Aujourd’hui, malgré la description des mécanismes à l’origine du développement de la dépression et de la MA, aucun traitement curatif n’existe pour ces pathologies suggérant l’implication d’un autre phénomène. L’un des processus retrouvé communément dans ces pathologies est la neuroinflammation. Or pour le moment, les essais cliniques entrepris dans la MA afin de réduire la neuroinflammation n’ont pas permis d’aboutir à une amélioration significative des symptômes. L’une des raisons de cet échec serait une mauvaise fenêtre thérapeutique qui aurait pour conséquence d’exacerber les effets délétères de la neuroinflammation. Ceci met en lumière la méconnaissance de la cinétique de la neuroinflammation dans la MA. Ainsi notre travail de thèse avait pour but, d’une part, d’étudier l’impact d’anti-inflammatoires comparativement à celui d’antidépresseur dans la dépression chez la souris, et d’autre part, d’étudier l’impact de l’utilisation d’antidépresseur et d’anti-inflammatoires dans un modèle murin de MA. / Today, despite the description of the mechanisms underlying the development of depression and AD (Alzheimer’s disease), no cure exists for these diseases suggesting the involvement of another phenomenon. One of the processes commonly found in these pathologies is neuroinflammation. However, clinical trials undertaken in the AD to reduce neuroinflammation have not led to a significant improvement of symptoms. One reason for this failure could be a bad therapeutic window which would result in the increase of deleterious effects of neuroinflammation. This highlights the lack of understanding of the kinetics of neuroinflammation in AD.

Le trouble déficit de l’attention avec ou sans hyperactivité (TDAH) est une maladie neurodéveloppementale de l’enfant et de l’adulte caractérisée par un déficit attentionnel, une impulsivité et une hyperactivité. La physiopathologie de cette maladie demeure non élucidée, néanmoins des stratégies thérapeutiques médicamenteuses s’avèrent efficaces. En France, le médicament utilisé dans le traitement du TDAH est le méthylphénydate (MPH) qui est un psychostimulant, et deux autres molécules paraissent prometteuses : le dymésilate de lisdexamfétamine (LDX - psychostimulant) et la guanfacine (GFC - non psychostimulant). Les cibles moléculaires de ces médicaments sont bien connues mais l’impact de ces traitement en aigu et chronique sur le fonctionnement cérébral est pour l’instant peu documenté. L’objectif de cette thèse a été d’étudier (i) la physiopathologie du TDAH et (ii) les effets de ces traitements du TDAH en aigu et en chronique sur un versant préclinique et à l’aide de l’imagerie microTEP couplée au 2-deoxy-2-(18F)fluoro-d-glucose (18FDG). Dans la première étude, des modèles animaux du TDAH ont été utilisés : des rats SHR/NCrl présentanttroubles de l’attention, hyperactivité et impulsivité et des rats WKY/NCrl présentant uniquement des troubles de l’attention. Une imagerie microTEP au 18FDG sur animal éveillé a été réalisée sur ces animaux adultes afin d’obtenir leurs profils d’activité cérébrale. Notre hypothèse était que les rats SHR/NCrl et WKY/NCrl présenteraient des modifications de capture de 18FDG similaires qui seraient impliquées dans le trouble attentionnel commun aux deux souches, alors que les rats SHR/NCrl présenteraient aussi des modifications non retrouvés chez les WKY/NCrl qui joueraient un rôle dans la genèse de l’hyperactivité-impulsivité. Cettehypothèse a été confirmée par nos résultats montrant des dysfonctions fronto-striatales limbiques et du réseau du mode par défaut chez les rats SHR/NCrl et WKY/NCrl, ainsi que des dysfonctions fronto-striatales associatives spécifiques aux rats SHR/NCrl.Dans la seconde étude, un traitement journalier au MPH, au LDX ou à la GFC a été mis en place chez des rats témoins de l’adolescence à l’âge adulte (mimant un traitement de l’enfance à la fin de l’adolescence chez l’homme). Les effets de ces traitements sur l’activité cérébrale ont été évalués après la première et la dernière injection par imagerie microTEP au 18FDG sur animal éveillé. Nos résultats montrent que chaque médicament a un effet important sur les