Nous avons initialement réalisé une étude prospective évaluant l’intérêt de la TEP-TDM au FDG pour le diagnostic de récidive infra-clinique des carcinomes épidermoïdes des voies aéro-digestives supérieures. Nos résultats ont montré d’excellentes performances de l’examen en surveillance systématique, permettant notamment le diagnostic de récidive chez environ 1/3 des patients cliniquement asymptomatiques 1 an après la fin du traitement. Nous avons ensuite étudié le bénéfice d’une évaluation thérapeutique précoce par TEP-TDM au FDG à 2 cures d’une chimiothérapie néoadjuvante par TPF précédant une radiochimiothérapie sur une cohorte de sujets porteurs d’un cancer localement avancé (stade IIIIVA). Nos résultats ont montré une corrélation statistiquement significative entre la réponse métabolique et la survie sans récidive, suggérant l’intérêt d’un examen intermédiaire pour cibler de façon précoce les patients réfractaires au traitement. Nous avons ensuite analysé prospectivement l’impact pronostique de la TEP-TDM au FDG réalisée en situation préthérapeutique dans le but de sélectionner encore plus précocement cette population à risque de récidive. Les résultats de nos 2 études ont prouvé que l’utilisation de paramètres volumétriques ou cinétiques de la captation intra-tumorale du FDG était prédictive de la survie globale, avec une valeur pronostique indépendante et supérieure à celle du SUVmax. Cette thèse ouvre ainsi des perspectives de nouvelles indications de la TEP-TDM au FDG dans la prise en charge des carcinomes épidermoïdes des VADS, soulève des problématiques de recherche avec notamment l’émergence des nouveaux traceurs permettant de caractériser au mieux la cellule tumorale et s’inscrit dans une volonté actuelle d’une médecine préventive et prédictive personnalisée. / We initially conducted a prospective study evaluating diagnostic interest of FDG PET-CT for head and neck squamous cell carcinomas subclinical recurrence. Our results showed FDG PET-CT high performance in systematic monitoring, especially for the diagnosis of recurrence in about one third of clinically asymptomatic patients 1 year after the end of treatment. Secondly, we studied the benefits of early treatment evaluation by FDG PET-CT after 2 cycles of neoadjuvant chemotherapy by DCF (docetaxel, cysplatin, 5-fluorouracil) before chemoradiotherapy in a cohort of patients with locally advanced cancer (stage III-IVA). Our results showed a statistically significant correlation between metabolic tumor response and recurrence-free survival, suggesting the interest of an interim PETscan to early target patients refractory to treatment. Then, we prospectively analyzed the prognostic impact of FDG PET-CT performed at initial staging in order to select earlier this population at risk for recurrence. The results of our two studies proved that the use of volumetric or kinetic parameters of intratumoral FDG uptake was predictive of overall survival, with an independent prognostic value and a higher performance to SUVmax. Thus, this thesis opens new perspectives indications of FDG PET-CT in the management of head and neck squamous cell carcinoma, raises research issues such as the emergence of new tracers to characterize at best the tumor cell and falls within a current commitment to move towards a personalized preventive and predictive medicine.

