Title: Effect of physiotherapy to reduce the length of hospital stay in patients with total hip arthroplasty: a literature review Objective: The purpose of this thesis is to research and compare available studies investigating the effect of extra physiotherapy in reducing the length of stay for patients with total hip arthroplasty. In addition, to make a compilation of available sources about issue of the hip, total hip arthroplasty in terms of anatomy, kinesiology and biomechanics and length of hospital stay. Methods: This diploma thesis has descriptively-analytical character and is structured in the form of literary review. Results: Physiotherapy decreases length of stay in patients with total hip arthroplasty. Future research could address a specific group of subjects and the issue of cost-effectiveness in reducing the length of hospital stay by physiotherapy. Key words: Hip joint, total joint replacement, THA, physiotherapy, length of stay

Chez un patient épileptique, aucun examen ne permet la délimitation exacte de la zone épileptogène (ZE) qui est définie par la zone corticale nécessaire à la genèse des crises. Dans les épilepsies du lobe temporal (ELT), près d’un tiers des patients ne sont pas libres de crises après la chirurgie en dépit d’un bilan préopératoire concluant. La tomographie par émission de positons (TEP) au [18F]MPPF permet la mise en évidence de zones d’hypofixation qui sont, à l’échelle du groupe, corrélées à l’épileptogénicité du parenchyme cérébral. Afin d’évaluer la validité de la TEP au [18F]MPPF pour identifier la ZE au plan individuel, tout d'abord nous avons comparé l’analyse visuelle et statistique par SPM de la TEP au [18F]FDG à la TEP au [18F]MPPF en termes de sensibilité et de spécificité chez 42 patients souffrant d’une ELT en cours de bilan préchirurgical. Dans une seconde étude nous avons développé une méthode d’analyse statistique d’un index d’asymétrie (IA) de la fixation du [18F]MPPF [BPND] et comparé les rendements de cette nouvelle approche à l’analyse standard SPM des images TEP en utilisant deux seuils statistiques différents (p< 0,05, corrigé au niveau du voxel et p< 0,05, corrigé au niveau du cluster) chez 24 patients opérés et guéris de leur ELT. Dans une troisième étude nous avons évalué, au niveau du groupe, l’influence d’un état dépressif sur le BPND du [18F]MPPF chez 24 patients souffrant d’une ELT. Ces trois études ont permis les conclusions suivantes : i) dans des conditions d’analyse identiques, La TEP au [18F]MPPF est supérieure au [18F]FDG pour identifier le lobe épileptogène chez des patients souffrant d’une ELT, ii) L’analyse de l’IA, avec un seuil à p< 0,05 corrigé au niveau du cluster, est la meilleure technique d’analyse de la TEP au [18F]MPPF et permet l’identification de la ZE avec une sensibilité de 96% et une spécificité de 88% dans l’ELT, iii) A l’échelle du groupe, un état dépressif est responsable d’une augmentation du BPND du [18F]MPPF dans les noyaux du raphé et l’insula controlatérale à la ZE. / In patients suffering from epilepsy, no neuroimaging method has proved able to delineate the epileptogenic zone (EZ), which is defined by the area of cortex required to generate the epileptic seizures. About one third of patient suffering from temporal lobe epilepsies (TLE) are not seizure free after surgery after removal of the cortical area supposed to included the EZ according to the presurgical evaluation. Data from previous studies carried out in our departement suggested that decreases of the [18F]MPPF binding potential (BPND) correlated, at the group level, with cortical epileptogenicity. Our aim was to validate the relevance of [18F]MPPF PET at the individual level for identifying the EZ in TLE. In a first study, the [18F]MPPF PET of 42 patients suffering from TLE were visually and statistically analyzed and compared with [18F]FDG PET, which were performed in the same group of patients during their presurgical evaluation. In a second study, we developed a voxel based analysis of asymmetry index (AI) of [18F]MPPF binding and compared the sensibility and specificity of this method to those of conventional SPM analysis of [18F]MPPF PET data. This second study was carried out in 24 patients, who have been operated and remained seizure-free after surgery. Two statistical thresholds (p< 0.05 corrected at the voxel level and p< 0.05 corrected at the cluster level) were used for each method. In a last study, the correlation between the depressive symptoms and the BPND of [18F]MPPF was studied in 24 patients suffering from TLE. These three studies lead to the following conclusions: i) [18F]MPPF PET is more performant than [18F]FDG PET for identifying the epileptogenic lobe in patients suffering from TLE, ii) AI analysis with a statistical threshold of p< 0.05 corrected at the cluster is the method of analysis of [18F]MPPF PET that allowed EZ identification with the best sensitivity [96%] and specificity [88%] in TLE, iii) at the group level, depressive symptoms positively correlate with an increase of the BPND of [18F]MPPF BPND within the raphe nuclei and the insula controlateral to the EZ.

