans 46 pays sous 51 noms commerciaux différents. Il fut également utilisé comme antiémétique chez les femmes enceintes et, dès le jour de Noël de l’année 1956, un premier enfant atteint de phocomélie naissait, six mois avant la mise sur le marché. La thalidomide fut retirée de la vente fin 1961, du fait de ses effets dévastateurs sur le développement fœtal. De nombreux mécanismes d’action de la thalidomide dans l’embryopathie ont été rapportés, notamment un effet antiangiogénique avec inhibition de la neurovascularisation au cours du développement des membres durant la vie fœtale. Par la suite, la thalidomide s’est imposée comme traitement dans un grand nombre de pathologies. Il a également été démontré qu’elle était capable d’induire une augmentation ou une inhibition de l’expression de chimiokines ou de facteur de croissance.L’élaboration de nouvelles molécules analogues plus efficaces reste au centre de nombreuses études de recherche. Sur la base des travaux effectués sur la régulation de la production de cytokines et de la modulation des lymphocytes NK par la thalidomide et ses analogues, nous avons travaillé autour du noyau 1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine. Cette étude a permis de fonctionnaliser ce noyau sur diverses positions par différents types de synthèse organique : désulfonylation, réactions d’addtion 1,4 de type Michael, couplage peptidique, … et d’élaborer des molécules originales. Les composés synthétisés ont fait l’objet d’études pharmacologiques. / Thalidomide is a sedative hypnotic on the market for the first time in Germany in October 1957 and subsequently sold widely in the 46 countries under 51 different trade names. It was also used as antiemetic in pregnant women and from the Christmas Day of 1956, a first child with phocomelia born, six months before placing on the market. Thalidomide was withdrawn from the market in late 1961, because of its devastating effects on fetal development. Many mechanisms of action of thalidomide embryopathy have been reported, including an antiangiogenic effect with inhibition of neurovascularisation during limb development during fetal life. Subsequently, thalidomide has emerged as a treatment of many diseases. It was also demonstrated its ability to induce an increase or inhibition of expression of chemokines or growth factor. The development of new molecules like more effective remains the focus of many research studies. Based on studies on the regulation of cytokines production and modulation of NK cells by thalidomide and its analogs, we worked on the 1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine. This study led us to functionalize 7-azaindole on various positions and by different organic synthesis: desulfonylation, Michael addition, peptide coupling… These synthetized compounds have been tested in pharmacologic studies.

Cette thèse, composée de deux parties, rapporte dans la première partie une synthèse très courte et très simple de l'a-agarofuranne, un sesquiterpène furannoïde naturel, ainsi que la synthèse stéréospécifique de 1'isodihydroagarofuranne qui est l'ëpimère du dihydroagarofuranne naturel. Les spectres infrarouges, ultraviolets et de résonnance magnétique nucléaire de chacun des produits isolés au cours de ces synthèses sont étudiés. La synthèse de 1'isodihydroagarofuranne prouve de façon rigoureuse la stéréochimie du dihydroagarofuranne naturel. Dans la seconde partie, les progrès dans la synthèse de la trichothécolone sont rapportés. Le plan général de la synthèse est décrit. Les différentes péripéties de la synthèse d'un diène, le triméthyl-1,8,8 dioxa-6,10 spiro [4.5] décadiène-1,3, sont détaillées et la réaction de Diels et Aider de ce produit avec la diméthyl-2,5 p-benzoquinone a fourni deux isomères. Une preuve rigoureuse de la structure et de la stéréochimie de chaque isomère est donnée. Un des deux isomères peut fournir presque totalement le squelette de la trichothécolone à la suite d'une transposition. L'étude de la réactivité de cet isomère a été effectuée en vue de cette transposition en faisant plusieurs réactions différentes sur ce produit ou sur son isomère. Tous les spectres infrarouges, ultraviolets et de résonnance magnétique ainsi que quelques spectres de masse sont analysés. Cette analyse permet d'attribuer une structure et une stéréochimie bien déterminées à chacun des produits isolés.

