L’organocatalyse est reconnue comme une approche attractive dans la synthèse énantiosélective, offrant de nombreux avantages par rapport à la métallo-catalyse et biocatalyse. Dans la première partie de cette thèse, nous nous sommes intéressés dans le développement de nouveaux catalyseurs tropos de transfert de phase, basée sur les dérivés de dibenzazepinium et leurs applications en synthèse asymétrique. Nous avons mis en évidence la possibilité d’utiliser le principe de transfert de chiralité centrale-axiale. La deuxième partie de cette thèse a été consacrée à l'élaboration de méthodologies organocatalytiques en utilisant la catalyse par transfert de phase ou de base de Brønsted. Notre nouvelle approche, basée des réactions organocatalytiques de cycloaddition formelles [3 + 2], ouvre l'accès aux différents cycles chiraux comme des cyclopentènes, pyrrolidines ou isoxazolidinones. Toutes ces molécules sont potentiellement intéressantes pour leur évaluation comme des ligands bioactif. / Organocatalysis is recognized as a versatile and attractive tool in enantioselective synthesis, offering a number of advantages over metal-based and bioorganic methods. During the first part of this thesis, we were interested in development of novel tropos Phase-Transfer catalysts, based on the dibenzazepinium derivatives and their applications in asymmetric synthesis. Their design was tackled by anoriginal central-axial chirality transfer principal. The second part of this thesis was devoted to the elaboration of novel organocatalytic methodologies under chiral PTC or Brønsted base organocatalysis. Based on formal organocatalytic [3+2]cycloaddition reactions our novel approach opens the access to various chiral cycles like cyclopentenes, pyrrolidines or isoxazolidinones. All these molecules are potentially interesting for their evaluation as bio-ligands.

Les acides α-aminés quaternaires permettent l’accès à des structures et dérivés peptidiques présentant des propriétés biologiques intéressantes. De nombreuses voies de synthèses asymétriques sont décrites dans la littérature. La voie de synthèse la plus utilisée est l’alkylation d’acides α-aminés tertiaires. Dans les versions énantioselectives décrites, peu utilisent la chiralité initiale des acides α-aminés tertiaires comme inducteurs de chiralité. La mémoire de chiralité est un des principes permettant l’accès à des acides α-aminés quaternaires énantioenrichis avec, comme unique source de chiralité, la chiralité initiale centrale des acides α-aminés tertiaires. Les objectifs de cette thèse sont de développer de nouveaux procédés pour la synthèse d’acides α-aminés quaternaires par mémoire de chiralité. Deux axes principaux ont été étudiés : 1) Le couplage oxydant d’énolates par mémoire de chiralité permettant l’accès à de nouveaux acides α-aminés quaternaires. 2) L’alkylation par mémoire de chiralité dans des microréacteurs basés sur l’adaptation en flux continu des travaux antérieurs du laboratoire ce qui permet la synthèse reproductible d’une quantité plus importante d’acides α-aminés quaternaires. Ces deux axes ont été étudiés afin d’améliorer la stratégie de synthèse d’acides α-aminés par mémoire de chiralité précédemment développée au laboratoire. / Quaternary α-amino acids allow access to molecular structures and peptides derivatives with interesting biological activites. Many asymmetric synthesis are described in the literature. The most common one is the alkylation of tertiary α-amino acids. Only few methods use the chirality of the starting material as a chiral inductor. Among them, Memory of Chirality is one strategy allowing the access to enantioenriched quaternary α-amino acids using, as a unique source of chirality, the central initial chirality of tertiary α-amino acids. The objective of this PhD is the investigation of new methods for the quaternary α-amino acid synthesis by Memory of Chirality. Two main axes have been studied: 1) Oxidative heterocoupling of enolates by Memory of Chirality that allow access to new enantioenriched quaternary α-amino acids. 2) Alkylation by Memory of Chirality using a microflow system with the objective to adapt in continuous flow the previous works performed in our laboratory. That would allow the reproductible and scalable synthesis of enantioenriched quaternary α-amino acids. This two axes enable the improvement of the synthesis of quaternary α-amino acid synthesis by Memory of Chirality strategy previously developed in our laboratory.