Afin d'étudier le fonctionnement des organes, les chercheurs utilisent l'imagerie médicale pour faire des observations d'une façon non invasive. Parmi les techniques d'imagerie les plus utilisées, on cite la tomographie d'émission par positrons (TEP) qui permet d'obtenir des informations fonctionnelles et métaboliques et la tomodensitométrie (TDM) qui fournit des informations sur l'anatomie. Le LabPET II est un scanner bimodal combinant les techniques TEP et TDM. Il est développé par le Centre d'Imagerie Moléculaire de Sherbrooke (CIMS) et le Groupe de Recherche en Appareillage Médical de Sherbrooke (GRAMS), et dispose de plusieurs fonctionnalités innovantes qui le rendent unique dans sa résolution spatiale et sa qualité d'image. Il est également le premier scanner à intégrer totalement les modes TEP et TDM sur les mêmes détecteurs et dans un même système électronique. Ceci se fait grâce à un module détecteur composé d'une matrice de 64 cristaux scintillateurs couplés à 64 photodiodes à avalanche. L'acquisition des signaux se fait par un circuit intégré dédié composé de 64 canaux d'acquisition analogiques et d'un processeur numérique pour le traitement des données. Les travaux de ce projet ont pour but de réviser le circuit intégré à application spécifique (ASIC) incluant la chaîne d'acquisition et de stabiliser son fonctionnement, afin d'améliorer les performances du scanner dans les deux modes TEP et TDM. Ceci a été effectué à travers la conception de nouveaux circuits analogiques et la modification des circuits actuels. Des interventions ont été faites sur différents composants de l'ASIC. Au niveau du canal analogique, des modifications ont été apportées sur les sous-circuits, d'une part pour améliorer le taux de réjection de l'alimentation et ainsi baisser le niveau de bruit, et d'autre part pour augmenter les marges de stabilité et éliminer le risque d'oscillation à gain élevé. Au niveau des circuits auxiliaires de l'ASIC, le circuit de transmission différetielle basse-tension (LVDS) a été révisé pour corriger des défaillances constatées sur les versions précédentes et de nouvelles références de tension ont été conçues pour remplacer les sources précédentes qui souffraient d'instabilités face aux variations de la température et des paramètres du processus de fabrication. Ces travaux ont d'abord été validés par une série de simulations, puis un premier circuit intégré comportant une partie des modifications a été fabriqué avec la technologie CMOS 0,18 µm de la Taiwan Semiconductor Manufacturing Company (TSMC). Ceci a permis de valider un premier lot de révisions et de faire des tests poussés avant de procéder à la mise à jour finale de l'ASIC. Une fois fonctionnel, ce circuit pourra fonctionner d'une façon stable dans les deux modes d'imagerie TEP et TDM et permettra ainsi de réaliser un premier prototype d'un scanner bimodal totalement intégré.