Les composés à base de lanthanide jouent un rôle important pour différentes propriétés (optiques, magnétiques ... ) mais aussi dans le domaine des matériaux du nucléaire (matrices de conditionnement des actinides, produits de fission, simulants des actinides (III). ). La première partie de ce travail est consacrée à l'étude des vanadates d'uranyle et de lanthanide. Par voie solide, un seul composé a pu être obtenu Sa structure est bâtie sur des feuillets simples uranophane ∞ ²[(UO2)(VO4)]- et des feuillets doubles ∞²[La(UO2)(V2O7)2]+ particulièrement originaux se déduisant des feuillets uranophane par remplacement d'un atome duranium sur deux par le lanthane. Par synthèse hydrothermale, les phases TR(VUO6)3•xH2O ont été obtenues. leur structure est basée sur l'empilement de couches de type carnotite ∞²[(UO2)2V2O8]²- liées entre elles par la terre rare. La seconde partie est dédiée à l'étude de systèmes amine - lanthanide - oxalate. Les composés obtenus par croissance cristalline dans un gel appartiennent à une série d'oxalates de structure bi-dimensionnelle appelée "série quadratique" dont les feuillets se composent de polyèdres LnO8(H2O) reliés par des ions oxalate et formant des cycles "carrés". Par synthèse hydrcthermale, d'autres composés de même formule générale, (CnH2n(NH3)2)0,5[Ln(H2O)(C2O4)2]•xH2O mais présentant des arrangements structuraux différents. bi-dimensionnel et tri-dimensionnel, ont été obtenus. Enfin. l'utilisation de monoammes toujours en conditions hydrothermales a permis l'obtention d'oxalates et d'hydroxy-oxalates de néodyme originaux ne contenant pas d'amine. / Lanthanide-based compounds exhibit interestmg physical properties (optical, magnetic .. ) but also play an important role in the field of nuclear industry as matrices for actinides, fission products or actinide (III) surrogates for example.The first part of this work is devoted to the study of uranyl-vanadate and lanthanide compounds 8y solid-state reaction, the new compound La(UO2l2(VO4)(V2O7) cou Id be obtained Its structure is based on the association of uranophane sheets ∞ ²[(UO2)(VO4)]- and of double layers ∞²[La(UO2)(V2O7)2]+, in which half of the uranium atoms are replaced by lanthanum atoms. The phase TR(VUO6)3•xH2O were obtained by using hydrothermal synthesis Their structure IS based on the stacking of carnotite type layers ∞²[(UO2)2V2O8]²- linked together by the rare earth elementThe second part concerns the study of various amine-Ianthanide-oxalate systems. The diamines contained lanthanide-oxalates which were obtained by growing crystals in gel. belong to the series of oxalates named "quadratic" Their two-dimensional structure is formed by sheets in whlch the LnO8(H2O) polyhedra linked by oxalate ions form "square" rings. By hydrothermal synthesis, two compounds exhibiting the sa me general formula (CnH2n(NH3)2)0,5[Ln(H2O)(C2O4)2]•xH2O but having different structural arrangements, two-dimensional and three-dimenslonal. were obtained. Finally. using monoamines instead of diamines under hydrothermal conditions. lead to the synthesis of new neodymium oxalates and hydroxy-oxalates with no amine contamed.

Le domaine de la photocatalyse connait un intérêt important car il permet le développement de procédés éco-compatibles et l’emploi de conditions douces. De nombreux photocatalyseurs organiques ou organométalliques tels que les xanthènes, les complexes de ruthénium ou d’iridium ont été développés. A ce jour, très peu d’exemples décrivent la valorisation de gaz tels que le monoxyde de carbone et le 1,3-butadiène dans des réactions de catalyse photorédox. Dans ce contexte, les travaux présentés dans la thèse ont reporté la synthèse d’acides arylcarboxyliques et la fonctionnalisation en α d’aldéhydes photocatalysées respectivement par le ruthénium tris(bipyridine) et l’éosine Y, sous pression de monoxyde de carbone. La valorisation du 1,3-butadiène est également décrite par arylation de Meerwein à partir de sels d’aryldiazonium, associée à la réaction de Ritter photocatalysée par le ruthénium tris(bipyridine). L’arylation de Meerwein a également été associée à d’autres nucléophiles tels que les isonitriles, de même qu’à des étapes de cyclisation pour les synthèses de dihydroisoquinoléines et d’isochromanones. Enfin, la synthèse de phtalides par cyclisation intramoléculaire et photocatalysée par le 4CzIPN a été effectuée. / Photocatalysis field is of great interest because it allows development of eco-friendly processes and use of mild conditions. Many organic and organometallic photocatalysts, such as xanthenes, as well as ruthenium and iridium complexes were then developed. To date, very few examples describe recovery of gases such as carbon monoxide and butadiene by photoredox catalysis. Therefore, the work presented in this thesis has reported synthesis of arylcarboxylic acids and fonctionalisation in position α of aldehydes, photocatalysed respectively by ruthenium tris(bipyridine) and eosin Y, under pressure of carbon monoxide. Valorisation of butadiene has also been described using Meerwein arylation from aryl diazonium salts, associated with Ritter reaction, photocatalysed by ruthenium tris(bipyridine). Meerwein arylation has also been conjugated to nucleophiles other than nitriles, as well as cyclisation steps for dihydroisoquinoleines and isochromanones synthesis. Finally, phtalides synthesis was carried out by intramolecular cyclisation, photocatalysed by 4CzIPN.

L'asthme est une maladie chronique des bronches caractérisée par une inflammation de la paroi bronchique, une hyperréactivité bronchique ainsi qu'une obstruction variable. L'éosinophile contribue à la physiopathologie de l'asthme en sécrétant divers médiateurs pro-inflammatoires, notamment les cysteinyl-leucotriènes (CysLT), qui initient et perpétuent la cascade inflammatoire. Des antagonistes des récepteurs des CysLT comme le Montelukast (MTK) ont été développés afin de diminuer les symptômes associés à l'action des leucotriènes. De récentes études ont démontré que le MTK agit sur des fonctions cellulaires par des mécanismes encore inconnus. Ainsi, nous avons postulé que le MTK agissait sur certaines fonctions de l'éosinophile. Nous avons démontré que le MTK inhibe la biosynthèse de LTC4 chez l'éosinophile sanguin. Toutefois, les mécanismes d'inhibition du MTK restent à élucider. Cette étude a permis de comprendre davantage la régulation de la biosynthèse de LTC4 chez l'éosinophile sanguin.