régions limbiques, et que le LDX présente une action supplémentaire sur des régions associatives et sur les régions du réseau du mode par défaut. A notre connaissance, ce sont les premières données de neuroimagerie en préclinique qui mettent en avant l’implication des régions limbiques liées à la motivation et du réseau du mode par défaut dans la physiopathologie du TDAH. Nos résultats renforcent l’hypothèse selon laquelle les médicaments du TDAH agiraient sur les troubles primaires du TDAH et non en compensant un déficit d’attention par une augmentation de la motivation. Ces résultats suggèrent aussi que (i) la GFC est un non psychostimulant qui présente deseffets similaires au médicament de référence le MPH, et que (ii) le LDX montre un profil d’action intéressant car touchant à la fois les régions limbiques, associatives et le réseau du mode par défaut que nous trouvons toutes perturbées chez les rats SHR/NCrl. / Attention Deficit Hyperactivity Disorders (ADHD) is a neurodevelopment disorder affecting childs and adults presenting attention deficits, hyperactivity and impulsivity. Despite numerous neuroimaging studies on ADHD patients, the specific dysfunctions underlying the symptoms of ADHD remain unknown. To date, ADHD patients can be treated using psychostimulant drugs such as methylphenidate (MPH) and other promising compounds are currently in development (dymesilate-lisdexamfétamine (LDX) and guanfacine (GFC), that are psychostimulant and non psychostimulant medications, respectively). Even if the molecular targets of these medications are well defined, how these compounds will impact the brain activity to reverse ADHD symptoms is less known. The objectives of this work were to study (i) the pathophysiology of ADHD and (i) the effects of an acute or repeated administration of MPH, LDX or GFC using animal models and microPET imaging with 2-deoxy-2-(18F)fluoro-d-glucose (18FDG). First, we used an animal model of ADHD, namely the SHR/NCrl and WKY/NCrl rats that both exhibit attention deficits, with impulsivity-hyperactivity only displayed by SHR/NCrl rats. MicroPET imaging using 18FDG on awake rats was performed to obtain brain metabolic profiles of these animals. Our hypothesis was that SHR/NCrl and WKY/NCrl would shared brain dysfunctions in several regions of interest involved in the attention deficits, while SHR/NCrl rats would also displayed specific abnormalities related to hyperactivity-impulsivity. Our results confirmed these hypothesis as both SHR/NCrl and WKY/NCrl showed metabolic alterations in fronto-striatal limbic regions and in areas of the default mode network. In addition, SHR/NCrl specifically exhibited functional modifications in fronto-striatal associative areas.Second, daily injections with MPH, LDX or GFC were performed on control rats from adolescence to adulthood (corresponding to a treatment from childhood to the end of adolescence in humans). The effects of such treatments were evaluated after the first and the last injections on freely moving rats using microPET imaging with 18FDG. Our results showed that each medication affects the activity of limbic brain regions. In addition, LDX has an interesting profile showing effects also on associative fronto-striatal areas and on thedefault mode network. To our knowledge, these are the first preclinical neuroimaging results highlighting the crucial role of limbic brain regions related to motivation and the default mode network in the pathophysiology of attention deficits in ADHD. These data also reinforce the hypothesis that ADHD medications act on the brain areas primarily involved in the pathophysiology of ADHD. Interestingly, we showed that GFC and MPH shared the same effects on the limbic brain regions suggesting that this non psychostimulant medication is of a great interest for the treatment of ADHD. While MPH and GFC act primarily on limbic circuits, LDX also altered the activity of the default mode network and associative fronto-striatal areas. This support the hypothesis that LDX could be an interesting education for treating ADHD acting on all the systems identified as dysfunctional in the animal models of ADHD.

