Le thème central de ce travail a consisté en l’étude et la mise en évidence des interactions existant entre le métaboréflexe et le chémoréflexe lors de l’exercice.<p><p>L’effort physique est associé à une augmentation de la ventilation, de la fréquence cardiaque ainsi que de la pression artérielle. Ces effets sont médiés au moins en partie par l’activation du métaboréflexe musculaire, et peuvent être amplifiés par le chémoréflexe ventilatoire. Le métaboréflexe et le chémoréflexe impliquent nécessairement une activation du système nerveux orthosympathique. La fonction du métaboréflexe est d’optimaliser le transport d’oxygène à destination des muscles participant à l’exercice, ce qui s’accompagne d’une vasoconstriction dans les autres territoires vasculaires. La fonction du chémoréflexe est de maintenir la capnie et d’apporter une correction ventilatoire à l’acidose métabolique et éventuellement à l’hypoxémie survenant au cours d’efforts effectués en résistance. Une sollicitation excessive du métaboréflexe et du chémoréflexe peut limiter l’aptitude à l’effort en amplifiant les sensations de dyspnée (augmentation des équivalents ventilatoires) et en limitant le transport d’oxygène (augmentation de la pression artérielle limitant le débit cardiaque). <p><p>L’étude des adaptations cardiovasculaires et ventilatoires ainsi celles du système nerveux sympathique en réponse à un exercice réalisé en hypoxie peut se révéler intéressante à plusieurs niveaux.<p>Une telle étude devrait permettre de mieux comprendre la limitation de l’aptitude à l’effort des sujets sains en altitude. En effet, depuis plusieurs décennies, l'entraînement en altitude est fréquemment utilisé par les athlètes d'endurance. Cette méthode de préparation physique, qui consiste à séjourner et s'entraîner plusieurs semaines à moyenne altitude (2000-2800m), vise à améliorer temporairement la performance aérobie lors du retour au niveau de la mer. Cette étude pourrait également présenter un intérêt pour les travailleurs en altitude mais également de manière générale à toutes les personnes effectuant des séjours en montagne.<p>Les métaborécepteurs et les chémorécepteurs contribuent directement aux ajustements cardio-vasculaires et ventilatoires durant un exercice statique réalisé en situation d’hypoxie<p><p>C’est pourquoi, dans une première étude, nous avons souhaité différencier précisément les actions respectives du métaboréflexe et du chémoréflexe lors d’un exercice en hypoxie chez une population de sujets jeunes et en bonne santé. Nous avons donc voulu vérifier l’hypothèse selon laquelle les métaborécepteurs joueraient un rôle important dans l’activation sympathique et l’élévation tensionnelle en réponse à un exercice isométrique en hypoxie. <p>Nous avons montré que durant l’effort en hypoxie, les métaborécepteurs et les chémorécepteurs interviennent de manière différente dans les réponses sympathiques, cardiovasculaires et ventilatoires.<p>L’activation du système nerveux sympathique en réponse à un exercice en hypoxie est principalement médiée par les métaborécepteurs.<p>Ces derniers jouent également un rôle prépondérant dans l’élévation tensionnelle. <p>L’élévation de la ventilation est médiée aussi bien par les métaborécepteurs que par les chémorécepteurs.<p>Par contre, les métaborécepteurs jouent un rôle mineur dans l’élévation de la fréquence cardiaque lors d’un exercice isométrique en hypoxie.<p><p>Lors d’une deuxième étude, nous nous sommes intéressés aux effets du vieillissement sur la contribution du métaboréflexe et du chémoréflexe, toujours durant un effort en hypoxie.<p>L’âge réduit la sensibilité du métaboréflexe. Par contre, l’âge n’affecte pas le chémoréflexe. Les effets de l’âge sur l’interaction des deux réflexes sont méconnus. Nous avons donc testé l’hypothèse selon laquelle l’effort isométrique en hypoxie (maximum de stimulation métaboréflexe) chez le sujet âgé s’accompagne d’une moindre activation sympathique, d’une moindre montée de la pression artérielle, et d’une réponse ventilatoire identique par rapport à celle observée chez le sujet jeune. <p>Nous avons observé une moindre activation sympathique en réponse à l’exercice aussi bien en normoxie qu’en hypoxie chez les sujets plus âgés, subsistant lors de l’arrêt local de la circulation, permettant d’isoler la contribution du métaboréflexe lors de l’exercice.<p>Nous en avons conclu que malgré le fait que l’âge réduise la sensibilité des métaborécepteurs, ceux-ci restent des déterminants majeurs de l’activation orthosympathique lors d’un effort réalisé en hypoxie chez les sujets plus âgés.<p><p>\ / Doctorat en Sciences de la motricité / info:eu-repo/semantics/nonPublished