Les acides α-aminés non protéinogènes sont des composés riches d’applications et peuvent donner accès à des composés possédant des propriétés biologiques intéressantes ou à des analogues de peptides. Ainsi, de nombreuses méthodes de synthèse asymétrique ont été développées. Parmi celles-ci, seulement quelques méthodes utilisent la chiralité d’acides α -aminés tertiaires naturels pour accéder à des acides α -aminés quaternaires et il n’existe que peu de synthèses asymétriques absolues d’acides α -aminés tertiaires.Notre équipe a précédemment développé une méthode de synthèse d’acides α-aminés quaternaires reposant sur le concept de la mémoire de chiralité. Cette méthode utilise la chiralité axiale d’amides aromatiques tertiaires pour l’alkylation stéréoselective d’énolates d’acides aminés. Lors de ma thèse, nous avons souhaité appliquer cette méthode d’alkylation stéréosélective d’énolate à d’autres types de réaction tels que la réaction d’aldolisation (utilisant un aldéhyde comme électrophile, et dans ce cas il est nécessaire de contrôler un second centre asymétrique), la réaction d’arylation (utilisant un sel de diaryliodonium comme électrophile) ou à la synthèse totale des composés biologiques intéressants. Des résultats préliminaires encourageants obtenus dans des réactions d’aldolisation (dans le cas avec du benzaldéhyde), d’arylation ainsi que dans la synthèse du précurseur de la L-Méthyl DOPA seront présentés.D’autre part, nous exposerons également la stratégie de synthèse des dérivés d’acides α-aminés tertiaires et des aminoalcools, qui utilise le concept de la chiralité gelée. Cette méthode repose sur l’emploi de la chiralité axiale dynamique des amides aromatiques tertiaires, qui est gelée dans un cristal chiral, et une réaction d’alkylation stéréosélective d’énolate conduisant à des acides aminés énantiomériquement enrichis. En effet, en partant de la glycine, nous avons réussi à trouver un composé de départ qui cristallise dans un groupe d’espace chiral, qui donne donc des cristaux chiraux après la cristallisation. Après avoir trouvé des conditions optimales pour la réaction d’allylation, plusieurs autres électrophiles ont été employés avec succès. Les produits alkylés sont obtenus avec des rendements allant jusqu’à 80% et des excès énantiomériques allant jusqu’à 96% sans utiliser d’autre source de chiralité externe que celle du cristal. L’ouverture de ces composés conduit à la formation des acides α-aminés tertiaires énantiomériquement enrichis. Il s’agit donc d’une synthèse asymétrique absolue d’acides α-aminés. / Non proteinogenic α-amino acids can lead to compounds which exhibit interesting biological properties, or peptides analogues. Numerous methods for asymmetric synthesis of these compounds have been developed. However, few examples have used the chirality of natural tertiary α-amino acids for the synthesis of quaternary α-amino acids, and few examples of asymmetric absolute synthesis to access to tertiary α -amino acids have been described so far. Our research group has previously developed a synthesis of enantioenriched quaternary α-amino acids, based on memory of chirality and using the axial chirality of tertiary aromatic amides for stereoselective alkylation of an enolate of an amino acid.This thesis focuses on expending this methodology to other type of reactions, for example, aldolisation reactions (using an aldehyde as electrophile, in this case it is necessary to control the second asymmetric center), arylation reactions (using a diaryliodonium salt as electrophile) or to the the total synthesis of compounds exhibiting interesting biological properties. Herein, we will show our preliminary results in aldolisation reactions (with benzaldehyde), in arylation reactions and also in the total synthesis of L-Methyl DOPA.On the other hand, we will also present an enantioselective synthesis of tertiary α-amino acids derivatives and of amino alcohols based on the principle of frozen chirality. The strategy uses the dynamic axial chirality of tertiary aromatic amides, which is frozen in chiral crystal, and a stereoselective alkylation reaction of enolate leads to enantioenriched α-amino acids. A compound synthesized from glycine has been finally selected to optimise the asymmetric allylation reaction. These optimales conditions were then successfully employed with various electrophiles. Alkylated products were obtained in yield up to 80% and enantiomeric excesses up to 96% using only chirality of crystal. The deprotection of alkylated products leads to the formation of enantienriched α-amino acids.