Depuis des années, l’imagerie TEP des récepteurs 5-HT1A a permis une compréhension accrue du rôle physiopathologique de ces récepteurs. Toutefois les radiotraceurs actuels ne permettent pas d’évaluer le couplage entre récepteurs 5-HT1A et protéines G, susceptible d’être altéré au cours de pathologies. Les travaux effectués au cours de cette thèse visent à promouvoir l’utilisation de techniques d’imagerie translationnelles pour explorer le couplage des récepteurs 5-HT1A in vivo. La première partie a consisté à évaluer un agoniste des récepteurs 5-HT1A, le F13640, comme potentiel radiotraceur TEP. L’ensemble des résultats suggère que le [18F]F13640 est spécifique des récepteurs 5-HT1A couplés, avec des propriétés inédites par rapport aux radiotraceurs classiques.La deuxième partie a consisté à évaluer l’intérêt de l’imagerie des récepteurs 5-HT1A couplés. Les variations de densité de récepteurs couplés et totaux ont été comparées en autoradiographie postmortem au cours de la maladie d’Alzheimer. La fixation du [18F]F13640 dans l’hippocampe est diminuée dès les premiers stades, tandis que la fixation du [18F]MPPF n’est réduite qu’aux stades avancés. Ces observations démontrent la complémentarité entre traceurs agonistes et antagonistes des récepteurs 5-HT1A en imagerie TEP.La dernière partie s’est focalisée sur le concept d’agonisme biaisé, impliquant la possibilité de cibler différentes populations de récepteurs 5-HT1A en fonction de leur couplage aux protéines G. Le F13640 a été comparé au F15599 à doses pharmacologiques en imagerie TEP et en IRMf. Chez le rat, ces deux agonistes produisent des réponses hémodynamiques et métaboliques différentes. Chez le chat, ils diffèrent également en termes d’occupation des récepteurs et de réponse hémodynamique conséquente. L’ensemble des données est en faveur d’une stimulation préférentielle des récepteurs postsynaptiques par le F15599 par rapport aux autorécepteurs, contrairement au F13640 / Since the 1990s, PET imaging of 5-HT1A receptors has led to an increased understanding of the pathophysiological role of these receptors. However, the coupling between 5-HT1A receptors and G-proteins, which may be altered during pathologies, cannot be explored using current radiotracers. The work carried out in this thesis aims to promote the use of translational imaging techniques to explore the coupling of 5-HT1A receptors in vivo. In the first part, we evaluated the 5-HT1A receptor agonist F13640 as a PET radiotracer candidate. Taken together, the results suggest that [18F]F13640 binds specifically to coupled 5-HT1A receptors and displays novel properties and distribution pattern compared to classical 5-HT1A radiotracers. The second part was a proof-of-concept study regarding the interest of coupled 5-HT1A receptors imaging. Densities of coupled and total receptors were compared in postmortem autoradiography during Alzheimer’s disease. [18F]F13640 binding in hippocampus was decreased in the early stages, whereas [18F]MPPF binding was reduced in the advanced stages only. These results confirm the complementarity between 5-HT1A receptor agonists and antagonist tracers in PET imaging.In the last part we focused on the concept of biased agonism, which implies the possibility of targeting different populations of 5-HT1A receptors depending on their coupling with G-proteins. F13640 and F15599 were compared at pharmacological doses using PET and fMRI imaging. The two agonists produce different hemodynamic and metabolic responses in rat brain. They also differ in cat brain in terms of receptor occupancy and subsequent hemodynamic responses. Taken together, the results are consistent with a preferential stimulation of postsynaptic receptors over autoreceptors for F15599, in contrast with F13640

abstract: Marine pico-cyanobacteria of the genera Synechococcus and Prochlorococcus carry out nearly two thirds of the primary production in oligotrophic oceans. These cyanobacteria are also considered an important constituent of the biological carbon pump, the photosynthetic fixation of CO2 to dissolved and particulate organic carbon and subsequent export to the ocean’s interior. But single cells of these cyanobacteria are too small to sink, so their carbon export has to be mediated by aggregate formation and/or consumption by zooplankton that produce sinking fecal pellets. In this dissertation, I investigated for the first time the aggregation of these cyanobacteria by studying the marine Synechococcus sp. strain WH8102 as a model organism. I first found in culture experiments that Synechococcus cells aggregated and that such aggregation of cells was related to the