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Esta pesquisa analisa o efeito de dois sistemas de restrição de atividade física - imobilização gessada e suspensão pela cauda sobre o osso longo e a vértebra, e compara esses dois modelos com a utilização de algumas propriedades mecânicas que refletem a resistência óssea. Foram utilizadas 36 ratas que, aos 90 dias de idade, foram divididas em três grupos: 10 constituíram o controle (sem tratamento), nove tiveram todo o membro inferior direito imobilizado por três semanas e 12 animais ficaram suspensos pela cauda por três semanas. Cinco animais foram descartados. Ao fim do tempo de observação foram retirados o fêmur e a tíbia do membro posterior direito e a última vértebra lombar. A tíbia foi submetida a ensaio mecânico em três pontos até a fratura. Do fêmur foram retirados corpos de prova retangulares da face anterior do terço médio da diáfise que também foram submetidos a ensaios de flexão em três pontos. Da última vértebra lombar foi obtida uma secção transversal da região média do seu corpo e ensaiada em compressão. Os parâmetros analizados foram carga máxima e tenacidade. Os resultados mostraram que ambos os métodos causaram enfraquecimento do osso longo, embora não tenha sido possível uma comparação precisa entre eles. Entretanto, para o corpo vertebral, a imobilização gessada causou enfraquecimento do osso, enquanto que a suspensão pela cauda causou seu fortalecimento, provavelmente em decorrência de maiores esforços mecânicos aplicados na região ao se manter o animal suspenso. / The effect of two systems of physical restriction - cast immobilization and tail suspension were studied on the rat long bones and vertebra through mechanical tests. Thirty-six 90 days old female rats were used and divided into three groups: ten were allocated to control and did not receive any treatment. Nine rats had the right posterior limb immobilized in a plaster cast and 12 animals were suspended by the tail. The observation period was three weeks for all the animals. After being killed, the right femur, right tibia and the last lombar vertebra were harvested. Three point mechanical compression tests were performed for the entire tibia whereas for the femur samples from the mid-diaphysis were collected and tested in flexion. The vertebrae were tested in compression at the cancellous bone region. The overall results showed that both methods caused a weakening of the long bones although it was not possible to establish a close comparison between them. For the vertebrae, the cast caused their weakening and, conversely, the tail suspension strengthened the cancellous bone. This result was seen as a biological response to an increased mechanical demand that possibly occur in the lombar region in the suspended position.

O estresse destaca-se como um importante fator de risco para o desenvolvimento de diferentes doenças. Reconhecido atualmente como uma epidemia global pela Organização Mundial da Saúde e afetando mais de 90% da população mundial, o estresse apresenta grande associação, em particular, com os transtornos mentais. Dentre esses, a depressão se sobressai afetando sozinha cerca de 350 milhões de pessoas em todo mundo. Poucas experiências talvez sejam tão comuns entre os organismos quanto a exposição a eventos estressantes Alguns tipos de estresses emocionais, como a tristeza, e outros no qual o organismo é afetado por períodos prolongados, tem demonstrado serem capazes de promover disfunções imunes e distúrbios comportamentais que podem ser compreendidos através do campo interdisciplinar de estudo da neuroimunomodulação, uma vez que podem desencadear respostas específicas no eixo hipotálamo-hipófise-adrenal, que, por conseguinte, podem modular diferentes efeitos fisiológicos decorrentes da exposição ao estresse. Dentre esses efeitos, é possível destacar a capacidade de resiliência e / ou resistência ao estresse, que podem conferir uma capacidade diferenciada de recuperação, como também aumento na susceptibilidade a doenças. Considerando os aspectos distintos do estresse e os diferentes estados patológicos a ele associados, esse trabalho teve como objetivo avaliar os efeitos comportamentais, neuroquímicos e imunes do estresse de contenção de duas horas em camundongos, selecionados para um perfil distinto de reatividade ao estresse inescapável pelo teste de suspensão da cauda. Para isso, camundongos machos de alta e baixa imobilidade foram previamente selecionados e submetidos diferentes testes pré