Problématique : Les paramètres fonctionnels extraits en Tomographie par Émission de Positons (TEP) à la 18F-Choline (FCH) et en Imagerie par Résonance Magnétique (IRM) apportent-ils une information supplémentaire par rapports aux informations déjà connues pour caractériser l’agressivité du tissu tumoral ? Objectifs : Notre travail avait pour objectifs tout d’abord (i) de mettre en évidence un éventuel lien entre les paramètres quantitatifs extraits par TEP à la FCH et et les paramètres clinicopathologiques dans le cancer de la prostate. Après cette étude préliminaire, pour quantifier au mieux l’influx de FCH par analyse dynamique de l’acquisition précoce, la deuxième étape avait pour but (ii) d’optimiser cette acquisition. Enfin (iii), le dernier objectif était de mettre en évidence un éventuel lien entre les paramètres quantitatifs extraits par TEP à la FCH et les paramètres quantitatifs extraits par IRM multiparamétrique. Résultats : Pour la première étape (i), nous avons comparé les paramètres quantitatifs extraits par TEP à la FCH et les paramètres clinico-pathologiques de 61 patients venant en TEP à la FCH pour le bilan d’extension initial. L’influx de FCH mesuré par analyse dynamique était plus élevé pour les patients avec un score de Gleason ≥ 4+3 que pour les patients avec un score de Gleason < 4 + 3. Pour la deuxième étape (ii), nous avons tout d’abord voulu optimiser la durée de l’acquisition précoce de TEP à la FCH en comparant le contraste sur bruit de 77 lésions tumorales à 5 minutes et 10 minutes après l’injection de FCH. Le contraste sur bruit à 5 minutes n’était statistiquement pas différent de celui à 10 minutes. La deuxième phase de l’optimisation de l’acquisition précoce de la TEP à la FCH consistait à déterminer quel était le meilleur échantillonnage temporel de ces 5 minutes par la comparaison de 7 échantillonnages temporels différents avec un objectif d’influx de FCH extrait de 37 lésions. L’échantillonnage temporel 12x5”-8x30” a été retenu. Pour la dernière étape (iii), nous avons comparé les paramètres TEP et IRM extraits de 14 lésions tumorales prostatiques. L’influx de FCH et la constante de transfert du gadolinium étaient corrélés, toutefois de manière modérée (r = 0,55). Conclusion : L’influx de FCH mesuré par analyse dynamique de l’acquisition précoce en TEP semble lié à la différenciation des cancers prostatiques. Cet influx semble également lié à la constante de transfert du gadolinium. Ces 2 paramètres d’imagerie semblent toutefois quantifier des processus physiopathologiques différents. Les différents résultats obtenus justifient la poursuite des travaux pour évaluer le rôle de marqueur d’agressivité des cellules cancéreuses prostatiques des différents paramètres quantitatifs obtenus par imagerie fonctionnelle par TEP à la FCH et par IRM multiparamétrique. / Research question: Do the functional parameters derived by 18F-Choline (FCH) Positon Emission Tomography (PET) and Magnetic Resonance Imaging (MRI) add informations to characterize the aggressiveness of prostate cancer? Objectives: The first objective of this work was (i) to enhance a potential link between quantitative parameters extracted by FCH PET and clinicopathological parameters in prostate cancer. Then, after this preliminary study, in order to optimize the quantification of the FCH influx with a kinetic analysis, the second objective was (ii) to optimize the exam protocol of the FCH PET early acquisition. Finally, the last objective was (iii) to enhance a potential link between quantitative parameters extracted by FCH PET and quantitative parameters extracted by multiparametric MRI in prostate cancer. Results: For the first step (i), we compared FCH PET quantitative parameters and clinicopathological parameters extracted from 61 patients referred to the nuclear medicine department to perform an FCH PET/ CT with newly histologically proven prostate cancer and before any treatment The FCH influx measured using kinetic analysis was higher for patients with a Gleason score ≥ 4+3 than for patients with a Gleason score < 4 + 3. Concerning the second step (ii), firstly, we compared the contrast to noise ratio of 77 prostatic cancer lesions at 5 minutes and 10 minutes post-injection in order to optimize the length of the early FCH PET acquisition. No significant difference was observed. Secondly, we sought to define an optimal time sampling of the early FCH PET acquisition comparing 7 different time samplings with a FCH influx as objective extracted from 37 prostatic cancer lesions. The 12x5”-8x30” time sampling was selected. For the last step of this work (iii), we compared FCH PET and multiparametric MRI quantitative parameters extracted from 14 prostatic cancer lesions. The FCH influx was moderately correlated to the vessel permeability measured by the volume transfert constant of gadolinium (r = 0.55). Conclusion: The FCH influx extracted from the early FCH PET acquisition using kinetic analysis seems to be linked to the tumoral differentiation of prostatic cancers. This FCH influx seems also linked to the vessel permeability. However, due to the moderate degree of correlation, these two imaging parameters reflect two different processes. To confirm the results obtained in this work, other studies are needed to enhance the role of the functional parameters derived by FCH PET and multiparametric MRI as biomarkers for prostate cancer.