production of transparent exopolymeric particles (TEP), known to provide the main matrix of aggregates of eukaryotic phytoplankton. I also found that despite the lowered growth rates, cells in the nitrogen or phosphorus limited cultures had a higher cell-normalized TEP production and formed a greater total volume of aggregates with higher settling velocities compared to cells in the nutrient replete cultures. I further studied the Synechococcus aggregation in roller tanks that allow the simulation of aggregates settling in the water column, and investigated the effects of the clays kaolinite and bentonite that are commonly found in the ocean. In the roller tanks, Synechococcus cells formed aggregates with diameters of up to 1.4 mm and sinking velocities of up to 440 m/d, comparable to those of larger eukaryotic phytoplankton such as diatoms. In addition, the clay minerals increased the number but reduced the size of aggregates, and their ballasting effects increased the sinking velocity and the carbon export potential of the aggregates. Lastly, I investigated the effects of heterotrophic bacteria on the Synechococcus aggregation, and found that heterotrophic bacteria generally resulted in the formation of fewer, but larger and faster sinking aggregates, and eventually led to an enhanced aggregation of cells and particles. My study contributes to the understanding of the role of marine pico-cyanobacteria in the ecology and biogeochemistry of oligotrophic oceans. / Dissertation/Thesis / Doctoral Dissertation Biology 2016

Le travail de recherche présenté dans ce mémoire, concerne la synthèse et l'étude des propriétés de coordination du 64Cu par une nouvelle famille de ligands acycliques de type polyaminophosphonatés à fort potentiel en imagerie médicale, en particulier pour la tomographie par émission de positron TEP. Ce sujet a nécessité l'utilisation de méthodes analytiques telles que la potentiométrie, la spectrophotométrie et la spectrométrie de masse en mode electrospray pour les études thermodynamiques et des techniques de cinétique rapide a écoulement bloqué pour la détermination des vitesses de formation et de dissociation des complexes de Cu(II).Nous avons synthétisé quatre ligands (L1-L4) qui forment des complexes de formule CuL de forte stabilité et avec une bonne sélectivité pour le Cu(II) par rapport à d'autres métaux tels que Ni(II), Zn(II), Co(II) et Ga(III). La cinétique de complexation de Cu(II) s'est avérée rapide et elle suit un mécanisme à caractère dissociatif de type Eigen-Wilkins. Les complexes CuL formés avec cette série de ligand se caractérisent par une bonne inertie cinétique vis-à-vis de la démétallation et ils sont capables d'être réduit en présence de réducteurs biologiques tout en restant stables.Les complexes de lanthanides formés avec cette série de ligands sont très stables en milieu physiologique, en particulier ceux formés avec le ligand L1. Les complexes GdL1, GdL2 et GdL3 révèlent des relaxivités très intéressantes qui les désignent comme de futurs agents de contraste à fort potentiel en IRM.Le ligand L1 tetraphosphonaté a été fonctionnalisé par la présence de groupement réactif ce qui a permit le marquage de biomolécules, dont l'anticorps B28-13 anticorps anti-tenascineC pour la détection de tumeurs cancéreuses. / The research work presented in this report, concerns the synthesis and the study of the coordination properties of the 64Cu by new acyclic chelators for PET imaging.We have synthesized four ligands (L1-L4) based on a pyridine scaffold, functionnalized by a varying number of methanephosphonate functions. A combination of potentiometry, spectrophotometry and electrospay mass spectrometry was used to study the coordination properties of Cu(II) with this ligands. The kinetic studies of the formation and dissociation of Cu(II) complexes have been carried out with stopped-flow techniques.L1 was shown to display a very high affinity towards Cu(II) and selectivity over Ni(II), Zn(II), Co(II) and Ga(III). The chelation of the Cu(II) by the four ligands is fast and efficient and it follows a dissociative Eigen-Wilkins mechanism.The complexes of lanthanides formed with this series of ligands are very stable in physiological conditions in particular those formed with L1. The complexes GdL1, GdL2 and GdL3 show a very high relaxivity which pointed them as potential contrast agents for MRI.The ligand L1 was activated by a side chain containing a reactive NHS carbamate function in the para position of the pyridine. The labeling was further performed on B28-13, a mouse monoclonal antibody specifically recognizing tenascin-C protein in human cancer.