La salvinorine A est un néoclérodane naturel possédant une forte affinité pour les récepteurs opioïdes kappa. Tout comme elle, de nombreux terpénoïdes bioactifs naturels, tels que l’acide hardwickiique, possèdent une chaîne latérale 2-(furan-3-yl)-éthyle en position 9. L’introduction de cette chaîne sur le squelette décaline est actuellement reportée dans la littérature en 3 à 8 étapes formelles et nécessitent souvent une dérivatisation préalable des autres fonctionnalités, diminuant ainsi la possibilité d’accéder à plusieurs analogues à partir d’un seul intermédiaire. L’objectif de ce travail a été de développer une méthode d’introduction efficace et diastéréosélective de ce motif à partir de la dicétone de Wieland-Miescher C(9)-méthylée (DWM). Ceci a été envisagé afin d’accéder à un intermédiaire commun peu fonctionnalisé pouvant ensuite être dérivatisé en de nombreux analogues naturels ou synthétiques. Pour cela, plusieurs stratégies ont été envisagées et testées mais l’introduction du motif désiré n’a pas été possible. L’une d’elle a tout de même permis de synthétiser de manière fortuite un nouveau composé, l’α-iodocétone de la DWM. Des essais de dérivatisation ont été effectués et sont toujours en cours de développement. Une stratégie d’aldolisation de Mukaiyama en présence de l’éther d’énol silylé de la DWM et de divers acétals a également été mise au point et permet d’accéder de manière diastéréosélective en 2 étapes à 36 nouveaux aldols simples, silylés, méthylés ou bien encore benzylés comportant différentes chaînes latérales en position C(9) avec des rendements compris entre 9 et 97%. Des fonctionnalisations ultérieures ont ensuite été entrepris sur certains intermédiaires dans l’optique de synthétiser deux sesquiterpénoïdes naturels, le (+)-auréol et la (+)-strongyline A. / The natural neoclerodane salvinorin A exhibits a great affinity for kappa opioid receptors. Several other bioactive natural terpenoids, such as hardwickiic acid, are also bearing a 2-(furan-3-yl)-ethyl chain at position 9. The introduction of this chain is usually performed with 3 to 8 formal synthetic steps. Derivatization of other functionalities is often mandatory in order to meet the chemoselectivity requirements, and is preventing the possibility to access multiple analogues. The aim of this work was to develop an efficient and diastereoselective method to introduce this lateral chain at C(9) position of the C(9)-methylated Wieland-Miescher diketone (DWM) in order to access many natural or synthetic analogues from a common intermediate. Several strategies were designed, but the introduction of the ethyl-3-furyl chain remained unsuccessful. Nevertheless, the new α-iodoketone of the DWM was obtained by serendipity during this work. Experiments in order to derive this compound are still under investigation. A Mukaiyama aldol reaction strategy was set up and permit a diastereoselective access to 36 new aldols (simple, silylated, methylated or benzylated), bearing different lateral chains at C(9) position, with 9 to 97% yield. Further functionalization of two aldols were undertaken in order to synthesize two natural sesquiterpenoids, the (+)-aureol and the (+)-strongylin A.