Un traitement possible de l'épilepsie partielle pharmaco-résistante consiste en l'exérèse de la région cérébrale responsable des crises. La difficulté est de localiser cette zone et d'en définir l'étendue. L'objectif de cette thèse est d'apporter des données permettant de préciser la localisation et le volume des régions pathologiques, en exploitant deux modalités : l'imagerie TEP (Tomographie par Emission de Positons) et l'EEGHR (EEG Haute Résolution : signaux cérébraux recueillis sur le scalp avec un nombre important d'électrodes et une fréquence d'échantillonnage élevée). En imagerie TEP, il s'agit de segmenter les zones d'hypométabolisme qui sont liées aux régions responsables des crises. Des méthodes de comparaisons statistiques à l'aide d'outils de type SPM (Statistical Parametric Mapping) entre les images TEP de sujets pathologiques et de sujets sains ont été appliquées, en effectuant des tests d'hypothèse voxel à voxel entre les différentes images. Pour pouvoir être comparées à une population de référence, les différentes images ont subi des transformations non linéaires afin que chaque voxel corresponde à la même région anatomique chez tous les sujets. Deux algorithmes ont été appliqués : une méthode SPM classique et une méthode Block-Matching. Les résultats sont comparés par analyse subjective clinique et également sur des données simulées. En ce qui concerne l'EEG-HR, la localisation spatiale et temporelle de sources d'événements intercritiques (pointes et ondes lentes) a été réalisée par résolution du problème inverse. Ceci a permis de localiser les sources électriques intracérébrales d'intérêt qui sont à l'origine des signaux acquis sur le scalp. Enfin, une représentation des données multimodales (images TEP et signaux EEG-HR) dans un même référentiel a permis d'accroître les connaissances sur les relations existant entre les activités électriques et métaboliques et ainsi de mieux définir les régions épileptogènes / A possible treatment for drug-resistant partial epilepsy involves the resection of the brain region which generates crisis. The difficulty is to locate this area and to determine its extent. The objective of this thesis is to provide data to specify the location and the volume of pathological regions, using two modalities: PET (Positron Emission Tomography) imaging and HR-EEG (High-Resolution EEG: brain signals collected on the scalp with a large number of electrodes and a high sampling rate). In PET imaging, hypometabolic areas associated with regions generating seizures have to be segmented. Statistical comparisons methods using tools such as SPM (Statistical Parametric Mapping) between images of pathological and healthy subjects have been applied. Voxelwise statistical analyses between the different images were thus used to highlight the hypometabolic areas. For comparison with a reference population, nonlinear transformations were applied to the images so that each voxel corresponds to the same anatomical region in every subject. Two algorithms were applied: a conventional SPM method and a Block-Matching method. The results were compared by subjective clinical analysis and also on simulated data. Regarding the HR-EEG, the spatial and temporal source localizations of interictal events (spikes and slow waveforms) were done by solving the inverse problem. This allowed to localize intracerebral electrical sources generating the signals acquired on the scalp. Finally, a representation in the same space of multimodal data (PET images and HR-EEG) allowed to increase the knowledge on the relationship between electrical and metabolic activities and to better define the epileptogenic regions