Les symptômes de la maladie cœliaque sont déclenchés par l'ingestion de céréales contenant du gluten comme le blé, l'orge, le seigle et, dans de rares cas, l'avoine. Afin d’éviter ceux-ci, les personnes touchées doivent adopter un régime sans gluten. Pour être déclaré sans-gluten, un aliment ne doit pas contenir plus de 20 mg/kg de gluten. Ainsi, ces denrées doivent être analysées afin de garantir leur innocuité. Actuellement, des tests immunochimiques basés sur la reconnaissance de séquences protéiques de gluten sont utilisés. Cependant, des problèmes de sur- et de sous-estimation de la teneur exacte en gluten surviennent en fonction de la source de gluten analysée, c’est-à-dire selon la céréale. En cas de surestimation, cela réduit l’offre alimentaire des personnes cœliaques, mais en cas de sous-estimation, de graves conséquences affectent cette population. De plus, la réglementation canadienne exige une déclaration de la source du gluten sur l'étiquetage des produits préemballés, ce qui ne peut être réalisé adéquatement avec les moyens actuels. Ce travail porte sur le développement de nouveaux anticorps visant à discriminer les sources de gluten en utilisant des peptides synthétiques comme stratégie d'immunisation. Pour ce faire, 14 peptides synthétiques sélectionnés de séquences protéiques de gluten ont chacun été bioconjugués à une protéine porteuse et l'immunisation de lapins a été réalisée. Les anticorps polyclonaux (pAbs) résultants distinguent avec succès le gluten de blé, d'orge et d'avoine. Les pAbs dirigés contre le seigle réagissent également avec le gluten de blé et de seigle. Les résultats obtenus démontrent que la discrimination des sources de gluten peut répondre à la législation canadienne, mais aussi complémenter les tests immunochimiques actuels en nivelant les problèmes de sur- et sous-estimation de la teneur en gluten et améliorer davantage la sécurité des aliments destinés aux patients cœliaques. / Symptoms of celiac disease are triggered by ingesting grains that contain gluten like wheat, barley, rye, and, in rare cases, oats. In order to avoid symptoms, those affected should adopt a gluten-free diet. To be declared gluten-free, a food must not contain more than 20 mg / kg of gluten. Thus, these foods must be analyzed in order to guarantee their safety. Currently, immunoassays based on the recognition of gluten protein sequences are used. However, problems of overestimating and underestimating of the exact gluten content arise depending on the type of gluten being analyzed (wheat, barley, rye or oat). If gluten is overestimated, this reduces the food supply of celiac patients, but if underestimated, serious consequences then affect this population. In addition, Canadian regulations require a declaration of the source of gluten on the labelling of prepackaged products, which cannot be done adequately with current means. This work focuses on the development of new antibodies aimed at discriminating between sources of gluten using synthetic peptides as immunization strategy. To proceed, 14 synthetic peptides selected from gluten protein sequences were each bioconjugated to a carrier protein and rabbit immunization was performed. The resulting polyclonal antibodies (pAbs) successfully distinguish gluten from wheat, barley and oats. Rye pAbs react evenly with wheat and rye gluten. The results obtained demonstrate that the discrimination of gluten sources can meet Canadian legislation, but also complement current immunoassays by levelling the problems of over and underestimation of gluten content and further improve the safety of food intended for celiac patients.

Certains marqueurs inflammatoires augmentent en concentration chez les sujets avec maladie coronarienne athérosclérotique. Le système inflammatoire pourrait également être modifié par un effort exhaustif prolongé (marathon) ou l'activité physique régulière. L'impact d'un exercice court et intense sur l'activation du système inflammatoire, chez les sujets sains d'âge mûr, sans évidence d'ischémie myocardique, n'est pas bien défini, tout comme l'évaluation de leur condition vasculaire. Chez ces sujets, une épreuve d'effort maximale sur tapis roulant a causé l'augmentation de ces marqueurs et médiateurs inflammatoires : protéine C-réactive (CRP), interleukine-6 (IL-6), interleukine-18 (IL-18) et myeloperoxydase (MPO). Pour la première fois, il est démontré que l'exercice bref et intense activerait significativement le système inflammatoire, chez des sujets matures asymptomatiques sans évidence d'ischémie à l'exercice. Immédiate et transitoire, cette réaction suggère une réponse physiologique de l'organisme. Dans un deuxième temps, des mesures échographiques vasculaires estimant la fonction endothéliale et l'épaisseur de l'intima-média carotidienne ont été prises, lesquelles contribueront aux connaissances portant sur la condition vasculaire et viennent compléter notre investigation sur le portrait inflammatoire du sujet sain d'âge mûr.