Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Le vieillissement croissant de la population canadienne aura une incidence, dans les années à venir, sur les risques de fractures ostéoporotiques et autres pathologies de l'os. Parmi ces risques, les fractures avec pertes osseuses présentent des défis considérables et causent un lourd fardeau économique. La société Ostéoporose Canada estime que plus de 30 milliards de dollars seront dépensés pour le traitement de l’ostéoporose et de leurs fractures associées d’ici 2018. La méthode de comblement des pertes osseuses standard actuelle, soit l'autogreffe, est limitée et présente des risques pour le patient. À titre d'alternative, deux stratégies ont été jusqu'à maintenant étudiées: les systèmes de libération de facteurs de croissance (« growth factor delivery systems », GFDS) et le développement de matériaux biomimétiques. Ces deux stratégies ont comme point commun l'utilisation de facteurs de croissance ostéogéniques comme les protéines morphogénétiques osseuses (BMPs), telles la BMP-2 (référence commerciale) et la BMP-9. Malgré leur effet important, les BMPs restent couteuses à produire. Le laboratoire de N. Faucheux a développé un peptide (pBMP-9) dérivé de la BMP-9 qui possède un effet ostéogénique démontré, mais dont les mécanismes d’action et le comportement en système de libération restent à être étudiés. Les objectifs de ce projet de recherche ont donc porté sur l’étude du comportement de cellules osseuses préostéoblastes murins (MC3T3-E1) face à ces facteurs de croissance ainsi que sur le suivi et la modélisation des cinétiques de libération du pBMP-9 à partir d’une matrice de collagène, utilisée actuellement en clinique. Le mémoire possède ainsi trois volets. Le premier volet de ces travaux a consisté à faire une revue de la littérature sur le processus de régénération osseuse endochondrale afin de bien comprendre le rôle joué par les facteurs de croissance et cerner les défis de conception d’un GFDS utilisé en régénération osseuse. Les nouvelles approches de GFDS ont été revues en détail ainsi que les principaux modèles mathématiques développés et appliqués aux molécules thérapeutiques. Cette revue de la littérature a été publiée dans Journal of Controlled Release. Le second volet de ces travaux s’est penché sur l’étude et la modélisation mathématique des cinétiques de libération du pBMP-9 à partir d’hydrogels de collagène. Les résultats expérimentaux ont mené à la rédaction d’un article qui vient d’être accepté dans la revue Journal of Controlled Release. Cette étude consistait à évaluer les mécanismes de transfert de masse impliqués dans la libération pour différentes concentrations de pBMP-9 à partir d'hydrogels de collagène. Les cinétiques de libération ont été modélisées et ont montré la présence d'interactions importantes entre le pBMP-9 et les fibres de collagène. Le troisième volet a consisté à déterminer l'effet dose de la BMP-9 et de la BMP-2 sur la capacité des MC3T3-E1 à se différencier en présence ou en absence de sérum de veau foetal (« foetal bovine serum », FBS). Ces travaux ont conduit à la rédaction d’un article qui vient d’être accepté dans la revue Tissue Engineering Part A. La BMP-9 étant jusqu'alors mal comprise, l'étude s'est penchée sur cette protéine tout en ayant comme objectif de transposer les connaissances au pBMP-9. Les résultats ont démontré que les mécanismes d'action de la BMP-9 étaient très différents de ceux de la BMP-2 en présence de FBS. Les résultats ont également permis d'établir que, à l'instar de la BMP-2, la présence de FBS potentialise fortement l'effet ostéogénique de la BMP-9. Cet effet a d’ailleurs pu être récréé par l’IGF-2. Les conclusions de ce travail favoriseront le développement de systèmes de libération ostéogéniques plus efficaces.

Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal.