e pós exposição ao estresse de contenção de duas horas: (i) análise dos comportamentos tipo-depressivos e ansiosos, (ii) análise dos neurotransmissores no córtex pré-frontal, hipotálamo e mesencéfalo e, (iii) análise de citocinas pró- inflamatórias no córtex pré-frontal e hipotálamo. Nossos resultados mostraram que animais de alta e baixa imobilidade apresentam comportamentos diferentes antes e após a exposição ao estresse, além de apresentar um comportamento de grooming distinto após o estresse de contenção. A exposição ao estresse também promoveu alterações entre as concentrações serotoninérgicas, dopaminérgicas e noradrenérgicas entre animais de alta e baixa imobilidade, tanto no córtex pré-frontal, hipotálamo e mesencéfalo. Além disso, o perfil imune também se revelou alterado entre esses animais, principalmente em TNF- no hipotálamo, revelando uma ativação dos sistemas relacionados ao estresse. Considerando o conjunto dos dados apresentados, nossos resultados sugerem uma ativação diferenciada do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal entre camundongos de alta e baixa imobilidade e, ainda, que os animais de baixa imobilidade apresentam um perfil de resiliência ao estresse contenção, tendo animais de alta imobilidade o perfil oposto / Stress stands out as an important risk factor for the development of different diseases. Currently recognized as a global epidemic by the World Health Organization and affecting more than 90% of the world population, stress can be strongly associated with mental disorders. Among these, depression can be highlight affecting alone about 350 million people worldwide. Few types of emotional stresses, such as sadness, and others which the organism is affected for long periods, have demonstrated to be capable of promoting immune dysfunctions and behavioral disorders. These changes can be understood through the interdisciplinary field of study of the neuroimmunomodulation, since it can trigger specific responses in the hypothalamic-pituitary-adrenal axis, which, therefore, could modulate different physiological effects resulting from the exposure to stress. Among these effects, it is possible to highlight the capacity of resilience and / or resistance to stress, which can confer a differentiated capacity of recovery, as well as increase in the susceptibility to diseases. Considering the distinct aspects of stress and the different pathological conditions associated, this study aimed to evaluate the behavioral, neurochemical and immune effects of two-hour of restraint stress in mice selected for a different profile of stress reactivity to the inescapable stress of the tail suspension test. For this, male mice of high and low immobility were previously selected and submitted to different tests before and after exposure to a two-hour restraint stress protocol for the analysis of: (i) the depressive and anxiety-like behaviors; (ii) concentrations of neurotransmitters in the prefrontal cortex, hypothalamus and midbrain; (iii) expression of proinflammatory cytokines in the prefrontal cortex and hypothalamus. Our results showed that animals of high and low immobility presented different behavioral profiles before and after exposure to stress and presented a distinct grooming behavior after the restraint stress. Exposure to stress also promoted changes between the serotonergic, dopaminergic and noradrenergic concentrations between animals of high and low immobility in the prefrontal cortex, hypothalamus and midbrain. In addition, the immune profile revealed to be altered among these animals, especially in TNF- in the hypothalamus, showing an activation of stress-related systems. Considering the set of data presented, our results suggest a differentiated activation of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis between mice of high and low immobility and, also, that the animals of low immobility present a resilience profile to the restraint stress, having high immobility animals the opposite profile