Le rôle des protéines dans la prise alimentaire et en particulier la caractérisation de son effet satiétogène ont fait l'objet de nombreuses études ces dernières années. Si le caractère sur-satiétogène des protéines par rapport aux autres macronutriments est avéré, les mécanismes mis en jeu dans l'apparition de cet effet demeurent cependant incertains et sujet à débat. En outre, la modulation de l'effet satiétogène en fonction de la nature des protéines utilisées et son effet sur les mécanismes d'action demeurent controversés. L'objectif de ce travail est d'étudier dans un premier temps l'activation de certaines régions du système nerveux central connues pour être impliquées dans la régulation du comportement alimentaire suite à l'ingestion de protéines, après avoir fait état des données bibliographiques quant au rôle et au fonctionnement de ces régions. Dans un second temps, nous avons étudié l'effet satiétogène induit par des extraits de protéines de levure spécifiques, développés par la société Bio-Springer, ainsi que leur effet sur l'activation du système nerveux central. Nos résultats montrent que les protéines en général activent des régions contrôlant la prise alimentaire à court et à moyen terme, en particulier les neurones noradrénergiques du noyau du tractus solitaire, ainsi que les neurones mélanocortiques du noyau arqué de l'hypothalamus. Cette activation s'accompagnerait d'une relative inhibition des réseaux de l'hédonisme associés à la palatabilité des aliments. En outre, les protéines n'activent pas le cortex pyriforme antérieur, région capable de détecter les carences en acides aminés essent iels. Concernant les protéines et peptides de levure, ces extraits ont exprimé un pouvoir satiétogène supérieur a celui obtenu avec les sources protéiques traditionnellement utilisées, à la fois chez le rat et chez l'Homme, Dans le cas des peptides de levure, cette diminution de la prise alimentaire se poursuit même après habituation à moyen terme. Cet effet satiétogène va de pair avec une activation plus importante des réseaux mélanocortiques du noyau arqué de l'hypothalamus. Malgré des effets satiétogènes d'ampleur similaire, protéines et peptides de levure ont manifestement des mécanismes d'action différents

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Le système nerveux sensoriel somatique détecte et transmet les informations sensorielles périphériques par les neurones sensoriels dont le corps cellulaire est englobé dans les ganglions de la racine dorsale et les ganglions trijumeaux. Bien que cette hétérogénéité fonctionnelle a été mise en évidence, les mécanismes moléculaires qui la caractérisent sont moins connus. Dans l’optique de contribuer à la caractérisation moléculaire de la population neuronale du DRG, nous avons identifié un nouveau gène, stac2. Nous avons pu montrer que stac2 spécifie une sous population neuronale distincte dans le DRG. L’invalidation génétique de stac2 chez la souris n’a révélé aucun effet sur la survie ni sur la maturation neuronale. L’analyse comportementale des souris dépourvues de stac2 a montré un rôle important de stac2 dans la perception et la discrimination des températures fraîches ainsi que dans la sensibilisation périphérique au froid nocif. / The somatic sensory nervous system detects and transmits sensory information from peripheral by sensory neurons that have their cell body encompassed in the dorsal root and trigeminal ganglia. Although this functional heterogeneity has been demonstrated, the molecular mechanisms characterizing it are less known. In order to contribute to the molecular characterization of the neuronal population of DRG, we have identified a new gene, stac2. We have shown that stac2 specifies a distinct neuronal subpopulation in the DRG. The genetic invalidation of stac2 in mice showed no effect of stac2 on neuronal survival and maturation. The behavioral analysis of mice lacking stac2 showed an important role of this gene in the perception and discrimination of cold temperatures and in the peripheral sensitization to noxious cold.

Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal.

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Le système nerveux et le système vasculaire montrent de grandes similitudes notamment au niveau anatomique. Il est maintenant communément admis que des membres des quatre grandes familles de molécules de guidage axonal Sémaphorines, Ephrines, Nétrines et Slits et leurs récepteurs sont également impliqué dans la mise en place du réseau vasculaire, mais la situation inverse n'était pas aussi claire lorsque j'ai débuté ma thèse. Cette thèse s'intéresse au rôle chez la souris de deux molécules de mise en place du système vasculaire VEGFR2 et Synectine dans le contexte du guidage axonal. Nous avons ainsi montré que ces deux molécules sont importantes pour le guidage de différentes populations d'axones par la molécule de guidage axonal Sémaphorine 3E (Séma3E). Dans une première étude, nous avons montré que VEGFR2 est important pour la mise en place du faisceau subiculo-mamillaire in vivo indépendamment de son ligand vasculaire habituel VEGF. En effet, dans ces neurones VEGFR2 agit au sein d'un complexe récepteur à Séma3E, composé de PlexinD1, Neuropilin1, et VEGFR2. Ainsi, la liaison de Séma3E au complexe récepteur entraine l'activation de VEGFR2 qui transduit alors une signalisation promotrice de croissance axonale en activant la voie PI3K/Akt. Dans une seconde étude, nous avons montré que Synectine est important in vivo pour la mise en place de la commissure antérieure, un autre faisceau axonal exprimant le récepteur à Séma3E, PlexinD1. De plus, nous avons montré in vitro que Synectine est nécessaire à la réponse inhibitrice de croissance induite par Séma3E dans les neurones du cortex latéral piriforme qui correspondent aux neurones projetant dans la commissure antérieure. En impliquant Synectine et VEGFR2 dans le guidage axonal, les résultats présentés dans cette thèse mettent donc en avant que si le système vasculaire utilise des molécules du système nerveux pour son développement, le système nerveux peut également utiliser des molécules du système vasculaire pour la mise en place de son réseau neuronal. / Important similarities exist between the vascular and the nervous systems, both at anatomical and molecular levels. There is now clear evidence that members of all four classical families of axon guidance molecules (Ephrins, Netrins, Slits, and Semaphorins) and their cognate receptors are implicated in vascular patterning. Here we present evidence for the reverse situation in wich two vascular molecules, VEGFR2 and Synectin, are implicated in axon patterning of two major axon tract in vivo, and in their response to the axon guidance molecule Semaphorin 3E in vitro.