La tomographie d’émission par positrons est une technique d’imagerie médicale importante dans les domaines clinique et préclinique. Elle permet de diagnostiquer des cancers, des maladies cardiovasculaires ou encore des maladies neurodégénératives. Dans le domaine préclinique, la TEP permet de mener des recherches de pointe pour mieux comprendre les métabolismes au niveau moléculaire afin de développer des thérapies ciblées qui seront utilisées dans la médecine de demain. C’est pourquoi, depuis plus de quinze ans, le Groupe de Recherche en Appareillage Médical de Sherbrooke (GRAMS) et le Centre d’Imagerie Moléculaire de Sherbrooke (CIMS) collaborent pour concevoir des scanners TEP permettant d’obtenir des images avec un contraste et une résolution inégalée. Pour obtenir ces images, les paramètres des scanners doivent être optimisés de manière minutieuse. L’un des paramètres les plus importants en TEP est la mesure temporelle pour minimiser les coïncidences fortuites et ainsi améliorer le rapport signal sur bruit de l’image. La mesure temporelle peut être entachée d’une part, de bruit statistique provenant de différentes sources comme le bruit thermique, le bruit d’amplification, la pente du signal au point de discrimination et d’autre part, les variations systémiques qui peuvent être corrigées par un traitement approprié de l’information. Le travail présenté dans ce mémoire porte sur la conception d’une nouvelle méthode embarquée et automatisée faisant appel à une sonde d’alignement temporel pour effectuer cet alignement et corriger la dispersion temporelle systémique dans le scanner. Cette méthode a été testée sur le scanner LabPET II, la dernière génération de scanner développé au GRAMS et a permis une amélioration de la mesure temporelle de 47%.

La tomographie d'émission par positrons (TEP) est un outil de choix en imagerie moléculaire grâce à sa capacité à quantifier certains métabolismes et à porter des diagnostics précis sur l'évolution de pathologies. Cependant, la qualité du diagnostic est dépendante de la qualité de l'image obtenue. La complexité des appareils TEP fait en sorte que ceux-ci nécessitent des calibrations fréquentes demandant un professionnel qualifié dans le domaine que très peu de laboratoires pourvus d'un scanner possèdent. Conséquemment, ce projet vise à concevoir un système intelligent pouvant détecter des fautes et porter un diagnostic sur un scanner TEP de façon automatique dans le but de maximiser la qualité des images produites. Le système intelligent développé permettra alors de pallier à la surcharge ou à l'absence d'un professionnel en laboratoire puisqu'il automatisera le contrôle de qualité de l'appareil. Le projet englobe donc: l'identification de données permettant de détecter et diagnostiquer les fautes, l'implantation de système intelligent par module et de façon hiérarchique, la validation de l'exactitude des diagnostics et finalement l'évaluation de l'impact du système sur la qualité des images produites par le scanner. Pour arriver à son but, le système intelligent met en oeuvre différentes méthodes d'intelligence artificielle comprenant des réseaux de neurones artificiels, un système expert à base de règles et diverses méthodes de traitement de signal. Ce projet se penche plus spécifiquement sur le scanner LabPET, un scanner TEP pour petits animaux développé à Sherbrooke. LabPET est un bon candidat car il comporte un nombre élevé de canaux non interdépendants accentuant ainsi les bénéfices de la parallélisation apportés par le système proposé. Ainsi, les travaux ont permis de réaliser un système ayant une efficacité de détection et une exactitude de diagnostic dépassant les attentes et, une étude de l'impact du système sur la qualité des images a démontré une amélioration significative des paramètres de qualité d'image. Il en découle que le système est bien en mesure d'aider les professionnels dans l'entretien du scanner LabPET. Les résultats devraient permettre de promouvoir le développement de systèmes intelligents de détection et de diagnostic de fautes d'appareils TEP. Des systèmes similaires seront certainement nécessaires au bon fonctionnement des prochaines générations d'appareils TEP, et les résultats de ce projet pourront alors servir de référence.

