Le système sérotoninergique, impliqué dans plusieurs pathologies du système nerveux central, peut être exploré in vivo par l'imagerie TEP (tomographie par émission de positons). La recherche et la validation préclinique de radiotraceurs ciblant spécifiquement les récepteurs sérotoninergiques est donc cruciale. Au cours de ce travail, nous nous sommes intéressés à deux récepteurs sérotoninergiques pour lesquels nous avons développé des outils moléculaires pour leur imagerie fonctionnelle: (i) les récepteurs 5-HT1A et (ii) les récepteurs 5-HT7. (i) Les récepteurs 5-HT1A sont parmi les récepteurs à sérotonine les mieux décrits à l'heure actuelle. Cependant, si des radiotraceurs TEP sont déjà disponibles, ceux-ci sont des antagonistes qui se fixent indifféremment aux récepteurs 5-HT1A, couplés aux protéines G et fonctionnels, et aux récepteurs 5-HT1A, découplés et non fonctionnels. Nous avons donc proposé une stratégie originale de développement d'un agoniste 5- HT1A radiomarqué au fluor afin d'accéder à une imagerie des récepteurs fonctionnels. Deux molécules, le F15599 et le F13714, initialement développées pour leurs propriétés antidépressives par un partenaire industriel, ont été radiomarquées au fluor 18 puis ont été évaluées in vitro, ex vivo et in vivo chez le rat et le chat. Nos résultats montrent que le [18F]F13714 permet de visualiser de manière inédite les récepteurs 5- HT1A couplés aux protéines G. (ii) Le deuxième axe de cette thèse concerne les récepteurs 5-HT7, de découverte récente et proposés comme cible thérapeutique antidépressive. A l'inverse des récepteurs 5-HT1A, les récepteurs 5-HT7 ne disposent pas encore de radiotraceur TEP. Notre approche a consisté à sélectionner, à partir du pharmacophore du récepteur, quatre structures d'antagonistes 5-HT7, synthétisées par un laboratoire partenaire de chimie : le 2FP3, le 4FP3, le 2FPMP et le 4FPMP. Nos études radiopharmacologiques in vitro, ex vivo et in vivo nous ont conduit à retenir un radiotraceur, le [18F]2FP3. À l'issue de ce travail de thèse CIFRE, nous pouvons donc proposer deux radiotraceurs TEP originaux, ouvrant des perspectives inédites d'imagerie moléculaires de la neurotransmission 5-HT1A et 5-HT7 et dont nous envisageons la poursuite du développement comme radiopharmaceutiques cliniques

The functional group composition of acid polysaccharides was determined after isolation using cross-flow ultrafiltration, radiolabeling with 234Th(IV) and other isotopes, and separation using isoelectric focusing (IEF) and polyacrylamide gel electrophoresis (PAGE). Phosphate and sulphate concentrations were determined from cultured bacterial and phytoplankton colloid, particulate and colloidal samples collected from the Gulf of M??xico (GOM). Characterization of the 234Th(IV)-binding biomolecule was performed using ion chromatography (IC), and gas chromatography-mass spectrometry (GC-MS). Radiotracer experiments and culture experiments were conducted in determining the binding environment of the 234Th(IV)-binding ligand (i.e., sorption onto suspended particles), as well as the origin of the ligand in seawater systems. In all samples, 234Th(IV) isoelectric focusing profiles indicated that 49% to 65% of the 234Th(IV) labeled EPS from Roseobacter gallaeciensis, Sagittula stellata, Emiliania huxleyi, Synechococcus elongatus and GOM Station 4-72m was found at a pHIEF of 2 in the IEF spectrum. The carboxylic acid group appeared at the same pHIEF as 234Th(IV) for EPS from Roseobacter gallaeciensis, Emiliania huxleyi, Synechococcus elongatus and GOM colloidal organic matter sample. The phosphate group appeared at the same pHIEF as 234Th(IV) for EPS from Roseobacter gallaeciensis, and Synechococcus elongatus sample. The sulphate group was found at the same pHIEF as 234Th(IV) for EPS from S. elongatus and GOM colloidal organic matter sample. The total polysaccharide content was only 14% and 8%, uronic acids were approximately 5.4% and 87.1%, and total protein content was 2.6% and 6.2% of total carbon content of Sagittula stellata and Synechococcus elongatus, respectively. Monosaccharides identified in both Sagittula stellata and Synechococcus elongatus were galactose, glucose, and xylose in common. In addition, Sagittula stellata contained mannose and Synechococcus elongatus had galactoglucuronic acid. Thus, depending on the species, the size, structural composition, and functional groups of the 234Th(IV)-binding, acidic polysaccharides will vary. From these observations, it is concluded that the steric environment and not necessarily the exact functional group might actually be responsible for thorium-234 complexation to macromolecular organic matter. This research helped to improve our understanding of the observed variability in POC/234Th ratios in the ocean and provided insights into factors that regulate organic carbon export fluxes.

