A artrite reumatoide (AR) é uma doença autoimune, inflamatória, crônica, sistêmica e de etiologia desconhecida que pode ser induzida experimentalmente em animais por administração de colágeno e adjuvante (CIA). Os medicamentos biológicos contra o fator de necrose tumoral (TNF)-α são indicações terapêuticas atualmente consolidadas para os casos mais severos de AR. As limitações ao uso dessa classe de medicamentos têm sido o alto custo e a dificuldade em fabricar genéricos ou similares com composição, qualidade e desempenho equivalentes na mesma dose e via de administração. O presente estudo avaliou a hipótese de que drogas sintéticas que inibam a produção de TNF-α e / ou fatores relacionados teriam potencial para tornarem-se terapias complementares ou alternativas eficientes para esta doença. Para isso, foram utilizados ratos submetidos ao modelo CIA e tratados cronicamente com pentoxifilina (PTX), rolipram (ROL), talidomida (TAL) e rupatadina (RUP). Um tratamento com prednisolona (PRED) foi também efetuado para avaliar sua influência na eventual ação antiartrítica de PTX, ROL, TAL e RUP, de modo a mimetizar seu efeito imunossupressor, quando administrada agudamente (AG) antes de medicamentos biológicos, bem como pelo seu conhecido efeito anti-inflamatório, quando administrada cronicamente (CR) no tratamento da AR. O desenvolvimento da AR e a efetividade dessas drogas sobre a AR foram avaliadas, de forma seletiva e sequencial, por meio da detecção de eritema e cianose, bem como medidas de edema, massa corporal, hemograma, TNF-α no plasma, fator reumatoide (FR) e anticorpo antinuclear (ANA) no soro, interleucina (IL)-1β e IL-6 no soro e líquido sinovial, atividade de aminopeptidase básica (APB) na fração solúvel (FS) do tecido sinovial (TS) e de células mononucleares do sangue periférico (PBMCs), densitometria óssea e análise histológica. A hepatotoxicidade dessas drogas foi avaliada pelas medidas de alanina-transaminase (ALT) e aspartato-transaminase (AST) no plasma. A AR caracterizou-se pelo aumento de TNF-α plasmático e de IL-1β e IL-6 no líquido sinovial, alterações histológicas na articulação tíbio-tarsal, bem como edema, cianose, eritema, diminuição de linfócitos e atividade APB de FS aumentada no TS e diminuída em PBMCs. A AR aumentou ALT e AST. O tratamento com PRED crônico promoveu um efeito antiedematogênico. O coquetel (MIX de PTX+ROL+RUP+TAL) também apresentou efeito antiedematogênico. A administração concomitante de PRED AG ou PRED CR com MIX não produziu sinergismo ou potenciação do efeito antiedematogênico da administração isolada do MIX ou da PRED crônica. Além do MIX, ROL e TAL diminuíram o edema. MIX, ROL e TAL melhoraram TNF-α no plasma e APB na FS do TS e não causaram hepatotoxicidade, tal como refletido nos níveis de ALT e AST. TAL recuperou ALT e AST, sem alteração do hemograma. Uma vez que PTX e RUP não apresentaram efeito antiedematogênico, ROL e TAL foram hipotetizados como os prováveis responsáveis pela atividade antiartrítica do MIX. Então, os tratamentos com ROL, TAL e ROL+TAL foram selecionados para avaliação da histologia óssea e medidas de parâmetros diferenciais entre animais controles sadios e artríticos. Esta avaliação mostrou que o tratamento isolado da AR com ROL ou TAL não alterou IL-6, mas recuperou IL-1β no líquido sinovial, efeitos esses que não se diferenciaram do tratamento combinado de ROL+TAL, exceto pelo fato de que essa combinação também diminuiu a massa corporal. TAL se destacou por seu efeito hepatoprotetor nos animais AR. Considerando os efeitos conhecidos de RUP, PTX, TAL e ROL é possível hipotetizar que a ação antiartrítica de TAL e ROL deve-se à inibição da síntese de TNF-α decorrente da inibição de PDE4 em suas principais fontes celulares. Os dados deste estudo prospectivo fornecem subsídios adicionais que estimulam a realização de novos ensaios clínicos, mais amplos e sistematizados, sobre os efeitos antiartríticos de ROL e TAL. Conclui-se que o uso isolado de TAL emerge como