L’impulsivité décisionnelle est une des multiples dimensions de l’impulsivité. Elle est définie comme la préférence d’une petite récompense immédiate à une grande récompense différée, et dérive du fait que la valeur que l’on attribue à une récompense diminue avec le temps. Quand la dévaluation temporelle est excessive, l’impulsivité de choix devient un symptôme présent dans de nombreuses pathologies. Le striatum, structure cérébrale profonde composée de trois sous-territoires, le noyau caudé, le striatum ventral et le putamen, est un élément clé dans le traitement de l’impulsivité décisionnelle. En effet, il constitue la principale cible de la dopamine, connue pour être un modulateur de l’impulsivité. En lien avec le cortex, le striatum antérieur est impliqué dans les processus de prise de décision, de motivation liée à la récompense, et de sélection de l’action. Nous avons étudié le rôle spécifique des territoires du striatum dans l’impulsivité de choix chez le singe réalisant une tâche de dévaluation temporelle. En utilisant une approche comportementale et d’imagerie, nous avons montré que le noyau caudé était impliqué dans l’impulsivité de choix induite par le Pramipexole, un agoniste dopaminergique des récepteurs D2/3. Dans une seconde étude, nous avons montré que le Méthylphénidate, un inhibiteur de recapture de la dopamine utilisé comme traitement du trouble du déficit attentionnel/hyperactivité, diminuait l’impulsivité décisionnelle en passant par une action sur le striatum ventral. En résumé, ces résultats confirment le rôle de la dopamine dans l’impulsivité décisionnelle et montrent les rôles spécifiques du noyau caudé et du striatum ventral dans les processus décisionnels liés à la dévaluation temporelle / Temporal discounting is the process by which future rewards are subjectively devalued by the decision maker. Impulsive choices, defined as the tendency to prefer small immediate rewards over larger but delayed ones, derive from a high temporal discounting. This particular dimension of impulsivity is a trait of personality, but also a symptom in many neuropsychiatric disorders. It has been shown many times that impulsive choices can be modulated by dopaminergic agents. The dopamine targets the striatum, a cerebral structure linked to cortex, subdivided into three territories – the Ventral Striatum (VS), the Caudate Nucleus (CdN) and the Putamen - and involved in motivation, goal directed behaviors, decision making and action selection. All these functions are involved in impulsive behaviors, although the specific role of each territory in impulsivity remains unknown. Here, using pharmacologic and imaging approaches, we aimed to study the role of the anterior striatum in impulsive choices using the delay discounting task in non-human primates. First, we showed that the CdN supports impulsive choices triggered by Pramipexole, a D2/3 agonist suspected to produce impulsive control disorders. In a second study, we used Methylphenidate, a blocker of dopamine transporter used in attention deficit hyperactivity disorder, and we demonstrated that the VS supports Methylphenidate therapeutic effects on impulsive choices expressed in temporal discounting task. Together, our results show that dopaminergic modulation plays a specific role on the CdN and the VS in the processes of impulsive choices, and suggest a dual action between ventral and dorsal striatal territories

Les polyazacycloalcanes sont largement utilisés pour l’élaboration de radiopharmaceutiques destinés à la médecine nucléaire. Ces structures, et plus particulièrement celles dérivées du cyclam, permettent une complexation idéale du cuivre et ainsi une application en imagerie TEP, avec l’utilisation du 64Cu, ou en radiothérapie grâce à l’isotope 67Cu. Le cyclam doit, en plus d’être N-fonctionnalisé par des bras coordinants, disposer d’une fonction supplémentaire permettant la bioconjugaison à une biomolécule pour un ciblage spécifique des cellules cancéreuses. Une première partie de cette thèse a porté sur la synthèse du cyclam monopicolinate C-fonctionnalisé par une fonction de bioconjugaison de type benzyle isothiocyanate. Cette synthèse, basée sur des travaux antérieurs du laboratoire, a nécessité la mise au point d’une méthode d’alkylation régiospécifique du cyclam C-fonctionnalisé par le biais de protections sélectives des atomes d’azote du macrocycle. Le ligand a ensuite été étudié in vitro et in vivo, par nos collaborateurs nantais du CRCINA, pour l’imagerie immuno-TEP du myélome multiple.La seconde partie de ce travail s’est consacrée à l’élaboration d’un dérivé polyfonctionnel du cyclam possédant deux fonctions permettant le ciblage des cellules tumorales. Ce composé a été synthétisé au sein du laboratoire brestois puis étudié, in vitro et in vivo, dans les locaux de la NECSA en Afrique duSud pour l’imagerie TEP du cancer du sein.Ces deux projets ont permis d’obtenir une preuve de concept en imagerie TEP ce qui confirme le potentieldes ligands dérivés de cyclam C-fonctionnalisés pour l’élaboration de radiopharmaceutiques à base de cuivre pour la médecine nucléaire. / Polyazacycloalkanes are wildly used in the conception of radiopharmaceuticals for nuclear medicine. These structures, and especially cyclam derivatives, provide ideal complexation properties of copper, which can be applied in nuclear medicine applications with the 64Cu isotope for PET imaging or with 67Cu for radiotherapy purpose. Cyclams derivatives have to be N-functionalized with coordinative arms, and moreover include an additional function especially introduced for the bioconjugation of a biomolecule in the aim to preferentially target cancer cells.The first project treated in this manuscript consisted of the synthesis of a monopicolinate cyclam C-functionalized with a benzyl isothiocyanate function for the bioconjugation. Based on precedent results obtained in the Lab, a regiospecific alkylation method has been developed for the synthesis of this ligand.This method implies the selective protection and deprotection of the macrocycle nitrogen atoms. This ligand, once obtained, has been studied in vitro and in vivo, by our collaborators of the CRCINA in Nantes, for multiple myeloma immuno-PET imaging.The second project of this work is dedicated to the conception of a radiopharmaceutical based on apolyfunctionnal cyclam which bear two different moieties allowing the targeting of cancer cells. This ligand has been synthesized in our Lab in Brest and studied, in vitro and in vivo, in the South African NECSA company for breast cancer PET imaging.These two projects were elaborated in the aim to obtain a proof of principle in PET imaging and to confirm the high potential of C-funcitonnalized cyclam derivatives for nuclear medicine applications.