L'électronique de lecture des tomographes à émission de positrons (TEP) est performante, mais possède son lot de qualités et de défauts. Hautement incriminée, spontanément, dans l'explication de la sensibilité assez pauvre de ces instruments, il ressort tout d'abord de l'étude présentée que les temps morts répartis relatifs à l'électronique n'incombent aux pertes de données qu'à hauteur de 16% pour une activité injectée typique de 10 microCi/ml. Les taux d'acquisition bruts pourraient ainsi être majorés de 20% par la suppression des saturations. A regarder plus en détails la philosophie de l'acquisition sur ces imageurs, il apparaît un caractère limitant davantage encore la sensibilité : la résolution temporelle. Elle conditionne, au premier ordre, les possibilités de réjection des événements fortuits, d'une partie des diffusés et donc du bruit, finalement rapporté au signal matérialisé par les vraies coïncidences. Une minimisation de la résolution temporelle passe par la suppression des acteurs inutiles et l'adoption d'une technique d'étiquetage temporel adaptée (filtrage optimal). Ce faisant, la résolution intrinsèque des voies de lecture est diminuée d'un facteur 7, se réduisant à 350 ps. Le plancher du fenêtrage en coïncidence peut être abaissé substantiellement et le NECR augmente de 50% en conséquence. A ce stade, un algorithme de mesure du temps de vol (TOF) peut être implémenté. Opportuniste, il promet une réduction de la variance associée au bruit de 430%, ce gain se répercute sur le NECR. Au final, le cumul des idées permet d'espérer gagner un ordre de grandeur sur le rapport signal sur bruit NECR, avec l'espoir d'examens cliniques raccourcis d'autant. Dans ce contexte, il est apparu légitime d'imaginer un nouveau synoptique d'acquisition pour TEP entièrement pixélisés. Le nombre de canaux explose au passage, par rapport à ce qui existe. Ceci est en partie compensé par la décision d'intégrer l'électronique au maximum. Les mesures d'énergie et de temps sont prévues sur une seule et même voie d'acquisition, avec une lecture en continue et sans temps mort des événements incidents. Le développement de l'électronique est en cours, ce manuscrit donne une description des trois premiers blocs. A terme, la réalisation d'un démonstrateur est prévue.

Desalination is considered to be a major source of usable water in the Middle East, especially the Gulf countries which lack fresh water resources. A key and sometimes the only solution to produce high quality water in these countries is through the use of seawater reverse osmosis (SWRO) desalination technology. Membrane fouling is an economic and operational defect that impacts the performance of SWRO desalination technology. To limit this fouling phenomenon, it is important to implement the appropriate type of intake and pre-treatment system design. In this study, two types of systems were investigated, a vertical well system and a surface-water intake at a 9m depth. The purpose of this investigation is to study the impact of the different intake systems and pre-treatment stages in minimizing the concentrations of algae, bacteria, natural organic matter (NOM) and transparent exopolymer particles (TEP), in the feed water prior to pre-treatment, through the pre-treatment stages, and in the product water and concentrate. Water samples were collected from the surface seawater, the intakes (wells for site A, 9 m depth open ocean intake at site B), after the media filter, after the cartridge filter, and from the permeate and reject streams. The measured parameters included physical parameters, algae, bacteria, total organic carbon (TOC), fractions of dissolved NOM, particulate and colloidal TEP. The results of this study prove that the natural filtration and biological treatment of the seawater which occur in the aquifer matrix are very effective in improving the raw water quality to a significant degree. The results demonstrated that algae and biopolymers were 100% removed, the bacterial concentrations were significantly removed and roughly 50% or greater of TOC concentrations was eliminated by the aquifer matrix at site A. The aquifer feeding the vertical wells reduced TEP concentrations, but to differing degree. There is a slight decrease in the concentrations of, algae, bacteria, TOC, NOM, and TEP in the feed water at 9 m depth compared to the surface seawater at site B. The pre-treatment was of significant effectiveness and the improvements in reducing the membrane fouling potential were quite high and strong at this site. Investigation of the permeate stream showed some breakthrough of bacteria which is of concern because it may indicate a problem within the membrane system (e.g., broken seal and perforation). The aquifer feeding the wells in the subsurface system plays a main role in the improvement of water quality, so the pre-treatment seems less effective in site A plant. This proves that the subsurface intake is better than open ocean intake in terms of providing better raw water quality and ultimately reducing membrane biofouling.