uma alternativa terapêutica econômica, simples e eficaz para a AR, enquanto a combinação de ROL+TAL pode ser uma opção viável para portadores de AR com sobrepeso ou obesidade / Rheumatoid arthritis (RA) is an autoimmune, inflammatory, chronic and systemic disease with unknown etiology that can be experimentally induced in animals by administration of collagen and adjuvant (CIA). Biological drugs against tumor necrosis factor (TNF)- α are therapeutic indications currently consolidated for the most severe cases of RA. The limitations for the use of this class of drugs have been the high cost and the difficulty to manufacture a generic or similar ones with equivalent composition, quality and performance under the same dosage and route of administration. The present study evaluated the hypothesis that synthetic drugs that inhibit the production of TNF-α and/or related factors would have potential to become efficient complementary or alternative therapies for this disease. For this purpose, male rats submitted to the CIA model were chronically treated with pentoxifylline (PTX), rolipram (ROL), thalidomide (TAL) and rupatadine (RUP). The treatment with prednisolone (PRED) was also performed to evaluate its influence on the possible antiarthritic action of PTX, ROL, TAL and RUP, in order to mimic its immunosuppressive effect when acutely (AG) administered prior to biological drugs, as well as due to its known anti-inflammatory effect when administered chronically (CR) to treat RA. The development of RA and the efficacy of these drugs on RA were evaluated, by selective and sequential ways, through the detection of erythema and cyanosis, as well as measurements of edema, body mass, hemogram, plasma TNF-α, rheumatoid factor (FR) and anti-nuclear antibody (ANA) in serum, interleukin (IL)-1β and IL-6 in serum and synovial fluid, basic aminopeptidase activity (APB) in soluble fraction (FS) from synovial tissue (TS) and from peripheral blood mononuclear cells (PBMCs), bone densitometry and histological analysis. The hepatotoxicity of these drugs was evaluated by measurements of alanine-transaminase (ALT) and aspartate-transaminase (AST). RA was characterized by increased TNF-α in plasma and IL-1β and IL-6 in synovial fluid, histological alterations in the tibio-tarsal joint, as well as edema, cyanosis, erythema, decreased lymphocyte number and increased APB activity in TS and decreased APB activity in PBMCs. RA produced increased ALT and AST. As expected, the chronic treatment with PRED promoted an antiedematogenic effect. The cocktail (MIX of PTX+ROL+RUP+TAL) also presented antiedematogenic effect. Concomitant administration of acute or chronic PRED with MIX did not produce synergism or potentiation of the antiedematogenic effect due to the single administration of MIX or chronic PRED. In addition to MIX, ROL and TAL were also antiedematogenic. MIX, ROL and TAL ameliorated plasma TNF-α and APB in FS from TS without hepatotoxicity, as reflected by ALT and AST levels. TAL recovered ALT and AST, but it did not affect the hemogram. Since PTX and RUP did not present antiedematogenic effects, ROL and TAL were hypothesized as probable responsible for the antiarthritic activity of MIX. Thus, the treatments with ROL, TAL and ROL+TAL were selected for evaluation of bone histology and measurements of differential parameters between healthy control and arthritic animals. This evaluation showed that the treatment of RA with ROL or TAL alone did not alter IL-6 levels, but recovered IL-1β in the synovial fluid. Both these effects were not different from those of the concomitant treatment with ROL+TAL, except that this combination also decreases the body mass. TAL stands out for its hepatoprotective effect in RA animals. Considering the known effects of RUP, PTX, TAL and ROL it can be hypothesized that antiarthritic action of TAL and ROL is due to the inhibition of TNF-α synthesis as consequence of its inhibition in its main cellular sources by PDE4. Data from this prospective study provide additional subsidies that stimulate further and more comprehensive clinical trials on the antiarthritic effects of ROL and TAL. In conclusion, the treatment with TAL alone emerges as an economical, simple and effective therapeutical alternative for RA, while the combination of ROL+TAL can be a viable option for RA sufferers with overweight or obesity

