La prise en charge des cancers bronchiques localisés et localement avancés reste un challenge thérapeutique en cas de traitement par radiothérapie ou radio-chimiothérapie avec des taux d’échec importants. Il a été démontré que la Tomographie par Emission de Positons (TEP) au FDG était indispensable dans la stadification et la planification de la radiothérapie des cancers bronchiques non à petites cellules. De nombreux travaux ont proposé d’adapter le traitement de radiothérapie aux données de la TEP du métabolisme (FDG) mais également à partir de la TEP de l’hypoxie. Nous avons au cours des dernières années essayé de définir les différentes stratégies d’adaptation de la radiothérapie à partie des données de l’imagerie fonctionnelle. Dans le premier travail (travail 1), nous avons analysé les différentes méthodes de segmentation de traceurs à faible contraste pour obtenir des méthodes reproductibles et utilisables au cours d’essais thérapeutiques multicentriques. Ce travail a permis de définir une méthode de segmentation pour le FMISO (traceur de l’hypoxie) mais également pour la FLT qui permet de définir la prolifération. Le second travail (travail 2a et 2b) est le résultat de l’étude multicentrique d’augmentation de dose de radiothérapie à partir des données de la TEP FMISO. Dans ce travail, nous avons proposé de réaliser un boost de radiothérapie chez les patients présentant des tumeurs hypoxiques. Il a été démontré qu’une augmentation modérée de la dose de radiothérapie permettait d’obtenir le même contrôle local à 3 mois pour des tumeurs pourtant plus volumineuses et une tendance à un contrôle supérieur à 3 ans chez les patients ayant pu bénéficié d’un boost par rapport à ceux traités à 66Gy (26.5 mois versus 15.3 mois). Les travaux suivants (travaux 3 et 4) s’intéressent à l’hétérogénéité de fixation de la TEP-FDG et aux méthodes de segmentation de ce traceur en per-radiothérapie. Ces données permettent d’envisager des doses de radiothérapie hétérogènes avec des augmentations ciblées sur les volumes les plus hypermétaboliques en pré-traitement ou sur les volumes pour lesquels il persiste une fixation pathologique en cours de traitement. Les travaux 5 et 6 s’intéressent aux corrélations entre les zones les plus hypermétaboliques (FDG) et les zones hypoxiques (FMISO). Dans un premier temps, nous mettons en évidence le manque de corrélation entre ces 2 traceurs puis dans un second temps l’impact dosimétrique des différentes stratégies de radiothérapie adaptative basée sur la TEP du métabolisme ou de l’hypoxie. Dans le dernier travail (travail 7), nous avons comparé les résultats de deux traceurs de l’hypoxie chez des patients traités par chirurgie pour un cancer bronchique ; ces données ont été comparées aux données d’immunohistochimie pour permettre une meilleure connaissance des traceurs de l’hypoxie. L’ensemble de ces travaux doit permettre une meilleure identification des stratégies de radiothérapie adaptative basée sur l’imagerie fonctionnelle par TEP du métabolisme ou de l’hypoxie. / Résumé en anglais non disponible

Le modèle induit par injectionunilatérale intrahippocampique d’acide kaïniquechez la souris présente de grandes analogiesavec l’épilepsie mésio-temporale (EMT) chezl’homme caractérisée par la périoded’épileptogénèse et par une sclérosehippocampique (SH) typique.De récents travaux ex vivo ont révélé l’existencede processus neuroinflammatoires au niveau dela SH chez des patients épileptiques et dans desmodèles animaux. La protéine translocatrice de18kDa (TSPO), la plus étudiée actuellement aumoyen de différents traceurs, est considéréecomme une cible de référence pour visualiser etquantifier la neuroinflammation.Ma thèse a donc eu pour objectif de déterminerl’évolution de l’expression de TSPO au cours dela constitution de la SH à l’aide de laTomographie par émission de positons (TEP) au18F-DPA-714 dans une étude longitudinale chezce modèle d’EMT, et à identifier son origine àpartir d’analyses d’immunohistofluorescence.Nous avons démontré la faisabilité de la TEPpour suivre in vivo le processus inflammatoiremême dans de petites structures cérébrales à lafois par la mesure locale du pourcentaged’activité injectée et par l’estimation du volumede distribution.Le signal maximum a été observé durantl’épileptogénèse et correspondait aux microgliesactivées puis il diminuait mais persistait lorsquela SH était bien établie, et était alorsprincipalement lié aux astrocytes activés.Nos principaux résultats ont permis d’identifierles