Ce projet de recherche se focalise sur les infections par mycobacterium ulcerans (maladie de l’ulcère de Buruli), une maladie de la peau dévastatrice caractérisée par la formation de lésions nécrotiques progressives et l’absence d’une réponse inflammatoire. Bien que négligée, cette infection est la troisième maladie mycobactérienne la plus répandue après la tuberculose et la lèpre et des cas sont rapportés dans plus de 30 pays à travers le monde. Mycobacterium ulcerans sécrète une toxine polycétidique complexe, appelée mycolactone A/B, qui est directement responsable des effets pathogènes de la maladie. Depuis sa découverte, les propriétés biologiques inhabituelles de la mycolactone A/B ont suscité de nombreux efforts de recherche dans différents domaines. Dans ce contexte, ce projet s’intéresse à l’élucidation du mécanisme d’action des mycolactones en utilisant la synthèse totale comme outil principal. Dans cette optique, notre équipe a mis en place une voie de synthèse permettant un accès facile et robuste à différents mimes de mycolactone. L’utilisation de cette méthode a conduit à la préparation de 13 mimes de la toxine au cours de cette thèse. D’autre part notre équipe s’intéresse également à la préparation de mimes possédant un ou plusieurs atomes de fluor. Ces derniers présentent un intérêt particulier pour améliorer la compréhension des interactions ayant lieu entre la toxine et sa cible cellulaire. Les travaux réalisés autours de la synthèse de mycolactones fluorés ont conduit à la mise au point d’une méthode générale et simple pour introduire un groupe trifluorométhyle sur un alcyne terminal, permettant ainsi des modulations inédites de la structure de la toxine. / This research project focuses on mycobacterium ulcerans infection (Buruli ulcer disease), a severe skin disease characterized by the formation of progressive necrotic lesions and the lack of an acute inflammatory response. Although neglected, this infection is the third most common mycobacteriosis after Mycobacterium tuberculosis and Mycobacterium leprae, and cases are reported in more than 30 countries worldwide. Mycobacterium ulcerans secretes a complex polyketidic macrolide, called mycolactone A/B, which is directly involved in the biological effects of the disease. Since its discovery, the unusual biology triggered by this toxin has spurred research efforts. In this context, this research project aims at a better understanding of mycolactone A/B molecular interactions by using total synthesis as main tool. To this end, our research team has developed an efficient synthetic pathway allowing the preparation of different mimetics of the toxin. This synthesis has been used to prepare thirteen new mycolactone mimetics during this thesis. Moreover our team has also been interested in the synthesis of fluorinated mycolactone analogs. Such fluorinated mycolactones are of great interest to improve the interactions that occur between the toxin and its biological binding site. Work in this field led to the development of a simple and general method to introduce a trifluoromethyl group onto a terminal alkyne, allowing novel modulation of the structure of the toxin.

L'isosorbide est un dianhydrohexitol chiral obtenu énantiomériquement pur par double déshydratation du sorbitol, un des produits majoritaires de l'industrie amidonnière résultant de l'hydrogénation du glucose. L'intérêt croissant pour l'isosorbide ces deux dernières décennies s'explique notamment grâce à sa production industrielle par des entreprises comme Roquette (20 000 tonnes par an). Cette disponibilité a permis la valorisation de l isosorbide dans divers domaines : polymères (polyéthylène isosorbide téréphtalate), tensioactifs, solvants (diméthyl isosorbide) et pharmaceutique (isosorbide dinitrate). Les propriétés de l'isosorbide ont ouvert la voie à des applications en induction chirale comme ligand, auxiliaire ou catalyseur par transfert de phase. D'autres isohexides (isomannide et isoidide) ont été moins étudiés. Leur structure conformationnelle rigide offre une grande diversité de modifications afin de moduler leurs propriétés électroniques et stériques. Les isohexides sont des candidats prometteurs pour le développement d'organocatalyseurs biosourcés. Très récemment, l'alkylation énantiosélective d'indole catalysée par des dérivés thiourées basées sur le squelette isohexide a été décrite. Au cours de cette thèse, la fonctionnalisation des isohexides en dérivés aminés est rapportée. La synthèse d'une première série d'amino-alcools, amino-éthers et diamines est décrite. Une seconde génération d'α-amino-amides et 1,2-diamines est obtenue par amidation. Ces dérivés aminés sont engagés comme organocatalyseurs dans la synthèse asymétrique de la warfarine (avec des résultats atteignant 20% de rendement et 28% d'e.e.) et l'aldolisation de l'isatine (jusqu'à 73% de rendement et 33% d'e.e.) / Isosorbide is a chiral dianhydrohexitol obtained