L'imagerie simultanée IRM-TEP ouvre de nouvelles perspectives pour l'exploration in vivo des fonctions cérébrales. Pour une quantification du signal de tomographie par émission de positons, il est indispensable de corriger l'atténuation tissulaire des photons. En l'absence de mesure tomodensitométrique en IRM-TEP, les cartes de radiodensité ne sont pas disponibles. Il est nécessaire de trouver une méthode fiable et exacte pour générer une carte d'atténuation du sujet à partir des données disponibles TEP ou IRM. Nous avons développé une technique qui génère une carte d'atténuation propre à un sujet par une approche multi-atlas (MaxProb). Cette approche utilise uniquement l'image IRM T1 du sujet, couramment acquise dans les protocoles cliniques et de recherche, ainsi qu'une base de données d'atlas.L'évaluation de MaxProb montre de très bonnes performances, le biais de quantification de l'image TEP étant réduit à moins de 2%. Cette évaluation pratiquée sur une acquisition dynamique TEP a en outre montré qu'une carte d'atténuation imparfaite , combinée à une distribution spatiale inhomogène du traceur au cours du temps, peut produire un biais non-constant des cinétiques TEP. Cela impacte les paramètres biologiques estimés par modélisation sur les cinétiques TEP. La méthode MaxProb n'est cependant pas affectée par ce phénomène. MaxProb fournit une quantification fiable des paramètres physiologiques estimés par modélisation même lorsque le cervelet est utilisé comme région de référence. Notre évaluation a aussi porté sur la reproduction par simulation d'une étude réaliste d'imagerie TEP d'une décharge dynamique d'un neurotransmetteur. Par rapport à la méthode de correction d'atténuation standard (UTE), MaxProb améliore la sensibilité de détection des variations physiologiques, même faibles. Ceci ouvre la voie à de nouveaux protocoles d'imagerie dynamique et simultanée en IRM-TEP, augmentant la puissance de détection, et réduisant les nombres de sujets nécessaires à la mise en évidence d'un phénomène neurophysiologique ou d'un dysfonctionnement physiopathologique / Simultaneous PET-MR imaging brings new perspectives for understanding many aspects of brain function. To achieve PET-MR’s full potential, accurate brain attenuation correction (AC) is required for absolute PET quantification. In PET-MR scanners, radiodensity maps are not directly available unlike in PET/CT, and the attenuation map has to be derived from the MR data (MRAC methods). In this thesis, I have developed a multi-atlas procedure that produces a subject-specific µ-map for brain imaging (MaxProb) via multiple registrations of CT-MR atlas pairs to an MR target. The solution proposed only requires a T1-weighted MRI of the subject, commonly acquired in clinical and research protocols, and a CT-MR atlas database. The MaxProb method permits generating pseudo-CT images for brain MRAC with high accuracy. Results obtained show very good performance of the method and a bias in reconstructed PET of less than 2%. I have also demonstrated for the first time that an inaccurate attenuation correction map, combined with inhomogeneous spatial tracer distribution as is regularly encountered in dynamic brain PET, can lead to a non-constant bias of the activity measure across time, and this can distort kinetic parameter estimation. MaxProb AC is not affected by this phenomenon. Accurate quantification is also achieved with MaxProb on physiological parameters estimated from kinetic modelling, even when cerebellum (surrounded by bone) is used as reference region: In a simulation study, I have shown that compared to a standard approach (UTE), MaxProb multi-atlas MRAC enhances sensitivity to detect physiological variations in binding parameters, opening the way for new dynamic PET studies on simultaneous PET-MR systems