La stimulation transcrânienne par courant continu (tDCS) sert à moduler l’activité neuronale. Elle consiste à appliquer un faible courant constant entre deux électrodes placées sur le cuir chevelu. Deux montages semblent efficaces pour moduler les capacités cognitives et/ou soulager des symptômes cliniques. Cependant, les effets neurobiologiques de la tDCS sont encore mal connues. Ce travail de thèse a tenté de clarifier les mécanismes cérébraux de la tDCS chez les sujets sains, en particulier en lien avec le système dopaminergique. En utilisant un design randomisée en double aveugle, nous avons combiné une session de tDCS online avec plusieurs modalités d'imagerie (PET ou PET-IRM simultanée) chez le sujet au repos. Une première étude (n=32, 2mA, 20min) a montré que la tDCS bifrontale induit une augmentation de la dopamine extracellulaire dans le striatum ventral, impliqué dans le réseau de récompense-motivation, après la stimulation. Une seconde étude (n=30, 1mA, 30min) a montré que la tDCS fronto-temporale induit une augmentation de la dopamine extracellulaire dans la partie exécutive du striatum et une diminution de la perfusion dans une région du réseau du default mode (DMN), après la stimulation. L'analyse des données de cette étude est toujours en cours. Dans l’ensemble, ce travail fournit la preuve qu'une seule session de tDCS frontale peut impacter le système dopaminergique dans des régions connectées aux zones corticales stimulées. Par conséquent, les niveaux d'activité et réactivité dopaminergique doivent être de nouveaux éléments à considérer dans l’hypothèse globale de modulation de l’activité cérébrale par la tDCS frontale / Transcranial direct current stimulation (tDCS) is used to modulate neuronal activity in the brain. It consists in applying a small constant current between two electrodes placed over the scalp. Two frontal tDCS montages have shown promises in modulating cognitive abilities and/or helping to alleviate clinical symptoms. However, the effects of tDCS on brain physiology are still poorly understood. The aim of this thesis work was to clarify brain mechanisms underlying frontal tDCS in healthy subjects, specifically in relation to the dopaminergic system. Using a double blind sham-controlled design, we combined a single session of tDCS online with several imaging techniques (PET or simultaneous PET-MRI) with the subject at rest. A first study (n=32, 2mA, 20min) showed that bifrontal tDCS induced an increase in extracellular dopamine in the ventral striatum, involved in the reward-motivation network, after the stimulation period. A second study (n=30, 1mA, 30min) showed that fronto-temporal tDCS induced an increase in extracellular dopamine in the executive part of striatum as well as a decrease in perfusion in a region part of the default mode network (DMN), after the stimulation period. The data analysis of this study is still ongoing. Overall, the present work provides evidence that a single session of frontal tDCS impacts the dopaminergic system in regions connected to the stimulated cortical areas. Therefore, levels of dopamine activity and reactivity should be new elements to consider for a general hypothesis of brain modulation by frontal tDCS