in enantiomerically pure form by double dehydration of sorbitol, a major product of the starch industry resulting from hydrogenation of glucose. Isosorbide has been increasingly studied these last twenty years, mainly thanks to industrial companies, such as Roquette (France) that implemented the production to 20,000 tons a year. This availability allowed the promotion of isosorbide applications in various fields: polymers (polyethylene isosorbide terephthalate), surfactants, solvents (dimethyl isosorbide) and pharmacy (isosorbide dinitrate). Isosorbide structural properties opened its investigation as a chiral inducer either as a ligand, an auxiliary or a phase transfer catalyst. Other isohexides (isomannide, isoidide) were much less studied. These diastereomeric conformationally rigid structures offer a large diversity of functionalizations to tune their electronic and steric properties. Isohexides are promising candidates for the development of biosourced organocatalysts. Very recently, Friedel-Crafts enantioselective alkylation of indole mediated by thiourea organocatalysts derived from isohexides has been described. In this thesis, the functionalization of isohexides into amino derivatives is reported. A first serie of amino-alcohols, amino-ethers and diamines is reported. A second generation of α-amino amides and 1,2-diamines is then obtained via amidation. These nitrogenfunctionalized derivatives are screened as organocatalysts for the asymmetric synthesis of warfarin (with results up to 20% of yield and 28% of e.e.) and for isatin aldolisation (with results up to 73% of yield and 33% of e.e.)

Les bispidines sont des diamines polycycliques chirales régulièrement utilisées comme ligand pour réaliser de l’induction asymétrique. La bispidine HZ2 est connue pour être agoniste et sélective des récepteurs κ-opioïdes, récepteurs impliqués dans le mécanisme douloureux. Ce travail décrit la mise au point d’une méthode générale de synthèse asymétrique et flexible du squelette bispidine, permettant des modifications structurales, afin d’évaluer le potentiel pharmacologique des analogues synthétisés. Tout d’abord, nous avons synthétisé des pipéridines 2,3,6-trisubstituées grâce à une réaction de Mannich intramoléculaire stéréospécifique entre un β,β’-diaminocétal et divers aldéhydes. Les pipéridones possédant une fonction amino-éthyle en position 3, ainsi obtenues ont été engagées dans une deuxième réaction de Mannich, pour l’obtention de bispidines bicycliques. Ensuite, nous avons souhaité accéder à des bispidines de géométrie plus contrainte. Pour cela, la condensation de divers anhydrides sur les pipéridones possédant une fonction amino-éthyle en position 3, a permis la formation des imides correspondants, précurseurs d’ions N-acyliminium. Les bispidines tricycliques et tétracycliques, sont obtenues par cyclisation en milieu acide en présence des éthers d’énols. Une étude de détermination structurale par RMN a permis de mettre en évidence les différentes conformations adoptées par les bispidines synthétisées (chaise-chaise, chaise-bateau, chaise-twist). Enfin, les composés synthétisés ont fait l’objet de tests in vivo afin d’évaluer leur potentiel antalgique. Ils ont montré une activité modérée. Cependant, l’introduction de groupements aromatiques en α de l’atome d’azote devrait accroître l’efficacité de nos composés, selon les modèles décrits dans la littérature. / Bispidines are polycyclic chirales diamines which are usefull ligands for asymmetric induction. Bispidine HZ2 is known to be an agonist and selective of κ-receptors, receptors invoved in pain mechanism. This work focuses on the development of a versatile asymmetric synthesis of bispidine backbone, allowing structural modifications, in order to evaluate the pharmacologic potential of compounds prepared. Initially, we synthetized 2,3,6-trisubstituted piperidines thanks to an intramolecular stereospecific Mannich reaction between a β,β’-diaminoketal and various aldehydes. Piperidones, thus obtained, which have an amino-ethyl function in position 3, were submitted to a second Mannich reaction, in order to prepare bicyclic bispidines. Then, we wish to obtain bispidines of restricted conformation. The condensation of several aldehydes on piperidones which have an amino-ethyl function in position 3, enabled the formation of the corresponding imides, precursors of N-acyliminium ions. Tricyclic and tetracyclic bispidines were obtained by a cyclisation in acid conditions in presence of enol ethers. A NMR study enabled to give rise to the adopted conformations of the bispidines prepared (chair-chair, chair-boat, chair-twist). Finally, the synthetized compounds were tested in vivo in order to evaluate their analgesic potential. They showed a moderate activity. However, the introduction of aromatic groups in position α of the nitrogen atom would increase the efficiency of our compounds, according to the literature.