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Submitted by Johnny Rodrigues (johnnyrodrigues@ufcg.edu.br) on 2018-04-11T15:06:17Z No. of bitstreams: 1 LEONARDO FALCÃO FEITOSA - DISSERTAÇÃO PPG-CEMat 2014..pdf: 2258061 bytes, checksum: cdc233909fd365937aacd1ef5fa7c2cd (MD5) / Made available in DSpace on 2018-04-11T15:06:17Z (GMT). No. of bitstreams: 1 LEONARDO FALCÃO FEITOSA - DISSERTAÇÃO PPG-CEMat 2014..pdf: 2258061 bytes, checksum: cdc233909fd365937aacd1ef5fa7c2cd (MD5) Previous issue date: 2014-12-29 / Na terapia medicamentosa convencional o fármaco é administrado através de uma forma farmacêutica e produz um nível tecidual do fármaco que não se mantêm dentro da faixa terapêutica por um período prolongado de tempo. Desta forma, o êxito do tratamento vai depender de vários fatores como dosagens precisas e frequentes em horários específicos pré-determinados e adesão do paciente à terapêutica de modo que, a não obediência ao esquema terapêutico, pode resultar em utilização do fármaco em faixa não efetiva ou em níveis tóxicos Devido a grande problemática da manutenção de níveis séricos de fármacos no organismo humano, principalmente quando se tratam se fármacos relacionados ao tratamento de dores de moderadas a intensa, este trabalho propõe o desenvolvimento de membranas porosas a base de quitosana, que é um polímero natural biocompatível, capazes de promover a liberação controlada de fentanil. As matrizes obtidas foram caracterizadas por: MO, MEV, EDS, FTIR, DRX, Ensaio de Intumescimento, Ensaio de Biodegradação e Ensaio de Citotoxicidade. Por MO e MEV verificou-se uma superfície com poros aparentemente interconectados. A partir da análise por EDS pode-se verificar os elementos componentes da quitosana e do fármaco. Por FTIR e DRX notou-se a não alteração dos grupos funcionais e cristalinidade, respectivamente, do material devido a incorporação do fármaco. Baseado nos ensaios de intumescimentos e biodegradação verificou-se a capacidade de controlar as variáveis: razão de intumescimento e taxa de degradação exclusivamente pela variação da concentração de quitosana na membrana porosa. Verificou-se no ensaio de citotoxicidade que as membranas, mesmo com a incorporação do fármaco, não apresentaram citotoxicidade. Baseado nos resultados obtidos pôde-se concluir que é possível sintetizar uma matriz polimérica com promissoras propriedades para carrear fármaco e para testes in vivo. / In conventional medical therapy the drug is administered via a dosage form and produces a tissue level of the drug that is not maintained within the therapeutic range over an extended period of time. Thus, the success of the treatment will depend on several factors such as accurate and frequent dosing at predetermined specific times and patient adherence to therapy so that the non-compliance to the treatment regimen can result in use of the drug in not effective range or toxic levels Due to the great problem of maintaining serum levels of drugs in the human body, especially in the case if drugs related to the treatment of moderate to severe pain, this paper proposes the development of porous membranes chitosan base, which is a biocompatible natural polymer, capable of promoting the controlled release of fentanyl. The matrices obtained were characterized by: OM, SEM, EDS, FTIR, XRD, Swelling test, biodegradation test and Cytotoxicity Assay. For OM and SEM there was apparently a surface with interconnected pores. From the EDS analysis can verify the elements of chitosan and drug. FTIR and XRD noted not to change functional groups of crystallinity and, respectively, of the material due to the incorporation of the drug. Based on swellings and biodegradation tests verified the ability to control the following variables: swelling ratio and degradation rate solely by varying the concentration of the chitosan porous membrane. It was found that the cytotoxicity assay the membranes, even with the incorporation of the drug did not show cytotoxicity. Based on the results obtained it was concluded that it is possible to synthesize a polymer matrix with promising properties to adduce drug and in vivo tests.

Une nouvelle approche de synthèse a été développée pour non seulement contrôler la morphologie, la taille et la texture de particules de silice mais aussi incorporer une ou plusieurs fonctionnalités à la surface interne de leurs pores. La morphologie sphérique, la monodispersité des particules, la porosité radiale, la dispersion et l'accessibilité des fonctionnalités ainsi que leur taux d'incorporation constituent les propriétés et les paramètres physico-chimiques privilégiés dans notre approche qui est basée sur la méthode de Stöber modifiée et la fonctionnalisation in-situ. Deux différentes applications ont été retenues pour étudier la quintessence de cette approche. La première consiste à incorporer des espèces métalliques (Al et Cu par exemple) dans les sphères de silice afin de les rendre fonctionnelles pour des applications catalytiques en phase liquide; et la deuxième consiste à greffer à la surface des particules des nanomachines sensibles permettant de contrôler le relargage des molécules actives pour des applications thérapeutiques. Dans les deux cas d'application, des performances optimales sont attendues. / A novel approach of synthesis has been developed in order to control simultaneously the morphology, size and textural parameters of silica particles, as well as to incorporate one or more functional groups in the pore walls. In this approach, based on the modified Stöber method and in-situ functionalization, emphasis is put on the spherical morphology, the particle monodispersity, the radially disposed porous structure, and the appropriate dispersion and accessibility of surface functional groups. Two potential applications have been selected so as to verify the feasibility of the approach. In view of materials use for heterogenous catalysis in the liquid phase, the monodisperses mesoporous silica spheres were derivatized with metallic species (e.g., Al and Cu) by direct incorporation in the synthesis stage. The second type of applications concerned the use of silica spheres as sensitive nanomachines for the controlled drug release and required grafting of appropriate organic molecules onto the silica surface.