L'étude des Particules Exopolymériques Transparentes (TEP) fait l'objet d'une attention grandissante depuis les dix dernières années. Leur source principale est l'exsudation de polysaccharides par le phytoplancton et les bactéries. Ces particules formées de façon abiotique, principalement via la coagulation de matière organique colloïdale, sont fortement impliquées dans les processus biogéochimiques des milieux aquatiques. Nous avons comparé deux techniques de mise en évidence des TEP (« Filter-Transfer-Freeze », et méthode des lames blanches dépolies) et évalué leurs limites et avantages afin d'établir un protocole le plus efficace possible. Dans la suite de ce travail, nous privilégierons la méthode des lames blanches dépolies qui offre de meilleurs résultats en termes de précision et de reproductibilité. Une étude des variations saisonnières des TEP en Méditerranée Nord-Occidentale de février 1999 à février 2000 a été effectuée, en deux sites, l'un côtier, l'autre océanique (programme DYFAMED-JGOFS). Les TEP sont présentes en forte abondance durant la totalité de l'année (de 2x104 à 2x105 TEP ml-1) en zone euphotique. Leur dynamique reflète davantage le statut trophique de l'écosystème plutôt que des différences régionales. Globalement, on observe une augmentation du pool de TEP après la floraison printanière et une persistance de ce pool durant la période estivale. Cette étude in situ a révélé également l'importance de ce pool de matière en tant que réservoir de carbone organique (de 0,6 à 20,5 µmol C l-1 ; jusqu'à 15% du carbone organique total). De plus, ces particules possèdent un rapport molaire C/N largement supérieur au rapport de Redfield (C/N = 21 en moyenne). La formation des TEP serait une voie majeure de transfert du carbone lors de la surconsommation de carbone inorganique dissous (CID) par le phytoplancton en période oligotrophe. Les TEP représentent donc une composante importante dans le cycle du carbone en séquestrant le carbone organique sous forme particulaire. L'effet des conditions trophiques, associées à différentes intensités de turbulence sur la dynamique des TEP a fait l'objet d'un suivi en milieu contrôlé, dans le cadre du projet européen NTAP (Nutrient dynamics mediated through Turbulence And Plankton interactions). Une forte turbulence (1x10-4 cm2 s-3) induit la persistance de ce pool en surface entraînant l'agrégation des particules. Elle favorise également la colonisation bactérienne des TEP. L'hydrodynamisme de l'écosystème influencera donc la formation des TEP ainsi que le devenir de ce pool de matière (accumulation et/ou sédimentation). L'utilisation de la microscopie électronique à transmission couplée à une micro-analyse aux rayons X a permis de déterminer la composition élémentaire (C, N, P, Mg, Ca, Fe, Mn) des TEP en fonction des conditions trophiques du milieu. Les résultats confirment l'importance de ces particules en termes de carbone et leur rôle dans la surconsommation de CID lorsque le milieu est déficient en azote. De plus, les TEP adsorbent du fer et du manganèse (jusqu'à 1,7 nM Mn et 18,7 nM Fe dans un fjord Norvégien) laissant présumer de leur rôle dans le cycle biogéochimique des éléments-traces.

Le but de ces travaux est de proposer une contribution au recalage d'images TDM-TEP dans les régions thoraciques et abdominales. Notre méthodologie est fondée sur l'introduction de contraintes anatomiques au recalage non linéaire appliqué sur les intensités. Cette introduction est faite d'une manière explicite, en divisant la procédure en une phase d'initialisation recalant les structures segmentées dans les deux images, et une deuxième phase de recalage à niveaux de gris, raffinant l'étape précédente de l'algorithme. Les transformations sont modélisées dans les deux étapes à partir de Free Form Deformations (FFD). La segmentation est réalisée selon une procédure hiérarchique de reconnaissance de formes. La mesure fournie par le protocole d'évaluation que nous avons développé indique une erreur inférieure à 1cm pour les structures les plus significatives (poumons, foie, reins, coeur), sauf pour le stomach (erreur d'1.5cm).