Esta pesquisa analisa o efeito de dois sistemas de restrição de atividade física - imobilização gessada e suspensão pela cauda sobre o osso longo e a vértebra, e compara esses dois modelos com a utilização de algumas propriedades mecânicas que refletem a resistência óssea. Foram utilizadas 36 ratas que, aos 90 dias de idade, foram divididas em três grupos: 10 constituíram o controle (sem tratamento), nove tiveram todo o membro inferior direito imobilizado por três semanas e 12 animais ficaram suspensos pela cauda por três semanas. Cinco animais foram descartados. Ao fim do tempo de observação foram retirados o fêmur e a tíbia do membro posterior direito e a última vértebra lombar. A tíbia foi submetida a ensaio mecânico em três pontos até a fratura. Do fêmur foram retirados corpos de prova retangulares da face anterior do terço médio da diáfise que também foram submetidos a ensaios de flexão em três pontos. Da última vértebra lombar foi obtida uma secção transversal da região média do seu corpo e ensaiada em compressão. Os parâmetros analizados foram carga máxima e tenacidade. Os resultados mostraram que ambos os métodos causaram enfraquecimento do osso longo, embora não tenha sido possível uma comparação precisa entre eles. Entretanto, para o corpo vertebral, a imobilização gessada causou enfraquecimento do osso, enquanto que a suspensão pela cauda causou seu fortalecimento, provavelmente em decorrência de maiores esforços mecânicos aplicados na região ao se manter o animal suspenso. / The effect of two systems of physical restriction - cast immobilization and tail suspension were studied on the rat long bones and vertebra through mechanical tests. Thirty-six 90 days old female rats were used and divided into three groups: ten were allocated to control and did not receive any treatment. Nine rats had the right posterior limb immobilized in a plaster cast and 12 animals were suspended by the tail. The observation period was three weeks for all the animals. After being killed, the right femur, right tibia and the last lombar vertebra were harvested. Three point mechanical compression tests were performed for the entire tibia whereas for the femur samples from the mid-diaphysis were collected and tested in flexion. The vertebrae were tested in compression at the cancellous bone region. The overall results showed that both methods caused a weakening of the long bones although it was not possible to establish a close comparison between them. For the vertebrae, the cast caused their weakening and, conversely, the tail suspension strengthened the cancellous bone. This result was seen as a biological response to an increased mechanical demand that possibly occur in the lombar region in the suspended position.

O estresse destaca-se como um importante fator de risco para o desenvolvimento de diferentes doenças. Reconhecido atualmente como uma epidemia global pela Organização Mundial da Saúde e afetando mais de 90% da população mundial, o estresse apresenta grande associação, em particular, com os transtornos mentais. Dentre esses, a depressão se sobressai afetando sozinha cerca de 350 milhões de pessoas em todo mundo. Poucas experiências talvez sejam tão comuns entre os organismos quanto a exposição a eventos estressantes Alguns tipos de estresses emocionais, como a tristeza, e outros no qual o organismo é afetado por períodos prolongados, tem demonstrado serem capazes de promover disfunções imunes e distúrbios comportamentais que podem ser compreendidos através do campo interdisciplinar de estudo da neuroimunomodulação, uma vez que podem desencadear respostas específicas no eixo hipotálamo-hipófise-adrenal, que, por conseguinte, podem modular diferentes efeitos fisiológicos decorrentes da exposição ao estresse. Dentre esses efeitos, é possível destacar a capacidade de resiliência e / ou resistência ao estresse, que podem conferir uma capacidade diferenciada de recuperação, como também aumento na susceptibilidade a doenças. Considerando os aspectos distintos do estresse e os diferentes estados patológicos a ele associados, esse trabalho teve como objetivo avaliar os efeitos comportamentais, neuroquímicos e imunes do estresse de contenção de duas horas em camundongos, selecionados para um perfil distinto de reatividade ao estresse inescapável pelo teste de suspensão da cauda. Para isso, camundongos machos de alta e baixa imobilidade foram previamente selecionados e submetidos diferentes testes pré e pós exposição ao estresse de contenção de duas horas: (i) análise dos comportamentos tipo-depressivos e ansiosos, (ii) análise dos neurotransmissores no córtex pré-frontal, hipotálamo e mesencéfalo e, (iii) análise de citocinas pró- inflamatórias no córtex pré-frontal e hipotálamo. Nossos resultados mostraram que animais de alta e baixa imobilidade apresentam comportamentos diferentes antes e após a exposição ao estresse, além de apresentar um comportamento de grooming distinto após o estresse de contenção. A exposição ao estresse também promoveu