Cette thèse d’épistémologie et d’histoire des sciences cognitives est consacrée à son niveau le plus général au problème de l’instrument scientifique, parent pauvre de la réflexion sur l’investigation scientifique, et se concentre à titre particulier sur le développement des techniques d’imagerie cérébrale fonctionnelle et leur introduction dans le domaine cognitif au cours des années 1980-1990. Un choix motivé notamment par la nouveauté et l’importance de ce nouvel instrument, dont l’émergence est régulièrement comparée à celle du télescope au moment de la Révolution scientifique du XVIIe siècle. La première partie est ainsi consacrée à une analyse générale de l’instrument scientifique et des problèmes essentiels qu’il soulève. Elle propose un certain nombre d’hypothèses en réponse, et en examine les enjeux théoriques. La deuxième partie défend une interprétation historique de l’émergence des deux technologies d’imagerie fonctionnelle que sont la tomographie par émission de positons et l’imagerie par résonance magnétique fonctionnelle. En reprenant dans le détail certains éléments d’invention et de diffusion de ces techniques, elle montre notamment l’intrication des procédures de validation des instruments et des divers mécanismes scientifiques et sociétaux qui poussent à les développer puis à les utiliser. A la lumière des analyses théoriques et générales de la première, et sur la base de l’interprétation historique de la seconde, la troisième partie est dédiée à l’examen des implications de ces nouvelles technologies d’imagerie sur l’évolution du champ des sciences cognitives et de la reprise de leurs résultats dans d’autres domaines, tant scientifiques que technologiques ou pratiques. A ce double égard, elle défend la thèse générale que l’introduction de l’imagerie agit beaucoup moins comme un facteur de résolution de certaines questions que comme un facteur de déplacement de la problématique et de l’impact théorique et sociétal des sciences cognitives. / At a general level, this dissertation in philosophy and history of cognitive science is devoted to the underestimated problem of scientific instruments. It is focused on some functional brain imaging techniques introduced in the field of cognitive studies during the 1980’s and 1990’s, the impact of such new technologies being sometimes compared to an instrumental revolution, in a way similar to the impact of the invention of the telescope on post-Galilean astronomy. The first part consists in a philosophical and historical analysis of the notion of scientific instrument. In this regard, some issues are raises and some hypotheses are formulated. The second part presents an interpretation of the historical emergence of Positron Emission Tomography and functional Magnetic Resonance Imaging. Dealing with details of the invention and circulation of those techniques, it shows in particular the entanglement of the validation procedures of instruments with the various scientific and societal mechanisms driving to their development and use. Taking its roots in the general analysis of the first part and the historical interpretation of the second part, the third part looks into the impact of the new functional brain imaging technologies on the evolution of cognitive science and the diffusion of its results in other domains. Concerning both cognitive science and larger aspects, it is argued that brain imaging is less a factor of resolution of specific questions than a factor of shifting in the problematics and the theoretical and societal significance of cognitive science.