phases pendant lesquelles de nouvellesstratégies thérapeutiques ciblant différentescomposants de la neuroinflammationmériteraient d’être étudiés. / The model induced by unilateralinjection of kainic acid is considered as the bestreliable model for the mesial temporal lobeepilepsy (MTLE) and reproduces theepileptogenesis and the typical hippocampalsclerosis (HS).Recent ex vivo studies have revealed theexistence of neuroinflammation in the HS ofepileptic patients and animal models. The18kDa translocator protein (TSPO), which iscurrently the most widely studied with variousradiotracers, is considered as a reference targetto visualize and quantify theneuroinflammation.In that context, my thesis focused ondetermining the evolution of TSPO during theconstitution of HS using 18F-DPA-714positrons emission tomography (PET) in alongitudinal study in this mouse model, and toidentify its origin fromimmunohistofluorescence analysis.We demonstrated the feasibility of PET tomonitor in vivo the inflammatory process evenin small cerebral structures both by the localmeasurement of the percent injected dose or bythe measurement of the volume of distribution.The peak signal was found during theepileptogenesis and corresponded to activatedmicroglia, and then this signal decreased butpersisted after the HS was well established, andmainly originated from activated astrocytesduring this period.Our main results allowed us to identifydifferent phases during which potential antiepileptictreatment targeting differentcomponents of neuroinflammation could beinvestigated.

Au cours des 20 dernières années, de nombreux modèles animaux ont émergé, permettant le développement de nouvelles approches pour l'étude préclinique du cerveau sain et pathologique. Les rongeurs sont ainsi devenus des acteurs incontournables des avancées thérapeutiques. Dans ce contexte, l'imagerie radioisotopique, qui permet de quantifier des traceurs radioactifs avec une sensibilité excellente, constitue un outil de choix l'étude des processus cérébraux in vivo. Mais, jusqu'à présent, les techniques de radioimagerie les plus courantes imposent l'anesthésie ou l'immobilisation de l'animal. Or, les anesthésiants affectent les processus biologiques étudiés. De plus, il existe un vif intérêt pour l'étude simultanée du comportement de l'animal. L'acquisition d'une image dynamique des processus cérébraux concomitante à la mesure du comportement de l'animal éveillé et libre de ses mouvements est une information précieuse pour l'étude de l'addiction, de la mémoire, etc.À IMNC, nous avons abordé la neuroimagerie comportementale par une approche originale basée sur des sondes intracérébrales qui mesurent la concentration du traceur radioactif par détection directe des positons in situ. La sonde PIXSIC, basée sur un capteur pixelisé à diodes de silicium, a démontré leur pertinence dans le cadre d'études pharmacologiques chez l'animal totalement libre de ses mouvements. Toutefois, PIXSIC a montré quelques limitations pour son utilisation longitudinale : un niveau de bruit élevé dû aux perturbations électromagnétiques, une forte sensibilité au rayonnement gamma d'annihilation et une grande fragilité mécanique de l'implant aminci à 200 micromètres. En nous appuyant sur l'avènement des technologies CMOS pour la détection des particules chargées en physique des hautes énergies, nous avons pour ambition de concevoir MAPSSIC, une sonde qui réponde aux difficultés mises en avant par PIXSIC. Les capteurs CMOS permettent d'inclure l'amplification au niveau des pixels, limitant ainsi le bruit d'origine électromagnétique. Le volume sensible peut être réduit à une épaisseur de quelques dizaines de micromètres, réduisant ainsi fortement la sensibilité aux gammas et autorisant l'augmentation de son épaisseur totale pour assurer sa robustesse mécanique. Enfin, les capteurs CMOS nous permettent de concevoir un détecteur fortement pixelisé pour accéder à de nouvelles capacités d'imagerie. Cette thèse a eu pour objectif de développer une version optimisé de la sonde. Pour cela, nous avons imaginé un premier prototype de capteur CMOS et nous avons développé un modèle Monte Carlo pour estimer ses propriétés de détection. Nous avons pu démontrer que ses performances le qualifiait pour l'usage prévu. Notamment en terme de sensibilité, de volume d’isoefficacité et d’énergie déposée. Nous avons également pu explorer plusieurs paramètres d’optimisation, les dimensions des pixels et l’épaisseur de la zone sensible, qui nous permettent de