alterações entre as concentrações serotoninérgicas, dopaminérgicas e noradrenérgicas entre animais de alta e baixa imobilidade, tanto no córtex pré-frontal, hipotálamo e mesencéfalo. Além disso, o perfil imune também se revelou alterado entre esses animais, principalmente em TNF- no hipotálamo, revelando uma ativação dos sistemas relacionados ao estresse. Considerando o conjunto dos dados apresentados, nossos resultados sugerem uma ativação diferenciada do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal entre camundongos de alta e baixa imobilidade e, ainda, que os animais de baixa imobilidade apresentam um perfil de resiliência ao estresse contenção, tendo animais de alta imobilidade o perfil oposto / Stress stands out as an important risk factor for the development of different diseases. Currently recognized as a global epidemic by the World Health Organization and affecting more than 90% of the world population, stress can be strongly associated with mental disorders. Among these, depression can be highlight affecting alone about 350 million people worldwide. Few types of emotional stresses, such as sadness, and others which the organism is affected for long periods, have demonstrated to be capable of promoting immune dysfunctions and behavioral disorders. These changes can be understood through the interdisciplinary field of study of the neuroimmunomodulation, since it can trigger specific responses in the hypothalamic-pituitary-adrenal axis, which, therefore, could modulate different physiological effects resulting from the exposure to stress. Among these effects, it is possible to highlight the capacity of resilience and / or resistance to stress, which can confer a differentiated capacity of recovery, as well as increase in the susceptibility to diseases. Considering the distinct aspects of stress and the different pathological conditions associated, this study aimed to evaluate the behavioral, neurochemical and immune effects of two-hour of restraint stress in mice selected for a different profile of stress reactivity to the inescapable stress of the tail suspension test. For this, male mice of high and low immobility were previously selected and submitted to different tests before and after exposure to a two-hour restraint stress protocol for the analysis of: (i) the depressive and anxiety-like behaviors; (ii) concentrations of neurotransmitters in the prefrontal cortex, hypothalamus and midbrain; (iii) expression of proinflammatory cytokines in the prefrontal cortex and hypothalamus. Our results showed that animals of high and low immobility presented different behavioral profiles before and after exposure to stress and presented a distinct grooming behavior after the restraint stress. Exposure to stress also promoted changes between the serotonergic, dopaminergic and noradrenergic concentrations between animals of high and low immobility in the prefrontal cortex, hypothalamus and midbrain. In addition, the immune profile revealed to be altered among these animals, especially in TNF- in the hypothalamus, showing an activation of stress-related systems. Considering the set of data presented, our results suggest a differentiated activation of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis between mice of high and low immobility and, also, that the animals of low immobility present a resilience profile to the restraint stress, having high immobility animals the opposite profile

Serotonin receptors play a variety of functional roles in the body. Some indications and treatment claims for one of the classes of serotonin receptors, the 5-HT3 receptor family, include: anxiety, depression, chemotherapy- and radiation-induced emesis, constipation, irritable bowel syndrome, pain, drug addiction, and satiety control. A 5-HT3 receptor partial agonist, MD-354, served as a lead compound in the development of new 5-HT3 receptor ligands. Using halogenated analogs the study investigated their effect on binding to the 5-HT3 receptor. Conformationally-constrained analogs (quinazolines) were shown to be a novel class of 5-HT3 receptor antagonists. The log P values were determined for several analogs, and indicated that these ligands should be able to penetrate the blood-brain barrier. A homology model of the 5-HT3 receptor was built and the docking modes were assessed for these two series. Quinazolines were investigated for antidepressant properties using the mouse tail suspension test, and were shown to possess antidepressant-like activity.