La neurohormone ocytocine (OT) est de plus en plus étudiée pour son potentiel thérapeutique dans les troubles du comportement social, comme l'autisme, qui sont associés à une dérégulation de plusieurs systèmes de neurotransmission, notamment l'OT et la sérotonine (5-HT). Dans ce cadre, une étape importante afin de développer des médicaments basés sur des mécanismes biologiques est de caractériser les interactions entre l'OT et les autres neurotransmetteurs. La littérature sur les rongeurs montre que la relation entre OT et 5-HT est fortement impliquée dans plusieurs aspects du comportement social. Par ailleurs, nous avons récemment montré chez le sujet sain que le fonctionnement du récepteur 5-HT 1A (5-HT1AR) est modifié suite à l'administration d'OT.neuroJ'ai donc réalisé une première expérience chez des patients autistes en utilisant le scanner TEP avec le radiotraceur [18F]MPPF (spécifique du 5-HT1AR). Aucune différence n'est apparue, à l'état basal, entre 18 patients autistes et 24 sujets contrôles. Par ailleurs, l'OT n'a pas modifié le système 5-HT1AR. Enfin, alors qu'une corrélation entre la densité de 5-HT1AR et le volume de matière grise du striatum a été observé dans le groupe contrôle, cette relation était absente dans le groupe de patients. Ces résultats suggèrent une altération subtile du 5-HT1AR, ne pouvant être détectée qu'au niveau fonctionnel.Parce que le scanner TEP ne permet pas de dire si les changements observés sont dus à une libération de sérotonine ou à une modification directe du récepteur, j'ai réalisé une deuxième expérience chez 3 macaques rhésus, avec le [18F]MPPF et le [11C]DASB (marquant le transporteur de la 5-HT). Par rapport au placebo, l'OT injectée dans le ventricule latéral a significativement augmenté la liaison du [18F]MPPF dans l'amygdale et l'insula tandis que la liaison du [11C]DASB diminuait dans ces mêmes régions. Ainsi, nous pouvons dire que l'OT a provoqué la libération de 5-HT ainsi qu'une modification du 5-HT1AR dans ces régions importantes pour les comportements socio-émotionnels. Une étude par autoradiographie a confirmé cette interprétation.Ces expériences montrent qu'il existe une action régulatrice de l'OT sur la 5-HT chez le primate, mais que ce mécanisme est dérégulé chez les patients avec autisme. Cela ouvre donc la voie à l'investigation de traitements combinés exerçant un effet sur ces deux neurotransmetteurs / The neurohormone oxytocin (OT) is increasingly studied for its therapeutic potential in social disorders, like autism, which are associated with the deregulation of several neurotransmission systems, including OT and serotonin (5-HT). Hence investigating OT’s interactions with other neurotransmitters is a relevant step towards mechanism-based treatments. Studies in rodents demonstrated that the interaction between OT and 5-HT, is critical for several aspects of social behaviour. Moreover, using PET-scan in humans we have recently found that 5-HT 1A receptor (5-HT1AR) function is modified after intra-nasal oxytocin intake. Thus I performed a first experiment in which intra-nasal OT was administered to patients with autism undergoing a [18F]MPPF (a 5-HT1AR radiotracer) PET scanner, in order to study their basal serotonergic system and to look if the oxytocin modulates the 5-HT1AR system. I found no differences of baseline 5-HT1AR concentration between 18 autistic subjects and 24 controls. Critically, in patients, OT did not induce changes on the 5-HT1AR system. Moreover, in controls, there was a correlation between 5-HT1AR and grey matter volume in the striatum, that was not observed in patients. These results suggest a subtle disruption of patients’ serotonergic system, that can only be seen at the functional level. Because PET scan does not tell us if the observed modification is due to a change in 5-HT1AR or 5-HT concentration, I performed a second PET scan experiment on 3 macaque monkeys, using [18F]MPPF and [11C]DASB, that marks the serotonin transporter. Compared to placebo, OT injections in the lateral ventricle significantly reduced [11C]DASB binding potential in right amygdala, insula and hippocampus whereas [18F]MPPF binding potential increased in right amygdala and insula. Thus we reproduced results obtained in healthy humans and extended it by suggesting that OT provokes the release of 5-HT in key limbic regions involved in socio-emotional processing. These results were confirmed with autoradiography.Taken together, these experiments indicate that OT modulates 5-HT release in primates, but this mechanism is disrupted in patients with autism. This opens ways to investigate combined OT/5-HT treatments, especially since FDA approved drugs targeting the two systems are already available for use in patients with autism