O peptídeo sintético idêntico ao C-terminal da proteína S100A9 murina (pS100A9m) possui efeito antinociceptivo em diferentes modelos de dor inflamatória aguda. No presente estudo, o efeito do pS100A9m foi avaliado sobre a dor neuropática induzida pela constrição crônica (CCI) do nervo ciático em ratos. Ainda, foram investigados os possíveis mecanismos envolvidos neste efeito. A nocicepção foi avaliada pelos testes de hiperalgesia, alodinia e dor espontânea. Os animais foram tratados com diferentes doses do pS100A9m pelas vias intraplantar, oral ou intratecal 14 dias após a CCI e a nocicepção avaliada após 1 hora. As três vias de administração bloquearam a hiperalgesia, a alodinia e a dor espontânea decorrentes da dor neuropática. A duração do efeito do pS100A9m varia de acordo com a via utilizada e com o fenômeno nociceptivo testado. Ainda, a injeção intraplantar do peptídeo, na pata contralateral à CCI, inibiu a hiperalgesia e a alodinia observadas após a constrição do nervo. Quando o pS100A9m foi administrado pela via intraplantar no 7° dia após a CCI, ele também induziu inibição da hiperalgesia inflamatória que é observada nesse período. Os prováveis mecanismos envolvidos no efeito antinociceptivo do pS100A9m foram investigados pela administração de antagonistas de receptores de serotonina, noradrenalina, GABA (A e B) e opióides. Os resultados obtidos demonstraram que apenas o antagonista de receptor GABAB reverteu completamente o efeito antinociceptivo do pS100A9m sobre a dor neuropática, detectada no 14º dia pós-cirúrgico. Além disso, foram avaliadas as expressões das proteínas Egr-1, Fos e TNFα na medula dos ratos submetidos à CCI e tratados com o peptídeo 7 ou 14 dias do procedimento cirúrgico. O aumento na expressão das proteínas Egr-1 e Fos foi evidenciado tanto no 7º como no 14º dia após a CCI, em animais que não receberam nenhum tratamento ou aqueles que foram tratados com o veículo do peptídeo. Por outro lado, o pS100A9m inibiu a expressão destas duas proteínas no lado ipsolateral à CCI no corno dorsal da medula espinhal dos animais. Com relação ao TNFα, apenas no 7º dia após a CCI foi detectado o aumento na expressão desta proteína. Ainda, foi neste período que o pS100A9m acarretou inibição da expressão do TNFα no corno ventral de animais submetidos ao procedimento cirúrgico. Estes resultados demonstram que o C-terminal da S100A9 murina inibe a dor neuropática experimental por uma ação dependente de receptores GABAB, sugerindo que este peptídeo possivelmente promova uma ativação dos mecanismos inibitórios espinhais, acarretando em redução da ativação de neurônios na medula. Desta forma, o pS100A9m demonstra um potencial terapêutico para o tratamento de dores persistentes. / The synthetic peptide identical to the C-terminus of murine S100A9 protein (mS100A9p) has antinociceptive effect on different acute inflammatory pain models. In this study, the effect of mS100A9p was evaluated on neuropathic pain induced by chronic constriction injury (CCI) of the sciatic nerve in rats, and the possible mechanisms involved in this effect were investigated. Hyperalgesia, allodynia, and spontaneous pain were assessed to evaluate nociception. Rats were treated with different doses of mS100A9p by intraplantar, oral, or intrathecal routes on day 14 after CCI, and nociception was evaluated 1 hour later. These three routes of administration blocked hyperalgesia, allodynia and spontaneous pain. The duration of mS100A9p effect depends on the route used and the phenomenon analyzed. Moreover, intraplantar injection of mS100A9p in the contralateral paw inhibited