L'objectif de cette thèse est de proposer des méthodes fiables, efficaces et rapides pour minimiser des critères convexes apparaissant dans la résolution de problèmes inverses en imagerie. Ainsi, nous nous intéresserons à des problèmes de restauration/reconstruction lorsque les données sont dégradées par un opérateur linéaire et un bruit qui peut être non additif. La fiabilité de la méthode sera assurée par l'utilisation d'algorithmes proximaux dont la convergence est garantie lorsqu'il s'agit de minimiser des critères convexes. La quête d'efficacité impliquera le choix d'un critère adapté aux caractéristiques du bruit, à l'opérateur linéaire et au type d'image à reconstruire. En particulier, nous utiliserons des termes de régularisation basés sur la variation totale et/ou favorisant la parcimonie des coefficients du signal recherché dans une trame. L'utilisation de trames nous amènera à considérer deux approches : une formulation du critère à l'analyse et une formulation du critère à la synthèse. De plus, nous étendrons les algorithmes proximaux et leurs preuves de convergence aux cas de problèmes inverses multicomposantes. La recherche de la rapidité de traitement se traduira par l'utilisation d'algorithmes proximaux parallélisables. Les résultats théoriques obtenus seront illustrés sur différents types de problèmes inverses de grandes tailles comme la restauration d'images mais aussi la stéréoscopie, l'imagerie multispectrale, la décomposition en composantes de texture et de géométrie. Une application attirera plus particulièrement notre attention ; il s'agit de la reconstruction de l'activité dynamique en Tomographie par Emission de Positrons (TEP) qui constitue un problème inverse difficile mettant en jeu un opérateur de projection et un bruit de Poisson dégradant fortement les données observées. Pour optimiser la qualité de reconstruction, nous exploiterons les caractéristiques spatio-temporelles de l'activité dans les tissus.

La Tomographie par Emission de Positons (TEP) au Fluoro-déoxyglucose marqué au Fluor 18 (¹⁸F-FDG), analogue du glucose, permet d'obtenir une image de la consommation de glucose dans l'organisme. La plupart des foyers tumoraux présentant une consommation excessive de glucose, son utilisation en oncologie permet d'améliorer la prise en charge des patients en diminuant le temps nécessaire pour évaluer l'efficacité des traitements tels que la chimiothérapie et la radiothérapie. Mon projet de recherche visait à proposer et améliorer des méthodes de quantification en TEP au ¹⁸F-FDG afin de caractériser au mieux l'évolution métabolique des volumes tumoraux.De nombreux facteurs biaisent la quantification en TEP. Parmi eux, l'Effet de Volume Partiel (EVP) reste difficile à corriger, notamment à cause de la faible résolution spatiale des images TEP. Afin de déterminer l'impact de la correction de l'EVP sur l'évaluation des réponses des tumeurs, une étude sur données simulées par Monte Carlo a tout d'abord été effectuée. Cette étude a été complétée par l'analyse de données TEP/TDM (Tomodensitométrie) acquises chez 40 patients atteints de cancers colorectaux métastatiques (CCM), traités par chimiothérapie à l'Institut Jules Bordet (Bruxelles). L'analyse de 101 tumeurs a montré que les critères tels que le SUV, n'incluant pas de correction de l'EVP, et qui reflètent alors le volume tumoral et son activité, prédisaient mieux l'évolution tumorale que les critères corrigés de l'EVP. Compte tenus des résultats prometteurs récents de méthodes de caractérisation de l'hétérogénéité de la fixation du FDG dans les tumeurs, un second volet de notre travail a consisté à étudier l'intérêt de la prise en compte de la texture dans le cadre du suivi thérapeutique. L'application de l'analyse de texture aux cas de CCM étudiés précédemment n'a pas permis de démontrer une valeur ajoutée des indices de texture par rapport aux index quantitatifs couramment employés en clinique. Nous avons montré que cette conclusion s'expliquait en partie par la non-robustesse des indices de texture vis-à-vis des paramètres impliqués dans leur mesure. Nous avons enfin cherché à évaluer une méthode d'Analyse Factorielle de Séquences d'Images Médicales (AFSIM), appliquée au contexte du suivi thérapeutique, pour caractériser l'évolution tumorale tout au long du traitement. Cette étude a porté sur 9 séries de 4 à 6 examens TEP/TDM de patients traités par radiothérapie au Centre Hospitalier Universitaire Henri Becquerel de Rouen. Outre l'information visuelle globale apportée par cette méthode, l'analyse quantitative des résultats obtenus a permis de caractériser l'hétérogénéité de la réponse vue par l'AFSIM. L'échec des index classiques, provenant entre autres de leur incapacité à distinguer les processus inflammatoires de l'activité métabolique tumorale, a permis de monter la valeur ajoutée de l'AFSIM par rapport aux index tels que le SUV maximal ou moyen.