Les N-tert-butanesulfinamides, des auxiliaires chiraux développés par Ellman il y a une vingtaine d’années, sont à l’heure actuelle de plus en plus sollicités pour la préparation d’amines chirales fonctionnalisées, et ce, du fait de la disponibilité des deux énantiomères à faible coût et de leurs conditions de déprotection faciles à mettre en œuvre. Cependant, leur utilisation dans le cadre de la synthèse de dérivés trifluorométhylés quaternaires à partir des N-tert-butanesulfinylalkyl- ou arylcétimines correspondantes, connues pour leur faible hydrostabilité, reste à ce jour très limitée. Les éthers d’hémiaminals trifluorométhylés dérivés de l’auxiliaire d’Ellman constituent des analogues stables de ces cétimines. Ils permettent de générer in situ la cétimine correspondante, qui peut subir l’addition de l’espèce nucléophile présente. Ce manuscrit relate les différentes réactions étudiées sur ces éthers d’hémiaminals, donnant ainsi accès à des synthons azotés α-trifluorométhylés quaternaires de façon énantiopure : d’une part, les amines homoallyliques obtenues par l’addition d’allylalanes, qui, après quelques étapes, permettent de fournir les azétidines trifluorométhylées correspondantes, et d’autre part, les β3,3-aminoacides trifluorométhylés, préparés via une réaction de Reformatsky hautement diastéréosélective. Les acides β-aminés ainsi préparés ont été réinvestis dans des couplages peptidiques en solution pour la préparation d’une gamme d’α/β- et de β-di- et tripeptides, sur lesquels des études conformationnelles préliminaires ont été menées à l’état solide et/ou en solution.Mots-clés : Auxiliaire d’Ellman, Addition nucléophile, Couplage peptidique en solution, Dérivé azoté α-trifluorométhylé, Éther d’hémiaminal, Synthèse asymétrique. / Chiral N-tert-butansulfinamides, developped by Ellman 20 years ago, have been increasingly applied for the preparation of chiral functionnalized amines, because of the affordability of both enantiomers and of their mild conditions of cleavage. However, the use of theses auxiliaries for the synthesis of quaternary trifluoromethyl derivatives remains quite limited, the corresponding trifluoromethyl ketoimines being highly unstable.Chiral N-tert-butanesulfinyl alkyl(aryl) trifluoromethyl hemiaminal ethers have been developped to be used as bench-stable surrogates of these ketoimines : once under reaction conditions, they afford the corresponding ketoimine in situ, which can be subject to a nucleophilic addition.In this manuscript, different reactions led on these hemiaminal ethers are described, affording valuable and optically pure trifluoromethylated quaternary building-blocks : on the one hand, homoallylic amines, obtained by the addition of allylalane species, and which can afford, after a few steps, teh corresponding trifluoromethyl azetidines, and on the other hand, chiral trifluoromethyl β3,3-amino acids, afforded by a highly diastereoselective Reformatsky reaction.These β 3,3-amino acids have been then involved in solution-phase peptide couplings in order to synthetise a wide range of α/β- and β-di- and tripeptides, whose conformation have been the object of preliminary studies in the solid state and/or in solution.Key-words : Ellman auxiliary, Nucleophilic addition, Solution-phase peptide coupling, α-trifluoromethylated nitrogen derivative, Hemiaminal ether, asymmetric synthesis.