Le système sérotoninergique, impliqué dans plusieurs pathologies du système nerveux central, peut être exploré in vivo par l’imagerie TEP (tomographie par émission de positons). La recherche et la validation préclinique de radiotraceurs ciblant spécifiquement les récepteurs sérotoninergiques est donc cruciale. Au cours de ce travail, nous nous sommes intéressés à deux récepteurs sérotoninergiques pour lesquels nous avons développé des outils moléculaires pour leur imagerie fonctionnelle: (i) les récepteurs 5-HT1A et (ii) les récepteurs 5-HT7. (i) Les récepteurs 5-HT1A sont parmi les récepteurs à sérotonine les mieux décrits à l’heure actuelle. Cependant, si des radiotraceurs TEP sont déjà disponibles, ceux-ci sont des antagonistes qui se fixent indifféremment aux récepteurs 5-HT1A, couplés aux protéines G et fonctionnels, et aux récepteurs 5-HT1A, découplés et non fonctionnels. Nous avons donc proposé une stratégie originale de développement d’un agoniste 5- HT1A radiomarqué au fluor afin d’accéder à une imagerie des récepteurs fonctionnels. Deux molécules, le F15599 et le F13714, initialement développées pour leurs propriétés antidépressives par un partenaire industriel, ont été radiomarquées au fluor 18 puis ont été évaluées in vitro, ex vivo et in vivo chez le rat et le chat. Nos résultats montrent que le [18F]F13714 permet de visualiser de manière inédite les récepteurs 5- HT1A couplés aux protéines G. (ii) Le deuxième axe de cette thèse concerne les récepteurs 5-HT7, de découverte récente et proposés comme cible thérapeutique antidépressive. A l’inverse des récepteurs 5-HT1A, les récepteurs 5-HT7 ne disposent pas encore de radiotraceur TEP. Notre approche a consisté à sélectionner, à partir du pharmacophore du récepteur, quatre structures d’antagonistes 5-HT7, synthétisées par un laboratoire partenaire de chimie : le 2FP3, le 4FP3, le 2FPMP et le 4FPMP. Nos études radiopharmacologiques in vitro, ex vivo et in vivo nous ont conduit à retenir un radiotraceur, le [18F]2FP3. À l’issue de ce travail de thèse CIFRE, nous pouvons donc proposer deux radiotraceurs TEP originaux, ouvrant des perspectives inédites d’imagerie moléculaires de la neurotransmission 5-HT1A et 5-HT7 et dont nous envisageons la poursuite du développement comme radiopharmaceutiques cliniques / The serotonergic system, implicated in several diseases of central nervous system, can be explored in vivo by PET imaging (positron emission tomography). The research and the preclinical validation of radiotracers that specifically target serotonin are crucial. In this work, we focused on two serotonin receptors for which we have developed molecular tools for functional imaging: (i) the 5-HT1A and (ii) the 5-HT7. (i) 5-HT1A receptors are among the serotonin receptors the best described at present. However, if PET radiotracers are already available, they are antagonists and bind either to 5-HT1A receptors, G protein-coupled and functional, and to 5-HT1A receptors decoupled and non-functional. We therefore proposed an original strategy to develop a 5-HT1A agonist labeled with fluorine to access imagery of functional receptors. Two molecules, the F15599 and F13714, initially developed for their antidepressant properties by an industrial partner, were radiolabeled with fluorine-18 and were evaluated in vitro, ex vivo and in vivo in rats and cats. Our results show that the [18F] F13714 may view in a new way the 5-HT1A G protein-coupled (ii) The second focus of this thesis for the 5-HT7, recently discovered and proposed as a therapeutic target antidepressant. Unlike the 5-HT1A, 5-HT7 receptors do not yet have PET radiotracer. Our approach was to select, from the pharmacophore of the receptor, four structures of 5-HT7 antagonists, synthesized by a lab partner in chemistry: the 2FP3, the 4FP3, the 2FPMP and 4FPMP. Our radiopharmacology in vitro, ex vivo and in vivo led us to retain a radiotracer, the [18F] 2FP3. At the conclusion of this thesis CIFRE, we can propose two originals PET radiotracers , opening new perspectives for molecular imaging of neurotransmission of 5-HT1A and 5-HT7 receptors and which we plan further development as clinical radiopharmaceuticals

Bien que les mécanismes moléculaires précis à l’origine de la neurodégénérescence dopaminergique ne soient pas encore totalement connus, un ensemble de preuves épidémiologiques, cliniques et expérimentales indiquent que la neuroinflammation peut avoir un rôle important dans la pathogenèse de la MP. L’étude des liens spatio-temporels entre la neuroinflammation et la neurodégénérescence au cours de la MP pourrait améliorer la compréhension du mécanisme physiopathologique et aussi l'accessibilité à un diagnostic précoce et/ou à de nouvelles approches thérapeutiques anti-inflammatoires. Le développement actuel des méthodes non invasives d'imagerie moléculaire permettant la surveillance directe du processus