Cette thèse présente un travail relatif à la méthodologie développée pour permettre l'exploitation neurophysiologique et clinique d'un traceur de tomographie par émission de positons (TEP). Le cas du [18F]MPPF, marqueur TEP spécifique du récepteur sérotoninergique 5-HT1A est l'objet d'application de cette démarche. <br />Les travaux contenus dans cette thèse comprennent : i/ une expérience de modélisation compartimentale des échanges in vivo entre le ligand et son récepteur soutenue par une étude chez un échantillon réduit d'hommes sains dans un protocole TEP multi-injection de [18F]MPPF, ii/ la recherche et la validation d'un protocole de modélisation simplifiée grâce à la connaissance du modèle complexe élaboré dans l'expérimentation multi-injection, iii/ la réalisation d'une base de données normative du marquage des récepteur 5HT1A par le [18F]MPPF dans le cas sain, chez les hommes et les femmes au cours de la vie adulte, IV/ la réalisation d'un étude TEP test-retest pour la connaissance de la reproductibilité de la mesure au [18F]MPPF, V/ la constitution d'une base de données simulées par la méthode de Monte-Carlo pour le développement et la validation des outils de correction et d'exploitation de la mesure quantitative de la fixation du traceur.<br />La base simulée est utilisée pour la mise au point de méthodes de correction (effet de volume partiel) ou de détection (libération de sérotonine endogène).<br />L'application des travaux expérimentaux est exposée dans le contexte d'une utilisation de cette mesure quantitative à l'usage de la recherche clinique.<br />Ce travail constitue une phase importante dans le développement d'un traceur : il se situe à l'interface entre les expérimentations biologiques sur l'animal et l'utilisation du traceur TEP dans un examen chez l'Homme.

La coronarographie et la tomoscintigraphie (SPECT, de l'anglais "Single Photon Emission Computed<br />Tomography") sont deux techniques d'imagerie utilisées couramment pour diagnostiquer les maladies<br />cardiovasculaires. La première modalité est constituée de séquences d'images à rayon X visualisant chacune,<br />dans un même plan, les artères coronaires situées sur la face avant et la face arrière du coeur. Les images à<br />rayons X fournissent des informations anatomiques liées à l'arbre artériel et mettent en évidence d'éventuels<br />rétrécissements des artères (sténoses). La modalité SPECT (imagerie nucléaire) fournit une représentation 3D<br />de la perfusion du volume myocardique. Cette information fonctionnelle permet la visualisation de régions<br />myocardiques souffrant de défauts d'irrigations. Le but du travail présenté est de superposer, en 3D, les<br />informations fonctionnelles et anatomiques pour établir un lien visuel entre des lésions artérielles et leurs<br />conséquences en termes de défauts d'irrigation. Dans la représentation 3D choisie pour faciliter le diagnostic, la<br />structure d'un arbre artériel schématique, comprenant les sténoses, est placée sur le volume de perfusion. Les<br />données initiales sont constituées d'une liste de points représentatifs de l'arbre artériel (points d'arrivée et de<br />départs de segments d'artères, bifurcations, sténoses, etc.) marqués par le coronarographiste dans les images à<br />rayons X des différentes incidences. Le volume de perfusion est ensuite projeté sous les incidences des images<br />de coronarographie. Un algorithme de recalage superposant les images à rayons X et les projections SPECT<br />correspondantes fournit les paramètres des transformations géométriques ramenant les points marqués dans les<br />images à rayons X dans une position équivalente dans les images SPECT. Un algorithme de reconstruction 3D<br />permet ensuite de placer les points artériels et les sténoses sur le volume de perfusion et de former un arbre<br />schématique servant de repère au clinicien. Une base de données formée de 28 patients a été utilisée pour<br />effectuer 40 superpositions 3D de données anatomo-fonctionnelles. Ces reconstructions ont montré que la<br />représentation 3D est suffisamment précise pour permettre d'établir visuellement un lien entre sténoses et<br />défauts de perfusions. Nos algorithmes de superpositions 3D ont ensuite été complétés pour remplacer la<br />modalité SPECT par les données de l'examen bimodal TEP/CT (Tomographie par Emission de<br />Positons/Tomodensitométrie). Les données d'un cas clinique trimodal TEP/CT/coronarographie ont été utilisées<br />pour vérifier l'adéquation de nos algorithmes à la nouvelle modalité d'imagerie.