Le facteur pronostic majeur des cancers du col localement avancés (LACC) est le statut ganglionnaire lombo-aortique. Notre travail de thèse a été d'évaluer la lymphadénectomie lombo-aortique (qui représente la technique de référence pour obtenir cette information) à l'ère de la tomographie par émission de positron (TEP) et de la chirurgie par une seule incision (LESS). Les résultats publiés de cette thèse sont: la lymphadénectomie lombo-aortique extrapéritonéale par LESS est faisable. Nous en avons décrit et codifié la technique pour la première fois par une incision iliaque gauche unique ; cette technique que nous avons mise au point est sure, reproductible et équivalente sur le plan carcinologique et ergonomique à la laparoscopie conventionnelle ; la lymphadénectomie lombo-aortique de staging est indispensable dans les LACC compte tenu du taux de faux négatif du TEP-TDM retrouvé dans ce travail de thèse (12% s'élevant à 22 % en cas de fixations ganglionnaires pelviennes suspectes). Nous avons également démontré sur la plus large de la série de littérature que la lymphadénectomie lombo-aortique associée à l'extension des champs d'irradiation en lombo-aortique lors de la radio-chimiothérapie apporte aux patientes présentant des micrométastases une survie identique à celle des patientes négatives histologiquement au niveau lombo-aortique. En revanche, en cas d'atteinte macrométastatique le pronostic demeure péjoratif et nécessite de proposer d'autres options thérapeutiques.

Thèse numérisée par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal

Les cancers du sein chez les femmes et de la prostate chez les hommes sont les cancers les plus répandus au Canada. Un diagnostic précoce et un suivi de la thérapie bien adapté au type de cancer représentent des facteurs importants pour le traitement de ces maladies. La tomographie d'émission par positrons (TEP) permet de visualiser la distribution spatiale et temporelle de molécules radiomarquées. Le développement de nouveaux traceurs spécifiques à certains récepteurs surexprimés dans différents types de cancer permettrait d'améliorer le diagnostic à l'aide de l'imagerie TEP. La bombésine se lie à 3 types de récepteurs humains, dont le récepteur à relâche de gastrine (GRPR). Il est surexprimé dans 65% des cas de carcinomes canalaires in situ et 63% des tumeurs prostatiques. Le GRPR pourrait également être utilisé comme marqueur du caractère malin dans ces cas de cancer. Notre hypothèse est que les ligands radiomarqués ciblant le GRPR permettraient un meilleur diagnostic à partir de l'imagerie TEP et contribuerait au développement d'une médecine personnalisée. Le premier objectif de cette étude vise à évaluer les effets du radiométal utilisé pour marquer les molécules sur les propriétés physicochimiques des traceurs ciblant les GRPR. Un peptide modèle, le NOTA-PEG-BBN(6-14), a été marqué au [indice supérieur 64] Cu et au [indice supérieur 68] Ga. Ces études ont démontré que l'isotope utilisé pour le marquage influence l'affinité du peptide pour le GRPR et conséquemment son accumulation spécifique. Le deuxième objectif consiste à évaluer et comparer différents monomères et homodimères dérivés de la bombésine afin d'étudier le rôle de la valence du ligand sur la captation et la rétention tumorale ainsi que d'évaluer l'effet de la longueur de l'espaceur entre les deux ligands des homodimères de la bombésine sur la captation/rétention tumorale. Ainsi, le NOTA-PEGBBN(6-14) et deux homodimères ont été comparés in vitro et in vivo . Les composés homodimériques présentent une accumulation non-spécifique accrue au niveau des poumons, de la rate, du foie et des reins. De plus, le NOTA-dimère 2 possédant un plus long espaceur présente une accumulation spécifique augmentée au niveau du pancréas, un organe riche en GRPR, et une rétention supérieure au niveau des cellules tumorales prostatiques PC3 tant in vitro qu' in vivo chez les souris Balb/c nues xénogreffées.