de neuroinflammation devrait être utile à cet effet. La cible moléculaire de choix dans ce domaine est la protéine de 18 kDa translocateur (TSPO), biomarqueur sensible associée à la neuroinflammation, qui est surexprimé dans les microglies activées. Dans le travail présenté ici nous avons réalisé l'évaluation longitudinale des deux mécanismes physiopathologiques en parallèle avec les modifications de la fonction dopaminergique à plusieurs points au cours du temps après lésion à la 6-OHDA chez le rat, modèle qui imite un stade précoce de la MP. Après l'administration unilatérale, intra-striatale de la 6-OHDA, nous avons quantifié l'évolution temporelle de la TSPO, de l’immunoréactivité TH et du DAT dans le striatum et la SNC de 3 à 56 jours post-lésion (jpl). L’augmentation de la liaison des ligands de la TSPO utilisés, c-à-d [3H]-PK11195 et [125I]-CLINDE, a été observée dans le striatum lésé à 3, 7 et 14 jpl, suivie d'un retour progressif à un niveau basal à 56 jpl. Le profil de liaison dans la SNC a montré une augmentation progressive de la fixation qui débute à 3 jpl, avec un pic à 14 jpl, et diminue progressivement jusqu'à ce que 56 jpl. Dans ce modèle de rongeur de la MP, les processus neuroinflammatoire et neurodégénératif surviennent de façon concomitante. La présence transitoire de l'activation microgliale pourrait être impliquée dans l’apparition et l'installation durable de la perte neuronale dopaminergique. Cette étude confirme donc le lien entre la neuroinflammation et de la neurodégénérescence et met aussi l'accent sur l'intérêt du CLINDE comme traceur potentiel de la neuroinflammation in-vivo en fournissant des informations précieuses pour le diagnostic précoce et le suivi longitudinal de la progression de la maladie, avec des applications potentielles chez l'homme. En effet, la détection précoce de la neuroinflammation, de façon antérieure à une perte neuronale cliniquement significative, pourrait devenir un enjeu majeur dans la prise en charge pré-symptomatique de la MP. Dans ce sens, nous mettons en évidence l’existence d'une fenêtre thérapeutique, survenant juste après la lésion, qui peut être proposé pour l'introduction de traitements anti-inflammatoires qui viseraient à ralentir le processus neurodégénératif. La poursuite de l’exploration des relations entre la neuroinflammation et la neurodégénéréscence in-vivo dans le même modèle animal avec la méthode d’imagerie micro-TEP, transposable à l’homme, en utilisant en parallèle le [18F]-DPA714 pour la TSPO et le [18F]-LBT999 pour le DAT est en cours. / Although the precise molecular mechanisms causing the dopaminergic neurodegeneration are still not totally understood, a body of epidemiological, clinical and experimental evidence indicates that neuroinflammation may have an important role in the pathogenesis of PD. Study of spatio-temporal links between neuroinflammation and neurodegeneration during the course of PD would improve understanding of the physiopathological mechanism and also accessibility to early diagnosis and/or new antiinflammatory therapeutic approaches. The current development of non-invasive molecular imaging methods allowing direct monitoring of the neuroinflammation process should be valuable for this purpose. The molecular target of choice in this field is the 18 kDa translocator protein (TSPO), a sensitive biomarker associated with neuroinflammation, which is over-expressed in activated microglia. In the study presented here we achieved the longitudinal evaluation of both physiopayhological mechanisms in parallel with the modifications of dopaminergic function at several time-points after 6-OHDA lesion in the rat that mimics an early stage of PD. After unilateral intra-striatal 6-OHDA administration, we quantified the temporal evolution of the TSPO, TH immunoreactivity and DAT in the striatum and the SNc from 3 to 56 days post-lesion (dpl). Increased binding of TSPO ligands used, i.e. [3H]PK11195 and [125I]CLINDE, was observed in the lesioned striatum at 3, 7 and 14 dpl, followed by a progressive return to the basal level at 56 dpl. The binding profile in the SNc showed progressive binding beginning at 3 dpl, peaking at 14 dpl, and progressively decreasing until 56 dpl. In this rodent model of PD, the neuroinflammatory