considérer MAPSSIC au delà du premier prototype. Fort de ces bases théoriques nous avons conçu plusieurs exemplaires du capteur. Les développements qui ont été établis durant la thèse se sont ensuite focalisés sur un ensemble d'outils méthodologiques, logiciels et matériels afin de permettre la caractérisation physique du capteur à l'aide de sources radioactives. Nous avons pu établir l'uniformité de la réponse des pixels et la plage de taux d’évènements assurant la linéarité du taux de comptage. Ces éléments nous ont permis de conclure sur la pertinence de ce capteur pour la conception d'un dispositif autonome d'imagerie. Celui-ci est constitué d'un implant fait de deux capteurs dos-à-dos, d'un système électronique assurant le contrôle des capteurs, la lecture du signal et la communication sans fil et d'une station d'acquisition. Dans le cadre de la thèse, nous avons montré son adéquation pour l'évaluation des variations de l'activité d'une source radioactive bêta+ liquide dans laquelle l'implant a été plongé. / Over the last 20 years, many animal models have emerged, allowing the development of new approaches for the preclinical study of the healthy and pathological brain. Rodents have become key players in therapeutic advances. In this context, radioisotope imaging, which quantifies radioactive tracers with excellent sensitivity, is a prime tool for the study of brain processes in vivo. But so far, the most common radioimaging techniques require anesthesia or immobilization of the animal. However, anesthetics affect the biological processes studied. In addition, there is a keen interest in the simultaneous study of the behavior of the animal. The acquisition of a dynamic image of brain processes concomitant with the behavior of the awake and freely moving animal is valuable information for the study of addiction, memory, etc.At IMNC lab, we have approached behavioral neuroimaging with an original method based on intracerebral probes that measure the concentration of the radioactive tracer by direct detection of positrons in situ. The PIXSIC probe, based on a pixelized sensor with silicon diodes, demonstrated their relevance in the context of pharmacological studies with completely freely moving animals. However, PIXSIC has shown some limitations for its longitudinal use: a high level of noise due to electromagnetic perturbations, a high sensitivity to annihilation gamma radiation and a high mechanical fragility of the implant thinned to 200 microns.Based on the advent of CMOS technologies for the detection of charged particles in high energy physics, our ambition is to design MAPSSIC, a probe that responds to the difficulties highlighted by PIXSIC. CMOS sensors allows amplification at the pixel level, thus limiting electromagnetic noise. The sensitive volume can be reduced to a thickness of a few tens of microns, thus greatly reducing the sensitivity to gammas and allowing the increase of its total thickness to ensure its mechanical robustness. Finally, CMOS sensors allows us to design a highly pixelated detector to reach new imaging capabilities. This thesis aims to develop an optimized version of the probe. We imagined a first prototype CMOS sensor and we developed a Monte Carlo model to estimate its detection properties. We were able to show that his performances qualified it for the intended use, in terms of sensitivity, isoefficiency volume and deposited energy. We have also been able to explore several optimization parameters, the pixel dimensions and the thickness of the sensitive area, which allow us to consider MAPSSIC beyond the first prototype. With these theoretical bases we have produced several copies of the sensor. The developments that were established during the thesis then focused on a set of methodological tools, software and hardware to allow the physical characterization of the sensor using radioactive sources. We have been able to establish the uniformity of the pixel response and the event rate range ensuring the linearity of the count rate.These elements allowed us to conclude on the relevance of this sensor for the design of an autonomous imaging device. This consists of an implant made of two back-to-back sensors, an electronic system providing sensor control, signal reading and wireless communication and an acquisition station. In the context of the thesis, we have shown its suitability for the evaluation of the variations of the activity of a liquid beta+ radioactive source in which the implant has been immersed.