Le travail de recherche présenté dans ce mémoire, concerne la synthèse et l'étude des propriétés de coordination du 64Cu par une nouvelle famille de ligands acycliques de type polyaminophosphonatés à fort potentiel en imagerie médicale, en particulier pour la tomographie par émission de positron TEP. Ce sujet a nécessité l'utilisation de méthodes analytiques telles que la potentiométrie, la spectrophotométrie et la spectrométrie de masse en mode electrospray pour les études thermodynamiques et des techniques de cinétique rapide a écoulement bloqué pour la détermination des vitesses de formation et de dissociation des complexes de Cu(II).Nous avons synthétisé quatre ligands (L1-L4) qui forment des complexes de formule CuL de forte stabilité et avec une bonne sélectivité pour le Cu(II) par rapport à d'autres métaux tels que Ni(II), Zn(II), Co(II) et Ga(III). La cinétique de complexation de Cu(II) s'est avérée rapide et elle suit un mécanisme à caractère dissociatif de type Eigen-Wilkins. Les complexes CuL formés avec cette série de ligand se caractérisent par une bonne inertie cinétique vis-à-vis de la démétallation et ils sont capables d'être réduit en présence de réducteurs biologiques tout en restant stables.Les complexes de lanthanides formés avec cette série de ligands sont très stables en milieu physiologique, en particulier ceux formés avec le ligand L1. Les complexes GdL1, GdL2 et GdL3 révèlent des relaxivités très intéressantes qui les désignent comme de futurs agents de contraste à fort potentiel en IRM.Le ligand L1 tetraphosphonaté a été fonctionnalisé par la présence de groupement réactif ce qui a permit le marquage de biomolécules, dont l'anticorps B28-13 anticorps anti-tenascineC pour la détection de tumeurs cancéreuses.

Ce travail est une contribution à la connaissance de l'importance des particules de nature polysaccharidique, les TEP (Transparent Exopolymer Particles) ou particules d'Exopolymères Transparentes, en milieu pélagique lacustre.Les différentes études présentées dans ce mémoire se sont essentiellement focalisées sur la distribution de ces particules et leur relation avec le phytoplancton et les autres microorganismes du réseau trophique aquatique en milieu naturel (le lac Pavin, oligo-mésotrophe et le réservoir hypereutrophe de Grangent) et en conditions semi contrôlées(enclos limniques installés sur le lac de Créteil). Les résultats de l'étude printanière au lac Pavin indiquent que la majorité des TEP sont colonisées par les bactéries et que l'intensité de colonisation est fortement liée à la température et diminue avec l'augmentation en taille des particules. La distribution des nanoflagellés hétérotrophes (HNF) est fortement liée à la densité des TEP mais pas à l'intensité de colonisation de ces particules. L'abondance et la surface cumulée de TEP sont significativement plus élevées dans le lac oligo-mésotrophe que dans le réservoir hypereutrophe de Grangent. Les abondances et les concentrations élevées de particules dans le lac Pavin coïncident avec la présence de diatomées de grande taille au printemps et en automne et avec les chlorophycées à la fin de l'été.Dans le réservoir de Grangent les valeurs maximales de TEP coïncident avec le développement de la cyanobactérie Microcystis aeruginosa. Si les TEP augmentent avec la productivité de l'écosystème, la production de ces particules par unité de chlorophylle a dépend de la composition algale et tend à diminuer avec l'augmentation du niveau trophique du milieu. Les résultats issus de la biomanipulation en enclos limniques indiquent que la structure du réseau trophique aquatique (par la présence ou l'absence de poissons planctonophages) influence fortement la distribution,la dynamique et le spectre de taille des TEP. Dans le traitement poisson, l'abondance des TEP, la chlorophylle a et la biomasse des chlorophycées sont fortement corrélées. De par son broutage sur le phytoplancton, le zooplancton a un effet négatif sur les TEP dans le traitement sans poissons mais il contribue sans doute à la formation de TEP e tinfluence le spectre de taille de ces dernières dans ce traitement. Ce travail souligne l'importance des particules de nature polysaccharidique en milieu pélagique lacustre qui doivent être considérées comme une part importante du carbone organique qui transite des producteurs primaires vers les décomposeurs et vers le sédiment.