Chaque année, environ 1,5 million de patients requièrent un remplacement vasculaire en réponse à une athérosclérose avancée, causant le rétrécissement interne des vaisseaux sanguins. Malheureusement, encore aujourd'hui les matériaux synthétiques utilisés pour remplacer les artères de petits diamètres (inférieurs à 6 mm) restent associés à un haut taux d'échecs, démontrant ainsi un manque de biocompatibilité certain. L'une des principales complications observées est l'hyperplasie néointimale artérielle caractérisée par l'obstruction du vaisseau sanguin due à la prolifération tridimensionnelle de cellules sur la paroi interne de la prothèse. Différentes stratégies visant à limiter cette réaction naturelle sont aujourd'hui envisagées, notamment l'utilisation d'un système à libération contrôlée de médicament intégré localement aux prothèses vasculaires. En parallèle, l'essor des technologies plasma a permis de montrer qu'il était possible de revêtir la surface de matériel biomédical pour améliorer son interaction avec un environnement biologique. La stratégie consiste à utiliser l'énergie et la réactivité d'un plasma pour polymériser un précurseur gazeux. En sélectionnant la structure moléculaire du précurseur et les conditions expérimentales du plasma appropriées, il est possible de déposer un polymère plasma à la surface du matériel sélectionné pour lui conférer des propriétés sur mesure. C'est dans ce contexte que cette thèse a consisté à synthétiser, à l'aide d'un plasma, une matrice polymère plasma biodégradable pour revêtir la paroi interne d'une prothèse vasculaire, dans le but d'y incorporer un médicament choisi de façon à limiter l'hyperplasie néointimale. Ce projet a permis d'une part de réaliser une preuve de concept en déposant un revêtement polymère plasma dégradable par décharge à barrière diélectrique en configuration planaire. En utilisant le lactate d'éthyle en tant que précurseur et après de nombreuses analyses, des conditions de dépôt optimales ont pu être élues pour leur potentiel dans le cadre d'applications vasculaires. D'autre part, grâce à une caractérisation approfondie de la décharge, une corrélation étroite entre la physico-chimie du plasma et les dépôts dégradables obtenus a pu être établie. Afin d'élargir les possibilités de vitesse de dégradation, l'influence d'une alimentation impulsionnelle sur la décharge et sur le dépôt a de plus été étudiée. Si la manière d'apporter l'énergie a eu une forte influence sur la décharge, aucune influence majeure n'a été notée sur la chimie et la morphologie des dépôts faits à partir de lactate d'éthyle. Enfin, la construction d'un réacteur plasma tubulaire permettant de déposer la matrice développée à l'intérieur de prothèses artérielles a permis de s'étendre aux conditions réelles de dépôt. Dans l'ensemble, ce projet de recherche a mis en évidence le potentiel des procédés plasma pour le développement de matrices polymères plasma dégradables, notamment dans le cadre de systèmes à libération contrôlée et locale de médicaments pour des applications en chirurgie vasculaire. D'un point de vue de la physique des plasmas, ce travail a de plus souligné l'importance de l'étude de la décharge dans de véritables conditions de dépôt de couches minces. / Every year, about 1.5 million patients need a vascular replacement due to advanced arteriosclerosis, which causes the internal narrowing of blood vessels. Unfortunately, even today the synthetic materials used to replace small diameter arteries (below 6 mm) remain associated with low patency rate, which demonstrates an evident lack of biocompatibility. One of the main observed complications is arterial neointimal hyperplasia, which is characterized by the blood vessel obstruction due to the tridimensional proliferation of cells on the graft internal wall. Different strategies aiming at limiting this body reaction are currently considered, in particular the use of a drug delivery system locally integrated to the vascular grafts. Concurrently, the rise of plasma technologies enabled to demonstrate the possibility to coat the surface of biomedical devices to improve their interaction with a biological environment. The strategy consists in using the plasma energy and reactivity to polymerize a gaseous precursor. By selecting the appropriate precursor molecular structure and plasma experimental conditions, one can build up a plasma polymer with tailored properties. It is in this context that this thesis consisted in synthesizing, using plasma, a biodegradable polymeric plasma polymer matrix to coat the internal wall of a vascular graft, with the goal to incorporate a drug chosen to limit neointimal hyperplasia. On one hand, this project acted as proof of concept by developing a degradable plasma polymer coating using a planar dielectric barrier discharge. After extensive studies using ethyl lactate as precursor, optimal chemical vapor deposition conditions were elected for their potential in terms of vascular applications. On the other hand, thanks to an extended discharge characterization, a strong correlation was established between the plasma physico-chemistry and the properties of the degradable coatings synthesized. In addition, to broaden possibilities in terms of degradation rate, the influence of a squared pulse power supply on the discharge and the coating was studied. If changing the way to bring the energy had a strong influence on the discharge, no major influence was noticed on the ethyl lactate-based coatings' chemistry and morphology. Finally, a tubular plasma reactor was build up to empower the internal wall of vascular prosthesis to be coated, which enabled to extend this project to the deposition conditions of its final application. Overall, this research project highlighted the potential of plasma processes for the development of degradable plasma polymer matrices, particularly for local drug delivery systems for vascular applications. On a physics perspective, this work emphasized the importance of studying the discharge under actual thin layer deposition conditions.