the hyperalgesia and allodynia induced by CCI. When mS100A9p was administered by intraplantar route on day 7 after CCI, it reversed the inflammatory hyperalgesia observed in this period. The mechanisms likely involved in the antinociceptive effect of mS100A9p were investigated by administration of antagonists of serotonin, norepinephrine, GABA (A and B) and opioid receptors. Only the GABAB receptor antagonist completely reversed the antinociceptive effect of mS100A9p on neuropathic pain on day 14 after CCI. Besides, the expression of Egr-1, Fos and TNFα proteins was evaluated in the spinal cord of rats submitted to CCI and treated with mS100A9p on days 7 or 14 after CCI. The expression of Egr-1 and Fos was increased in animals not treated or treated with vehicle on days 7 and 14 after CCI. On the other hand, mS100A9p inhibited the expression of these two proteins in the dorsal horn of spinal cord ipsilateral to CCI. The increase in TNFα expression was observed exclusively on day 7 after CCI. In the same time period, mS100A9p nhibited the expression of TNFα in the ventral horn of spinal cord of animals submitted to CCI. The results obtained herein demonstrate that the C-terminus of murine S100A9 protein inhibits the experimental neuropathic pain by a GABAB-dependent action, suggesting that this peptide promotes the activation of spinal inhibitory mechanisms leading to the reduction of activation of spinal neurons. Therefore, mS100A9p demonstrates a potential therapeutic use in persistent pain syndromes.

O peptídeo sintético idêntico ao C-terminal da proteína S100A9 murina (pS100A9m) possui efeito antinociceptivo em diferentes modelos de dor inflamatória aguda. No presente estudo, o efeito do pS100A9m foi avaliado sobre a dor neuropática induzida pela constrição crônica (CCI) do nervo ciático em ratos. Ainda, foram investigados os possíveis mecanismos envolvidos neste efeito. A nocicepção foi avaliada pelos testes de hiperalgesia, alodinia e dor espontânea. Os animais foram tratados com diferentes doses do pS100A9m pelas vias intraplantar, oral ou intratecal 14 dias após a CCI e a nocicepção avaliada após 1 hora. As três vias de administração bloquearam a hiperalgesia, a alodinia e a dor espontânea decorrentes da dor neuropática. A duração do efeito do pS100A9m varia de acordo com a via utilizada e com o fenômeno nociceptivo testado. Ainda, a injeção intraplantar do peptídeo, na pata contralateral à CCI, inibiu a hiperalgesia e a alodinia observadas após a constrição do nervo. Quando o pS100A9m foi administrado pela via intraplantar no 7° dia após a CCI, ele também induziu inibição da hiperalgesia inflamatória que é observada nesse período. Os prováveis mecanismos envolvidos no efeito antinociceptivo do pS100A9m foram investigados pela administração de antagonistas de receptores de serotonina, noradrenalina, GABA (A e B) e opióides. Os resultados obtidos demonstraram que apenas o antagonista de receptor GABAB reverteu completamente o efeito antinociceptivo do pS100A9m sobre a dor neuropática, detectada no 14º dia pós-cirúrgico. Além disso, foram avaliadas as expressões das proteínas Egr-1, Fos e TNFα na medula dos ratos submetidos à CCI e tratados com o peptídeo 7 ou 14 dias do procedimento cirúrgico. O aumento na expressão das proteínas Egr-1 e Fos foi evidenciado tanto no 7º como no 14º dia após a CCI, em animais que não receberam nenhum tratamento ou aqueles que foram tratados com o veículo do peptídeo. Por outro lado, o pS100A9m inibiu a expressão destas duas proteínas no lado ipsolateral à CCI no corno dorsal da medula espinhal dos animais. Com relação ao TNFα, apenas no 7º dia após a CCI foi detectado o aumento na expressão desta proteína. Ainda, foi neste período que o pS100A9m acarretou inibição da expressão do TNFα no corno ventral de animais submetidos ao procedimento cirúrgico. Estes resultados demonstram que o C-terminal da S100A9 murina inibe a dor neuropática experimental por uma ação dependente de receptores