The Dukat laboratory developed 2-amino-6-chloro-3,4-dihydroquinazoline (A6CDQ) as a 5-HT3 receptor ligand. A6CDQ and one of its positional isomers, the 7-chloro analog A7CDQ, produced antidepressant-like effects in the mouse tail suspension test (TST). We investigated and systematically ruled out a solely 5-HT3 receptor or hSERT mediated mechanism of antidepressant-like effect for both A6CDQ and A7CDQ. The role of organic cation transporter 3 (OCT3) as an alternative mechanism in the regulation of neurotransmitters including serotonin (5-HT) and the therapeutic potential of targeting hOCT3 to achieve antidepressant effects has been established. By virtue of possessing protonatable nitrogen atoms, 2-aminodihyroquinazolines could potentially exhibit activity at OCT3. A major goal of our present study was to explore the non-serotonergic mechanism of antidepressant-like effects and to study the as yet unexplored structure-activity-relationships (SARs) at OCT3. We examined the role of i) the chloro group, ii) the methylene bridge and iii) electronic/lipophilic effects at the 6-position. We developed the first 3-D homology models of both the human and mouse orthologs of OCT3, conducted docking studies and HINT analysis, and identified critical amino acid residues interacting with 2-aminodihydroquinazoline analogs at hOCT3 and mOCT3. Retention of antidepressant-like activity in the mouse and potential locomotor stimulant effects for TST-active doses were thoroughly investigated. We have successfully investigated initial SAR of 2-aminodihydroquinazolines at hOCT3 and generated the first 3-D homology models of hOCT3 and mOCT3. Highly potent and selective compounds could potentially be developed as radioligands to probe the binding site of OCT3 and as a mechanistically novel class of antidepressants.

A remodelação óssea pode ser estimulada por forças mecânicas presentes nas atividades físicas normais. Mas, a diminuição dos estímulos mecânicos, observada em vôos espaciais (exposição dos astronautas ao ambiente de microgravidade), nas imobilizações ortopédicas e na permanência prolongada de pacientes no leito, pode causar danos significativos na estrutura óssea. Neste caso, aumenta o risco de fraturas, não durante o período de sub-carregamento, mas no retorno às atividades físicas normais. A contra medida mais estudada para evitar danos ou promover a recuperação da estrutura óssea, é o exercício físico. Portanto, um dos objetivos desta pesquisa surgiu do interesse em analisar mecanicamente e microscopicamente fêmures de ratos submetidos à hipocinesia e posterior treinamento em esteira. Outro objetivo surgiu da necessidade de desenvolver metodologias mais precisas de análises mecânicas em ossos longos de ratos. Foram utilizadas 66 ratas da raça Wistar. Os animais foram criados até a idade de 90 dias, para o início dos procedimentos experimentais. Eles foram divididos em cinco grupos, sendo dois controles e três experimentais. Os animais do grupo Cont I foram criados até completarem 118 dias de idade e serviu de controle para o grupo S (suspenso), que consistiu em suspender os animais pela cauda por 28 dias. Já no grupo Cont II os animais foram criados até 139 dias e foi o controle para os grupos S-L (suspenso e liberado) e S-T (suspenso e treinado). No grupo S-L os animais foram liberados por 21 dias, após o período de suspensão pela cauda. No grupo S-T os animais passaram por um protocolo de treinamento em esteira por 21 dias após a suspensão pela cauda. Foram analisadas algumas propriedades mecânicas do terço proximal do fêmur esquerdo e da diáfise do fêmur direito. Outra análise realizada foi a microscópica, por meio de fluorescência óssea da região do terço proximal do fêmur direito e da região da diáfise do fêmur esquerdo. A suspensão pela cauda provocou diminuição das propriedades mecânicas do terço proximal do fêmur dos animais, apesar de não apresentar diferença visível na análise microscópica. A liberação após a suspensão causou alterações no núcleo de ossificação, na esfericidade da cabeça e na placa de crescimento do terço proximal do fêmur, sem alterar o comportamento mecânico desta região. E o treinamento conservou o núcleo de ossificação e a esfericidade da cabeça após a suspensão, e também, não alterou o comportamento mecânico. A ossificação periosteal na diáfise do fêmur dos animais suspensos diminuiu, no grupo S-L foi mais acentuada no endósteo e, no grupo S-T o treinamento promoveu a recuperação do balanço osteogênico. A liberação promoveu a recuperação parcial do comportamento mecânico do osso cortical da diáfise do fêmur do rato e, o treinamento recuperou as propriedades e estimulou a formação de osso novo. / Bone