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Les cellules endothéliales (CE) de la barrière hémato-encéphalique (BHE) ont une position cruciale à l'interface entre le système nerveux central (SNC) et les cellules circulantes du système immunitaire. Les lymphocytes T (LT) CD8 et CD4 sont des acteurs clés de la réponse immunitaire adaptative impliqués dans la physiopathologie de maladies inflammatoires du système nerveux central (SNC). Au cours de leur transmigration vers le SNC les LT interagissent avec les CE de la BHE. Ces cellules expriment des molécules de CMH de classe I et pourraient présenter des antigènes aux LTCD8, affectant ainsi leur comportement. L'objectif de mon projet de Thèse est de déterminer le rôle de la présentation antigénique par les CE de la BHE dans les maladies inflammatoires du SNC. Nous avons développé un modèle murin transgénique permettant l'expression conditionnelle par les CE de la BHE d'un antigène, l'hémagglutinine du virus Influenza (HA), permettant d'analyser in vitro et in vivo les interactions entre des LT spécifiques d'HA et les CE exprimant ou non l'antigène HA. La première partie du travail a consisté à déterminer si des LTCD8 activés spécifiques d'HA transférés dans les souris receveuses pouvaient être responsables d'une maladie inflammatoire du SNC liée à l'expression par la BHE de l'antigène cible. Les souris receveuses dont les CE de la BHE expriment HA, mais pas celles dont les CE n'expriment pas HA, développent après transfert un phénotype clinique causé par une apoptose des CE induite par des LTCD8 cytotoxiques et associé à des dommages tissulaires de la BHE et du SNC, témoignant que l'expression d'un antigène par la BHE peut induire une réponse immunitaire délétère affectant le SNC. La constatation chez ces souris d'une atteinte rétinienne et de l'oreille interne associée à la pathologie endothéliale de la BHE a permis de faire le rapprochement avec le syndrome de Susac, pathologie humaine orpheline liée à une atteinte endothéliale des vaisseaux du SNC, de la rétine et de l'oreille interne. La collaboration avec une équipe allemande a permis une analyse comparative entre notre modèle murin et des données immunologiques et anatomopathologiques issues de patients atteints d'un syndrome de Susac soulignant le rôle des LTCD8 cytotoxiques comme acteurs clefs des dommages endothéliaux observés dans le Susac, et sa probable nature auto-immune. Le bénéfice dans notre modèle de l'utilisation d'anticorps monoclonaux ciblant l'intégrine a4 permet de proposer dans le syndrome de Susac des perspectives thérapeutiques innovantes. La deuxième partie de ce travail était de déterminer si les CE de la BHE pouvaient se comporter comme des cellules présentatrices d'antigènes vis à vis des LT. Le transfert de LT CD8 spécifiques d'HA naïfs était associé, uniquement dans les souris receveuses dont les CE de la BHE exprimaient HA, à une prolifération des LTCD8 au niveau des organes lymphoïdes. / Endothelial cells (EC) of the blood brain barrier (BBB) have a crucial position at the interface between the central nervous system (CNS) and circulating cells of the immune system. CD8 and CD4 T cells are key actors of the adaptive immune response involved in pathophysiology of CNS inflammatory diseases. T cells interact with EC of the BBB during the transmigration course to the CNS. EC express MHC class I and can present antigens to CD8 T cells, affecting their behavior. In this context, our study aimed to determine the role of antigen presentation by EC of the BBB in CNS inflammatory diseases. We have developed a transgenic mouse model allowing conditional expression of a neo-antigen, Hemagglutinin of Influenza virus (HA) by EC of the BBB, allowing in vitro and in vivo analysis of the interactions between HA- specific T cells and EC expressing or not the HA antigen. In the first part of the work, we asked whether activated HA-specific CD8 T cells transferred in recipient mice could be responsible of CNS inflammatory disease linked to the expression of target antigen by the BBB. Recipient mice, which EC express HA, but not the control mice, which do not express HA, displayed apoptosis of EC and associated BBB and CNS tissue damages, resulting in development of clinical phenotype, showing that the expression of an antigen by the BBB can induce a deleterious immune response affecting the CNS. The finding in these mice of retinal and inner ear damages associated with BBB endothelial pathology enabled us to compare with Susac syndrome, an orphan human pathology associated with endothelial damages on CNS microvessels, branch retinal artery occlusions, and sensorineural hearing loss. The collaboration with a German team allowed a comparative analysis between our model and immunological and pathological data from patients with Susac Syndrome, highlighting the role of cytotoxic CD8 T cells as key players in endothelial damages observed in Susac syndrome, and the probable autoimmune nature of this pathology. The benefit in our model of the use of monoclonal antibody targeting a4 integrin allowed us to propose an innovative therapeutic perspective in Susac syndrome. The second part of the work was to determine if EC of BBB could behave as antigen presenting cells (APC) to T cells. Transfer of naïve HA-specific CD8 T cells was associated, only in recipient mice whose BBB EC expressed HA, to a proliferation of CD8 T cells in lymphoid organs. This observation reflected antigen accessibility to CD8 T cells recognition and the ability of EC of the BBB to provide the necessary signals in vivo for the activation and proliferation of transferred naïve HA-specific CD8 T cells, without being responsible for significative tissue damage to the CNS. From the transgenic mouse model we have developed a coculture model allowing in vitro analysis of the antigen presentation capacities by EC of BBB to HA-specific T cells, and the consequences on T cells activation. Our data showed that HA expression by BBB EC cultured in vitro is sufficient for activation of naïve HA-specific CD8 T cells, but is not associated with their proliferation. My Thesis work showed therefore that besides the role as anatomical barrier of the CNS, the BBB EC are involved in pathophysiology of CNS inflammatory diseases, and can behave like semi-professional antigen presenting cells participating in immune response regulation affecting the CNS.