GABAB, sugerindo que este peptídeo possivelmente promova uma ativação dos mecanismos inibitórios espinhais, acarretando em redução da ativação de neurônios na medula. Desta forma, o pS100A9m demonstra um potencial terapêutico para o tratamento de dores persistentes. / The synthetic peptide identical to the C-terminus of murine S100A9 protein (mS100A9p) has antinociceptive effect on different acute inflammatory pain models. In this study, the effect of mS100A9p was evaluated on neuropathic pain induced by chronic constriction injury (CCI) of the sciatic nerve in rats, and the possible mechanisms involved in this effect were investigated. Hyperalgesia, allodynia, and spontaneous pain were assessed to evaluate nociception. Rats were treated with different doses of mS100A9p by intraplantar, oral, or intrathecal routes on day 14 after CCI, and nociception was evaluated 1 hour later. These three routes of administration blocked hyperalgesia, allodynia and spontaneous pain. The duration of mS100A9p effect depends on the route used and the phenomenon analyzed. Moreover, intraplantar injection of mS100A9p in the contralateral paw inhibited the hyperalgesia and allodynia induced by CCI. When mS100A9p was administered by intraplantar route on day 7 after CCI, it reversed the inflammatory hyperalgesia observed in this period. The mechanisms likely involved in the antinociceptive effect of mS100A9p were investigated by administration of antagonists of serotonin, norepinephrine, GABA (A and B) and opioid receptors. Only the GABAB receptor antagonist completely reversed the antinociceptive effect of mS100A9p on neuropathic pain on day 14 after CCI. Besides, the expression of Egr-1, Fos and TNFα proteins was evaluated in the spinal cord of rats submitted to CCI and treated with mS100A9p on days 7 or 14 after CCI. The expression of Egr-1 and Fos was increased in animals not treated or treated with vehicle on days 7 and 14 after CCI. On the other hand, mS100A9p inhibited the expression of these two proteins in the dorsal horn of spinal cord ipsilateral to CCI. The increase in TNFα expression was observed exclusively on day 7 after CCI. In the same time period, mS100A9p nhibited the expression of TNFα in the ventral horn of spinal cord of animals submitted to CCI. The results obtained herein demonstrate that the C-terminus of murine S100A9 protein inhibits the experimental neuropathic pain by a GABAB-dependent action, suggesting that this peptide promotes the activation of spinal inhibitory mechanisms leading to the reduction of activation of spinal neurons. Therefore, mS100A9p demonstrates a potential therapeutic use in persistent pain syndromes.

A artrite reumatoide (AR) é uma doença autoimune, inflamatória, crônica, sistêmica e de etiologia desconhecida que pode ser induzida experimentalmente em animais por administração de colágeno e adjuvante (CIA). Os medicamentos biológicos contra o fator de necrose tumoral (TNF)-α são indicações terapêuticas atualmente consolidadas para os casos mais severos de AR. As limitações ao uso dessa classe de medicamentos têm sido o alto custo e a dificuldade em fabricar genéricos ou similares com composição, qualidade e desempenho equivalentes na mesma dose e via de administração. O presente estudo avaliou a hipótese de que drogas sintéticas que inibam a produção de TNF-α e / ou fatores relacionados teriam potencial para tornarem-se terapias complementares ou alternativas eficientes para esta doença. Para isso, foram utilizados ratos submetidos ao modelo CIA e tratados cronicamente com pentoxifilina (PTX), rolipram (ROL), talidomida (TAL) e rupatadina (RUP). Um tratamento com prednisolona (PRED) foi também efetuado para avaliar sua influência na eventual ação antiartrítica de PTX, ROL, TAL e RUP, de modo a mimetizar seu efeito imunossupressor, quando administrada agudamente (AG) antes de medicamentos biológicos, bem como pelo seu conhecido efeito anti-inflamatório, quando administrada cronicamente (CR) no tratamento