remodeling can be stimulated by the mechanical solicitation from normal physical activities. Consequently, decreasing of mechanical stimuli as occurring during spatial flights, prolonged bed rest and orthopedic immobilization may cause significant weakening of the bone structure. In such cases there is an increased risk of fractures when the normal physical activities are resumed. Physical exercises are a way to try to strengthen the bone structure. Therefore, in the present research we investigated the mechanical behavior and microscopy analysis of long bones from rats that were previously maintained in tail suspension and later, submitted to physical exercise in a treadmill. An additional aim came up from the necessity to develop more precise technologies that mechanical testing in long bones of rats. Sixty-six Wistar rats were used. Firstly, the animals were raised until the age of ninety days and the divided into five groups (two controls and three experimental). The animals allocated to control I were killed at 118 days of age. In the groups S, the animals were tail suspended during 28 days. In the control group II the animals were killed at 139 days of age. In group S-R (suspended and released) the rats were keep free for 21 days after the tail suspension. In group S-T (suspended and trained) after the tail suspension period the rats were trained in treadmill during 21 days. The mechanical properties of the whole proximal third of the femur were analyzed in flexion-compression on one side and from the opposite side femur bone samples were harnested for three-point bending tests. Furthermore, the osteogeneses in different groups were studied at the mid-diaphysis of the femur and at the proximal femoral epiphysis with oxitetracycline. The suspension caused a decrease of the mechanical properties of the proximal femur. Resuming free activities in cage after the suspension period caused flattening of the femoral head and earlier closure of the growth plate, but no difference of the mechanical behavior was detected. Conversely, the treadmill training caused no alteration in the femoral head shape, but the mechanical properties did not change. The fluorescence studies showed that there was a decrease of the osteogenic activity at the subperiosteal level in suspended animals, but for suspended-released rats the diminished activity occurred at the endosteal level. The treadmill training caused recovering of the osteogenic balance. The post-suspension released in cage promoted partial recovery of the mechanical properties of the diaphyseal bone and the treadmill training besides recovering the normal mechanical properties did stimulate the new-bone formation.

A manutenção do metabolismo mineral normal dos ossos é um resultado de vários fatores inclusive as solicitações mecânicas que são aplicadas aos ossos pelas contrações musculares e força da gravidade. O propósito desta investigação foi estudar um modelo de suspensão de rato pela cauda que simulasse assim as alterações esqueléticas que podem acontecer em um ambiente de microgravidade. O modelo foi analisado em termos de tolerância do animal e os efeitos sobre a resistência mecânica do complexo tíbia-fíbula. Após a realização do ensaio de flexão em três pontos foram obtidos os principais parâmetros mecânicos (carga e deflexão no limite máximo, carga e deflexão no limite elástico, rigidez e resiliência). Foram utilizadas cinqüenta e três ratas fêmeas, distribuídas em quatro grupos conforme o período de suspensão (controle, 7, 14 e 21 dias). O modelo de suspensão mostrou-se eficaz com boa adaptação dos animais e promoveu um enfraquecimento significativo nos ossos principalmente no período de 21 dias / The maintenance of the normal metabolism of minerals in bone is a result of several factors including the mechanical demands that are applied to the bones by the muscle contractions and gravity force. The purpose of this investigation was to study a model of tail suspension of the rat thus simulating the skeletal alterations that may occur in a microgravity environment. The model was analyzed in terms of animal tolerance and the ensuing effects on the mechanical resistance of the tibiofibular complex. After a three-point bending test in flexion the main mechanical parameters were obtained, (load and deflection at the ultimate limit, load and deflection at the yielding point, stiffness and resilience). Fifty-three adult female rats were used and distributed in four groups according to the length of time in suspension (control, 7, 14 and 21 days). The model of suspension was efficient with well adaptation of the animals and caused a significative weakness of bones mainly in the 21 day period