Made available in DSpace on 2016-06-02T19:32:17Z (GMT). No. of bitstreams: 1 DissTBB.pdf: 772159 bytes, checksum: 2835f1e141f5be212741a77cdb924ffc (MD5) Previous issue date: 2005-04-19 / Universidade Federal de Minas Gerais / Transparent exopolymer particles (TEP) have recently been documented to be abundant in ocean waters and in algal cultures. TEP play important roles in the ecology of aquatic ecosystems since they might be a direct source of carbon for higher trophic levels via protists and microzooplankton. They also adsorb dissolved compounds and compose the matrix of marine snow. The extracellular carbohydrates released by phytoplankton are supposed to be the main source of TEP. The aims of the present study were to quantify the TEP produced by biotic and abiotic processes in cultures of the three most important algae species, with regard to phytoplanktonic biomass, of the Barra Bonita Reservoir (Tietê River/SP). The organic carbon content of distinct fractions ( cells , TEP , colloids and dissolved ) of the cultures was also analysed. The biotic production of TEP by the species Anabaena spiroides and Microcystis aeruginosa (Cyanophyceae) was higher than that of Aulacoseira granulate (Bacillariophyceae). TEP biotically produced corresponded to 37 mgC L-1 in the A. spiroides culture, 21 mgC L-1 in the M. aeruginosa culture and 3,0 mgC L-1 in the A. granulate culture, which represent significant quantities of the total organic carbon (72, 31 and 24% respectively) during the growth of cultures. The two biotic processes of TEP production which were observed and documented by photographs in the A. spiroides culture are related to the presence of the wide envelope. The three species release colloidal polysaccharides capable of abiotic transformation into TEP through the abiotic process of bubble scavenging. The biotic production of TEP by these algae species in hypereutrophic freshwater environments was more significant than the abiotic production and the latter must have quantitative importance only in highly polluted waters where the formation of foam may occur. Wherever abundant, these species contribute large quantities of particulate organic matter in the non-living compartment, as TEP. / As TEP (Transparent Exopolymer Particles) são encontradas em abundância em água doce e oceanos e têm funções importantes na dinâmica dos ecossistemas aquáticos, como transporte de substâncias ao longo da cadeia trófica, adsorsão de compostos dissolvidos e formação de agregados gelatinosos. Os carboidratos extracelulares liberados pelo fitoplâncton parecem ser a principal fonte de TEP. O objetivo deste trabalho foi quantificar a produção biótica e abiótica de TEP em culturas das três principais espécies, em termos de biomassa fitoplanctônica, do reservatório de Barra Bonita (rio Tietê/SP). Também foram obtidas as concentrações de carbono orgânico das frações TEP , células , colóides e dissolvido real das culturas. A produção biótica de TEP por Anabaena spiroides ou Microcystis aeruginosa (Cyanophyceae) foi maior do que a produção por Aulacoseira granulata (Bacillariophyceae). As TEP produzidas por processos bióticos corresponderam a 37, 21 e 3,0 mgC L-1 nas culturas de A. spiroides, M. aeruginosa e A. granulata respectivamente, representando quantidades significativas do carbono orgânico total (72, 31, 24 %) durante o crescimento. Os dois processos bióticos de formação de TEP observados e documentados para A. spiroides estão relacionados à presença de espesso envoltório mucilaginoso. As três espécies excretam polissacarídeos coloidais com potencial de formação abiótica de TEP por coagulação na superfície de bolhas de espuma. A produção biótica de TEP por estas três espécies em ambiente de água doce eutrofizado foi mais significativa que a produção abiótica e esta última deve ter importância quantitativa apenas em locais altamente poluídos, onde haja formação de espuma. Em ambientes naturais onde sejam abundantes, as três espécies contribuirão com grandes quantidades de matéria orgânica particulada, não somente celular mas também na forma de TEP.