da AR. O desenvolvimento da AR e a efetividade dessas drogas sobre a AR foram avaliadas, de forma seletiva e sequencial, por meio da detecção de eritema e cianose, bem como medidas de edema, massa corporal, hemograma, TNF-α no plasma, fator reumatoide (FR) e anticorpo antinuclear (ANA) no soro, interleucina (IL)-1β e IL-6 no soro e líquido sinovial, atividade de aminopeptidase básica (APB) na fração solúvel (FS) do tecido sinovial (TS) e de células mononucleares do sangue periférico (PBMCs), densitometria óssea e análise histológica. A hepatotoxicidade dessas drogas foi avaliada pelas medidas de alanina-transaminase (ALT) e aspartato-transaminase (AST) no plasma. A AR caracterizou-se pelo aumento de TNF-α plasmático e de IL-1β e IL-6 no líquido sinovial, alterações histológicas na articulação tíbio-tarsal, bem como edema, cianose, eritema, diminuição de linfócitos e atividade APB de FS aumentada no TS e diminuída em PBMCs. A AR aumentou ALT e AST. O tratamento com PRED crônico promoveu um efeito antiedematogênico. O coquetel (MIX de PTX+ROL+RUP+TAL) também apresentou efeito antiedematogênico. A administração concomitante de PRED AG ou PRED CR com MIX não produziu sinergismo ou potenciação do efeito antiedematogênico da administração isolada do MIX ou da PRED crônica. Além do MIX, ROL e TAL diminuíram o edema. MIX, ROL e TAL melhoraram TNF-α no plasma e APB na FS do TS e não causaram hepatotoxicidade, tal como refletido nos níveis de ALT e AST. TAL recuperou ALT e AST, sem alteração do hemograma. Uma vez que PTX e RUP não apresentaram efeito antiedematogênico, ROL e TAL foram hipotetizados como os prováveis responsáveis pela atividade antiartrítica do MIX. Então, os tratamentos com ROL, TAL e ROL+TAL foram selecionados para avaliação da histologia óssea e medidas de parâmetros diferenciais entre animais controles sadios e artríticos. Esta avaliação mostrou que o tratamento isolado da AR com ROL ou TAL não alterou IL-6, mas recuperou IL-1β no líquido sinovial, efeitos esses que não se diferenciaram do tratamento combinado de ROL+TAL, exceto pelo fato de que essa combinação também diminuiu a massa corporal. TAL se destacou por seu efeito hepatoprotetor nos animais AR. Considerando os efeitos conhecidos de RUP, PTX, TAL e ROL é possível hipotetizar que a ação antiartrítica de TAL e ROL deve-se à inibição da síntese de TNF-α decorrente da inibição de PDE4 em suas principais fontes celulares. Os dados deste estudo prospectivo fornecem subsídios adicionais que estimulam a realização de novos ensaios clínicos, mais amplos e sistematizados, sobre os efeitos antiartríticos de ROL e TAL. Conclui-se que o uso isolado de TAL emerge como uma alternativa terapêutica econômica, simples e eficaz para a AR, enquanto a combinação de ROL+TAL pode ser uma opção viável para portadores de AR com sobrepeso ou obesidade / Rheumatoid arthritis (RA) is an autoimmune, inflammatory, chronic and systemic disease with unknown etiology that can be experimentally induced in animals by administration of collagen and adjuvant (CIA). Biological drugs against tumor necrosis factor (TNF)- α are therapeutic indications currently consolidated for the most severe cases of RA. The limitations for the use of this class of drugs have been the high cost and the difficulty to manufacture a generic or similar ones with equivalent composition, quality and performance under the same dosage and route of administration. The present study evaluated the hypothesis that synthetic drugs that inhibit the production of TNF-α and/or related factors would have potential to become efficient complementary or alternative therapies for this disease. For this purpose, male rats submitted to the CIA model were chronically treated with pentoxifylline (PTX), rolipram (ROL), thalidomide (TAL) and rupatadine (RUP). The treatment with prednisolone (PRED) was also performed to evaluate its influence on the possible antiarthritic action of PTX, ROL, TAL and RUP, in order to mimic its immunosuppressive