Les cellules de la crête neurale migrent extensivement et forment le système nerveux autonome comprenant les ganglions parasympathiques, sympathiques et entériques, qui maintiennent l'homéostasie. Dans cette étude, j'explore les migrations, interactions neuronales et dépendances moléculaires lors de la formation des circuits nerveux autonomes. Je démontre que les précurseurs des ganglions parasympathiques dérivent des précurseurs des cellules de Schwann (SCPs) qui envahissent les nerfs préganglionaires jusqu'à leur destination, proche des organes cibles (Espinosa-Medina et al., 2014). D'autre part, je montre un parallélisme entre le mécanisme de migration des précurseurs parasympathiques et celui d'une population de précurseurs du système nerveux ¿sophagien, qui migrent le long le nerve vague. Enfin, je propose un réexamen du système nerveux sacré, qui régule les fonctions urinaire, digestive et reproductrice et qui est considéré comme parasympathique depuis plus d'un siècle, sans argument moléculaire. Je présente une signature moléculaire pour distinguer les neurones parasympathiques crâniens et les neurones sympathiques thoraco-lombaires et démontre que le système nerveux sacré est en fait sympathique. En conséquence, le système nerveux autonome est composé de trois divisions contrastées par leur origine embryonnaire aussi que leur anatomie adulte: une parasympathique d'origine et de connectivité exclusivement crânienne, une sympathique spinale, allant de l'étage cervical au sacré (Espinosa-Medina et al., 2016) et une division entérique que son origine aussi bien que sa connectivité placent à l'interface des systèmes sympathique et parasympathique. / Neural crest cells migrate extensively to form the autonomic nervous system including sympathetic, parasympathetic and enteric ganglia essential for regulating bodily homeostasis. In the present work, I explore the migratory mechanisms and neuronal interactions during autonomic circuit assembly, as well as their molecular dependencies. I show that parasympathetic ganglia derive from Schwann cell precursors (SCPs) and migrate along their preganglionic nerves to locate close to their target tissues (Espinosa-Medina et al., 2014). In line with this work, I show that vagal-associated SCPs give rise to part of the oesophageal nervous system, whereas cervical sympathetic-like crest cells colonize all the gastrointestinal tract, demonstrating a dual origin and different migration mechanisms for enteric neurons. Finally, I revise the identity of the sacral autonomic outflow, whose allocation to the parasympathetic nervous system has been accepted for a century. Sacral autonomic neurons control rectal, bladder, and genital functions and analysis of their cellular phenotype was lacking. Here I present a differential molecular signature for cranial parasympathetic versus thoraco-lumbar sympathetic neurons and show that, in this light, the sacral autonomic outflow is sympathetic. Accordingly, the parasympathetic nervous system receives input from cranial nerves exclusively and the sympathetic nervous system from spinal nerves, thoracic to sacral inclusively (Espinosa-Medina et al., 2016). Interestingly the enteric nervous system, which receives input from both sympathetic and parasympathetic nerves, shares with each system aspects of its ontogeny.