<P align="justify">Le but du travail de doctorat est la mise au point et l’étude fondamentale de voies de synthèse de diamines sous forme de leurs énantiomères optiquement purs. Ces derniers doivent être testés comme complexes dichloroplatiniques afin de quantifier leur pouvoir antitumoral. Les qualités souhaitées de ces synthèses sont leur application à des molécules de structure variées, les meilleures énantiosélectivité et diastéréosélectivité et les méthodes les plus simples possibles.</P><p><P align="justify">Les énantiomères des 1,2-diamino-1-(4-fluorophényl)propanes ainsi que les 1,2-diamino-1-(4-fluorophényl)-3-méthylbutanes ont été obtenus avec des rendements approximatifs globaux de 10 %. Les premières diamines ont été synthétisées par la méthode de Tytgat permettant l’obtention des deux séries d’énantiomères (érythro et thréo) au départ d’un énantiomère aminoalcool intermédiaire érythro. Les diamines érythro sont obtenues par une synthèse de Gabriel stéréospécifique tandis que la série thréo l’est par formation et ouverture par NH3 d’une aziridine, de manière stéréo- et régiosélective. Les butanediamines ont été synthétisées à partir des acides aminés optiquement purs (D- et L-alanine). Les thréos sont obtenues par une réaction de Grignard sur la nitrone dérivée de l’acide aminé N-boc. Les isomères érythro ont été fournis par la formation et l’ouverture régiosélective d’un N,Ndibenzylaziridinium, formé à partir de N,N-dibenzyl-2-amino-1-(4-fluorophényl)-3-méthylbutan-1-ol.</P><p><P align="justify">La synthèse des 1,2-diamino-1-(4-fluorophényl)butanes a été entreprise de la même manière mais les aminoalcool intermédiaires n’ont pu être isolés, suite à une réaction secondaire lors de la débenzylation des N,N-dibenzyl-2-amino-1-(4-fluorophényl)butan-1-ol, et ayant conduit à la 2,5-diéthyl-3,6-di(4-luorophényl)pyrazine-[1,2].</P><p><P align="justify">L’obtention des 1,2-diamino-1-(2-méthoxyphényl)propanes n’a pu être menée à bien suite aux effets négatifs de l’encombrement stérique et de l’effet mésomère du OMe sur le C-. Ni la voie de Tytgat, ni la synthèse via les diols produits par dihydroxylation asymétrique de Sharpless n’ont abouti.</P><p><P align="justify">La pureté énantiomérique a été vérifiée par dérivation chimique au (1R)-(-)-myrténal et enregistrement du spectre RMN 1H des imines obtenues. La réaction est réalisée in situ dans le tube RMN, avec le CDCl3 comme solvant. Cette technique a également permis la confirmation de la configuration absolue par comparaison avec les valeurs déjà obtenues avec les composés non-substitués. La méthode a été vérifiée quant à son étendue et ses limites sur toute une série de composés comprenant des acides-aminés, des amines primaires aliphatiques et des b-aminoalcools. On a pu ainsi prouver que les a-et b-phénylalkylamines sont les seules molécules sur lesquelles la technique est efficace.</P><p><P align="justify"> Les tests pharmacologiques préliminaires ont été effectués au moyen des complexes dichloroplatiniques de nos produits, sur les cellules cancéreuses mammaires MCF-7. L’introduction du fluor a augmenté l’activité des produits de façon importante, par rapport aux complexes non substitués. L’activité est fortement diastéréosélectives et modérément énantiosélective. Les isomères thréo sont toujours plus actifs que les érythro.</P><p><P align="justify">L’examen des résultats a permis de faire l’hypothèse qu’il existe, si pas un transport énantiosélectif, du moins un mécanisme de résistance qui favorise un énantiomère par rapport à l’autre. L’isomère thréo-1S2S est le seul à être cytotoxique à une dose de 1µM.</P> / Doctorat en sciences pharmaceutiques / info:eu-repo/semantics/nonPublished