effect when acutely (AG) administered prior to biological drugs, as well as due to its known anti-inflammatory effect when administered chronically (CR) to treat RA. The development of RA and the efficacy of these drugs on RA were evaluated, by selective and sequential ways, through the detection of erythema and cyanosis, as well as measurements of edema, body mass, hemogram, plasma TNF-α, rheumatoid factor (FR) and anti-nuclear antibody (ANA) in serum, interleukin (IL)-1β and IL-6 in serum and synovial fluid, basic aminopeptidase activity (APB) in soluble fraction (FS) from synovial tissue (TS) and from peripheral blood mononuclear cells (PBMCs), bone densitometry and histological analysis. The hepatotoxicity of these drugs was evaluated by measurements of alanine-transaminase (ALT) and aspartate-transaminase (AST). RA was characterized by increased TNF-α in plasma and IL-1β and IL-6 in synovial fluid, histological alterations in the tibio-tarsal joint, as well as edema, cyanosis, erythema, decreased lymphocyte number and increased APB activity in TS and decreased APB activity in PBMCs. RA produced increased ALT and AST. As expected, the chronic treatment with PRED promoted an antiedematogenic effect. The cocktail (MIX of PTX+ROL+RUP+TAL) also presented antiedematogenic effect. Concomitant administration of acute or chronic PRED with MIX did not produce synergism or potentiation of the antiedematogenic effect due to the single administration of MIX or chronic PRED. In addition to MIX, ROL and TAL were also antiedematogenic. MIX, ROL and TAL ameliorated plasma TNF-α and APB in FS from TS without hepatotoxicity, as reflected by ALT and AST levels. TAL recovered ALT and AST, but it did not affect the hemogram. Since PTX and RUP did not present antiedematogenic effects, ROL and TAL were hypothesized as probable responsible for the antiarthritic activity of MIX. Thus, the treatments with ROL, TAL and ROL+TAL were selected for evaluation of bone histology and measurements of differential parameters between healthy control and arthritic animals. This evaluation showed that the treatment of RA with ROL or TAL alone did not alter IL-6 levels, but recovered IL-1β in the synovial fluid. Both these effects were not different from those of the concomitant treatment with ROL+TAL, except that this combination also decreases the body mass. TAL stands out for its hepatoprotective effect in RA animals. Considering the known effects of RUP, PTX, TAL and ROL it can be hypothesized that antiarthritic action of TAL and ROL is due to the inhibition of TNF-α synthesis as consequence of its inhibition in its main cellular sources by PDE4. Data from this prospective study provide additional subsidies that stimulate further and more comprehensive clinical trials on the antiarthritic effects of ROL and TAL. In conclusion, the treatment with TAL alone emerges as an economical, simple and effective therapeutical alternative for RA, while the combination of ROL+TAL can be a viable option for RA sufferers with overweight or obesity

O desenvolvimento do câncer cervical depende da exposição ao HPV, fator necessário, mas não suficiente. Outras bactérias, tais como ureaplasmas, têm sido associadas como cofatores. O objetivo deste estudo foi avaliar a presença de ureaplasmas em mulheres com lesão cervical, e observar alterações em PHK causadas pela infecção por ureaplasmas. 