Les plaques amyloïdes, composées d’agrégats de protéines bêta-amyloïde, sont l’un des principaux marqueurs physiopathologiques de la maladie d’Alzheimer et peuvent s’accumuler jusqu’à trois décennies avant les premiers signes cliniques. Il n’est pas encore bien établi dans quelle mesure le vieillissement cognitif normal pourrait dépendre de la présence de cette pathologie cérébrale. Par ailleurs, la réserve cognitive reflète le décalage parfois observé entre le niveau de pathologie et les manifestations cliniques de démence. En plus d’être associée à un risque réduit de développer une maladie neurodégénérative, la réserve cognitive rend compte d’une susceptibilité réduite de présenter un déclin cognitif associé au vieillissement normal. Cependant, la littérature demeure mitigée quant à l’effet protecteur de la réserve cognitive face à une charge amyloïde élevée à un stade où la cognition est cliniquement normale. L’objectif général de cette thèse était donc d’acquérir une meilleure compréhension de la relation entre la charge amyloïde, la cognition et la réserve cognitive au sein du vieillissement normal. Cette question de recherche a été étudiée grâce à la participation d’un groupe de 104 personnes âgées (77 femmes, âge moyen de 73 ans). Suivant une procédure de dépistage permettant de recruter uniquement des aînés sans trouble cognitif, une batterie d’épreuves neuropsychologiques a été administrée à partir de laquelle une mesure de mémoire épisodique a été extraite. Puis, l’imagerie par résonance magnétique et la tomographie par émission de positons ont permis d’établir la charge amyloïde de chaque participant. La première étude avait comme objectif de documenter chez cette population, d’une part, l’impact de la charge amyloïde sur l’efficience de la mémoire épisodique, et d’autre part, l’effet de la scolarité sur cette relation. Les résultats de cette étude ont permis d’appuyer l’idée que la performance en mémoire épisodique est associée à la charge amyloïde, relation qui est modérée par la scolarité. Plus précisément, cette association demeure significative jusqu’à 13.5 années d'études, alors qu’au-delà de ce seuil, la pathologie n’a plus d’impact sur les performances en mémoire. Ce résultat est cohérent avec celui démontrant que les performances en mémoire épisodique des participants ayant un diplôme d’études secondaires et collégiales étaient significativement affectées par les dépôts amyloïdes comparativement au groupe d’universitaires. La deuxième étude visait à évaluer l’effet protecteur d’autres proxys de réserve cognitive reconnus comme pouvant compenser les effets de l’âge et d’une pathologie cérébrale, soit la profession, le vocabulaire et les activités cognitivement stimulantes liées au style de vie. L’effet de différents indexes composites de réserve ont aussi été examinés. Lorsque considérés individuellement, seule la profession modère significativement la relation entre la charge amyloïde et la mémoire épisodique. Enfin, la combinaison de la profession et de la scolarité démontre la plus grande taille d'effet relativement à la modération de l’impact du fardeau amyloïde sur la mémoire épisodique. Cette thèse met en évidence l’impact de la charge amyloïde sur l’efficience de la mémoire épisodique dans le vieillissement normal. Néanmoins, les personnes âgées cognitivement normales ayant une réserve cognitive mieux développée seraient protégées contre l’effet délétère qu’entraîne cette pathologie sur la mémoire épisodique. / Amyloid plaques, aggregates of beta-amyloid proteins, are one of the main pathophysiologic markers of Alzheimer's disease and can accumulate up to three decades before the first clinical signs. It is unclear to what extent normal cognitive aging might depend on the presence of this brain pathology. Furthermore, cognitive reserve reflects the discrepancy that can be observed between the level of pathology and the clinical manifestations of dementia. In addition to being associated with a reduced risk of developing a neurodegenerative disease, cognitive reserve accounts for the reduced susceptibility