and neurodegenerative processes occurred concomitantly. The transitory occurrence of microglial activation could be involved in the advent and the lasting installation of dopaminergic neuron loss. This study supports the link between neuroinflammation and neurodegeneration and emphasizes the interest of CLINDE as potent in vivo tracer of neuroinflammation by providing valuable information for early diagnosis and longitudinal follow-up of disease progression, with potential applications to human patients. Indeed, early detection of neuroinflammation, prior to a clinically significant loss of neurons, could become a major issue in the management of pre-symptomatic PD. To support this idea, we demonstrate the existence of a therapeutic window, occurring just after the lesion, which may be proposed for the introduction of anti-inflammatory treatments that aimed to slow the neurodegenerative process. Further exploration of the relationship between neuroinflammation and neurodegeneration in vivo in the same animal model with the method of micro-PET imaging, transposable to humans, using in parallel the [18F]-DPA714 for TSPO and [18F]-LBT999 for DAT is pending.

Tese de Programa Doutoral. Sistemas Sustentáveis de Energia. Universidade do Porto. Faculdade de Engenharia. 2011

Le Trouble de Stress Post-Traumatique (TSPT) est une pathologie fréquente, touchant près de 8 % de la population générale. Cette pathologie psychiatrique s’exprime par un carré symptomatique incluant un syndrome de répétition, d’évitement, une hyperactivation neurovégétative ainsi qu’une altération négative des cognitions et de l’humeur. Un des traitements les plus efficaces dans cette pathologie est une psychothérapie nommée EMDR pour Eye Movement Desensitization and Reprocessing. Bien que cette thérapie ne soit plus à faire la preuve de son efficacité, les mécanismes d’actions de celle-ci demeurent encore aujourd’hui à l’état d’hypothèse. L’objectif de notre travail de thèse fut d’explorer le mécanisme d’action de la thérapie EMDR à travers différents paradigmes en EEG, TEP-scanner et IRMf, en comparant l’activité cérébrale avant et après traitement ou pendant les stimulations bilatérales alternées. Nous avons pu démontrer que la thérapie EMDR modifiait l’activité cérébrale d’un réseau cérébral impliqué dans le traitement émotionnel et la mémoire et d’une structure en particulier, le précuneus. Les stimulations bilatérales alternées qui sous-tendent l’action de l’EMDR activent elles aussi une partie de ce réseau expliquant l’impact de l’EMDR sur la mémoire traumatique. Pour la première fois, nous avons également montré que l’activité du précuneus avant traitement est capable de prédire l’intensité de la diminution des symptômes de TSPT. La durée du sommeil paradoxal avant traitement permet quant à elle de prédire le nombre de séances nécessaires pour obtenir la rémission. / Post-Traumatic Stress Disorder (PTSD) is a common condition affecting nearly 8% of the general population. This psychiatric pathology is expressed by a symptomatic square including a syndrome of repetition, avoidance, neurovegetative hyperactivation and a negative alteration of cognitions and mood. One of the most effective treatments in this pathology is a psychotherapy called EMDR for Eye Movement Desensitization and Reprocessing. Although this therapy no longer needs to prove its effectiveness, its mechanisms of action are still at the hypothesis stage today. The objective of our thesis work was to explore the mechanism of action of EMDR therapy through different paradigms in EEG, PET-scanner and fMRI, comparing brain activity before and after treatment or during bilateral alternating stimuli. We were able to demonstrate that EMDR therapy altered the brain activity of a brain network involved in emotional treatment and memory and of a particular structure, the precuneus. The alternating bilateral stimuli underlying the action of EMDR also activate part of this network explaining the impact of EMDR on traumatic memory. For the first time, we also have shown that the activity of the precuneus before treatment is able to predict the magnitude of the decrease in PTSD symptoms. The length of REM sleep before treatment can predict the number of sessions needed to reach remission.