La thapsigargine (Tg) est une lactone sesquiterpène polyoxygénée appartenant à la famille des guaianolides, isolée de Thapsia (Apiacae), une plante poussant communément dans le basin méditerranéen. Son intérêt dans le traitement du cancer de la prostate est basé sur son potentiel inhibiteur de l’enzyme endo/sarcoplasmique calcium ATPase (SERCA). Ce phénomène conduit à une augmentation de la concentration du calcium dans le lumen du réticulum endoplasmique et engendre une apoptose cellulaire. Dans un premier temps, un modèle 8-desoxy-bicyclo[5.3.0]decadiénone, de structure proche du squelette de la Tg, a été synthétisé par le biais d’une réaction clé de Pauson-Khand allène-yne catalysée par un complexe de rhodium. L’approche directe développée est robuste avec de hautes sélectivités et rendements. Cette voie a ensuite été appliquée à la synthèse du produit naturel. A partir d’un époxyde optiquement enrichi, la partie Sud de la Tg (le motif lactonique) est tout d’abord mise en place. Les centres C6 et C8 sont ensuite construits respectivement par alcynylation/réduction asymétrique et par propargylation énantiosélective. Cette première approche a permis d’isoler un produit énantiopure possédant les centres chiraux C6, C7 et C8 ainsi que du motif lactonique en dix-sept étapes. Une seconde voie a été initiée permettant la mise en place plus rapide de la partie Sud de la molécule incluant les centres asymétriques C6, C7, C8 et C11 par le biais d’une réaction de dihydroxylation. Cette seconde voie a permis d’isoler un produit racémique possédant les centres chiraux C6, C7, C8 et C11 ainsi que du motif lactonique en dix étapes. Parallèlement, une étude méthodologique a été menée sur la réaction de Pauson-Khand allénol-yne intramoléculaire. Treize composés bicycliques ont été synthétisés en série acétal et NTs. / Thapsigargin (Tg) is a highly oxygenated sesquiterpene lactone belonging to the guaianolide family, isolated from the Mediterranean plant species Thapsia (Apiaceae). Its interest towards treatment of prostate cancer is based on the potency of this compound as an inhibitor of the endo/sarcoplasmic calcium ATPase (SERCA) inducing an increase in cytosolic calcium concentration and leading to apoptotic cell death. A straightforward approach to a highly functionalized 8-desoxy-bicyclo[5.3.0]decadienone model close to the Tg framework has been achieved through a key Rh(I) allenic Pauson-Khand reaction (APKR). The synthetic route developed therein is robust and the yields and selectivities are high. This approach was used in the synthesis of the natural compound. Starting from the same chiral epoxide, the bottom portion of the Tg (lactone core) is first built, then C6 and C8 carbons are functionalized respectively by asymmetric reduction and enantioselective propargylation. This first way allowed to synthesize a seventeen steps-enantiopure product with C6, C7, C8 chiral centers and the lactone core. A second way is performed to set up faster the bottom part of the molecule included C6, C7, C8 and C11 asymmetric centers through a dihydroxylation step. This second approach allowed to synthesize a ten steps-racemic product with C6, C7, C8, C11 chiral centers and the lactone core. Meanwhile, a methodological study was conducted on the intramolecular allenol-yne Pauson-Khand reaction. Thirteen bicyclic compounds were synthesized in acetal and NTs series.