140 swabs vaginais foram coletados. O material foi submetido a PCR para a detecção de HPV, Mollicutes, U. urealyticum, U. parvum e seus sorotipos, e outras bactérias de importância ginecológica; e qPCR para U. urealyticum e U. parvum. Também foi realizada a infecção de ureaplasmas em PHK transformados com HPV. As células foram contadas e realizou-se a dosagem das citocinas IL1-β, IL-6 e TNF-α. HPV, Mollicutes, U. parvum, sorotipos 1 e 6 de U. parvum, T. vaginalis e G. vaginalis, além de alguns fatores socioeconômicos, foram associados com lesão cervical. Verificou-se maior carga de U. parvum entre mulheres com lesão. Houve diminuição do número de células e maior liberação de IL-6 e TNF-α nos grupos infectados. Com os resultados obtidos neste estudo, foi possível verificar uma associação entre os ureaplasmas e HPV no início das lesões cervicais, contudo mais estudos precisam ser realizados para aprimorar essa hipótese. / The development of cervical cancer depends on the exposure to HPV, necessary factor, but not enough. Other bacteria, such as ureaplasmas, have been associated as cofactors. The aim of this study was to evaluate the presence of ureaplasmas in women with cervical injury, and observe changes in PHK infected by ureaplasmas. 140 vaginal swabs were collected. The material was subjected to PCR for detection of HPV, Mollicutes, Ureaplasma urealyticum, U. parvum (and serotypes) and other bacteria gynecological importance; qPCR for U. urealyticum and U. parvum was made. PHK transformed by HPV was infected by ureaplasma. Cells were counted and it was done titration of IL1-β, IL-6 and TNF-α. HPV, Mollicutes, U. parvum, serotypes 1 and 6 U. parvum, T. vaginalis and G. vaginalis, and some socioeconomic factors were associated with cervical injury. Besides this, it was detected higher load U. parvum among women with injury. There was decrease in cell number and increased release of IL-6 and TNF-α in infected groups. With the results of this study, we found an association among HPV and ureaplasmas at the beginning of cervical lesions, but more studies are needed to enhance this hypothesis.

O desenvolvimento do câncer cervical depende da exposição ao HPV, fator necessário, mas não suficiente. Outras bactérias, tais como ureaplasmas, têm sido associadas como cofatores. O objetivo deste estudo foi avaliar a presença de ureaplasmas em mulheres com lesão cervical, e observar alterações em PHK causadas pela infecção por ureaplasmas. 140 swabs vaginais foram coletados. O material foi submetido a PCR para a detecção de HPV, Mollicutes, U. urealyticum, U. parvum e seus sorotipos, e outras bactérias de importância ginecológica; e qPCR para U. urealyticum e U. parvum. Também foi realizada a infecção de ureaplasmas em PHK transformados com HPV. As células foram contadas e realizou-se a dosagem das citocinas IL1-β, IL-6 e TNF-α. HPV, Mollicutes, U. parvum, sorotipos 1 e 6 de U. parvum, T. vaginalis e G. vaginalis, além de alguns fatores socioeconômicos, foram associados com lesão cervical. Verificou-se maior carga de U. parvum entre mulheres com lesão. Houve diminuição do número de células e maior liberação de IL-6 e TNF-α nos grupos infectados. Com os resultados obtidos neste estudo, foi possível verificar uma associação entre os ureaplasmas e HPV no início das lesões cervicais, contudo mais estudos precisam ser realizados para aprimorar essa hipótese. / The development of cervical cancer depends on the exposure to HPV, necessary factor, but not enough. Other bacteria, such as ureaplasmas, have been associated as cofactors. The aim of this study was to evaluate the presence of ureaplasmas in women with cervical injury, and observe changes in PHK infected by ureaplasmas. 140 vaginal swabs were collected. The material was subjected to PCR for detection of HPV, Mollicutes, Ureaplasma urealyticum, U. parvum (and serotypes) and other bacteria gynecological importance; qPCR for U. urealyticum and U. parvum was made. PHK transformed by HPV was infected by ureaplasma. Cells were counted and it was done titration of IL1-β, IL-6 and TNF-α. HPV, Mollicutes, U. parvum, serotypes 1 and 6 U. parvum, T. vaginalis and G. vaginalis, and some socioeconomic factors were associated with cervical injury. Besides this, it was detected higher load U. parvum among women with injury. There was decrease in cell number and increased release of IL-6 and TNF-α in infected groups. With the results of this study, we found an association among HPV and ureaplasmas at the beginning of cervical lesions, but more studies are needed to enhance this hypothesis.