Partie 1 : De plus en plus de molécules fluorées sont utilisées dans bon nombre de domaines variés, allant des matériaux aux sciences de la vie. Ces dernières années, un intérêt croissant a émergé avec l'association du groupement CF3 avec un hétéroatome, comme OCF3 ou SCF3. Le groupement SCF3 est très intéressant à cause de son paramètre d'hydrophobie (π=1.44). Par conséquent, les composés portant ce groupement sont des cibles importantes pour de nombreuses applications, en particulier en chimie médicinale. Cependant, la majorité des précédentes méthodes décrites dans la littérature utilisent des réactifs toxiques dans des conditions drastiques. Les trifluorométhanesulfénamides (1ère et 2nde génération) ont démontré leur potentiel dans la trifluorométhylthiolation électrophile. En raison de leur réactivité intéressante, ces deux générations de réactifs stables sont maintenant dans la boîte à outils de la chimie organique pour la trifluorométhylthiolation de molécules. Partie 2 : Des aggrégats d'α-synucléine sont une caractéristique neuropathologique de nombreuses maladies neurodégénératives, notamment la maladie de Parkinson (MP) et la démence à corps de Lewy (DLB), collectivement appelés synucléinopathies. L'imagerie TEP pourrait révéler la quantité et la distribution des agrégats d'α-synucléine dans le cerveau et serait plus avantageuse à utiliser pour le diagnostic spécifique de synucléinopathies présymptomatiques à différents stades de lamaladie. Nous avons concentré nos efforts sur des dérivés de benzimidazole comme composés de petites tailles, plans et π-délocalisés pour concevoir des traceurs radioactifs des agrégats de la synucléine. Ainsi des structures assemblant des benzimidazoles, un espaceur rigide (alcyne et triazole) et enfin une autre partie aromatique ont été envisagées. Le radiomarquage pourra être effectué par une substitution nucléophile avec K18F au cours de la dernière étape. Avec cette stratégie convergente, nous pourrions avoir accès à une grande série de molécules à évaluer / Part 1 : More and more applications for fluorinated molecules are being found in various fields, from materials to life sciences. In recent years, a growing interest has emerged in the association of the trifluoromethyl group with heteroatoms such as CF3O or CF3S. The CF3S moiety is of particular interest, because of its high hydrophobicity parameter (π=1.44). Consequently compounds bearing this group are important targets for various applications, in particular in medicinal chemistry and agrochemistry. However, the majority of previous methods described in the literature use toxic reagents under harsh conditions. Trifluoromethanesulfenamides (1st and 2nd generation) have demonstrated their potential in the electrophilic trifluoromethylthiolations. Because of their interesting reactivity, these two generations of shelf-stable reagents are now in the toolbox of organic chemists for the trifluoromethylthiolation of molecules, providing a convenient method to pursue less toxic pathways. Part 2 : α-synuclein aggregation is a neuropathological hallmark of many neurodegenerative diseases including Parkinson’s disease (PD) and dementia with Lewy bodies (DLB), collectively termed synucleinopathies. PET imaging can reflect the amount and distribution of alpha-synuclein aggregates in the brain and would be advantageous to use for specific diagnosis of synucleinopathies in presymptomatic stages of disease. We focused our interest onto benzimidazole derivatives as small, planar and -delocalized compounds to design radiotracers of synuclein aggregates. Compounds based on the association of benzimidazole moiety, rigid linker (alkyne and triazole) and another aromatic part have been designed. The radiolabeling could be performed by nucleophilic substitution with K18F during the last step. With this convergent strategy, we could have acces to a large series of molecules to be evaluated