to cognitive decline associated with aging. However, whether cognitive reserve may help withstand the effect of high amyloid load among cognitively normal older adults is still unclear. The general objective of this thesis was therefore to gain a better understanding of the relationship between amyloid load, cognition and cognitive reserve in normal aging. This research question was investigated through a sample of 104 older adults (77 women, mean age 73 years). Following a screening procedure which allowed to recruit only older adults with clinically normal cognition, a battery of neuropsychological tests was administered from which a measure of episodic memory was extracted. Participants underwent magnetic resonance imaging and positron emission tomography in order to quantify beta-amyloid load in each participant. The first study aimed to better characterize in this population, on the one hand, the impact of amyloid deposition on the efficiency of episodic memory, and on the other hand, the effect of education against this pathology. Performance in episodic memory was significantly associated with amyloid load, and this relationship was moderated by education. More precisely, the association remained significant up to 13.5 years of education, whereas beyond this threshold, amyloid load no longer had an impact on episodic memory performances. This result is consistent with the fact that the episodic memory performance of participants with a high school and college diploma were significantly affected by amyloid deposits compared to participants with a university degree. The second study aimed to investigate the protective effect of cognitive reserve against amyloid burden by means of other well-documented proxies of cognitive reserve that help better cope with age or pathology, such as occupation, vocabulary and cognitively stimulating lifestyle activities. The effect of different composite indexes of cognitive reserve was also examined. Taken individually, only occupation significantly moderated the relationship between amyloid load and episodic memory. In addition, when combined with education, this composite index of cognitive reserve demonstrated the largest effect size relatively to the moderation of the impact of amyloid burden on episodic memory. This thesis highlights the impact of amyloid load on episodic memory efficiency in normal aging. Furthermore, cognitively normal older adults with higher cognitive reserve appear to be protected against the deleterious effect of amyloid load on episodic memory.

Le mouvement des organes durant l’acquisition et la réponse impulsionnelle (RI) du système dégradent les images obtenues par Tomographie par Emission de Positons (TEP). Récemment, les scanners simultanés TEP-Imagerie par Résonance Magnétique (IRM) ont été introduits, offrant une solution au problème du mouvement qui peut être estimé grâce à l’IRM pour corriger les images TEP. Néanmoins, pour profiter pleinement de ces nouvelles possibilités, il est également important de corriger les images des effets de la RI. L’objectif de ce travail est de proposer des méthodes TEP-IRM permettant d’améliorer la qualité des images TEP. Pour ce faire, nous avons développé des techniques d’acquisitions/traitement de données IRM permettant de mesurer le mouvement des organes. Nous avons modélisé la RI non-stationnaire du système grâce à des mesures de sources ponctuelles. Nous avons ensuite intégré l’information de mouvement IRM -au niveau des cartes d’émission et d’atténuation- et le modèle de la RI dans un algorithme de reconstruction TEP permettant d’obtenir des images corrigées des effets du mouvement et de la RI. Ces méthodes ont été évaluées pour des applications oncologiques et cardiaques sur des acquisitions de fantômes, d’animaux et de patients, qui ont montré une amélioration de la caractérisation des tumeurs abdominales et des lésions du myocarde. De plus, nous avons développé des méthodes permettant d’améliorer l’imagerie TEP de plaques athéromateuses fragiles dans les coronaires et les avons évaluées avec des simulations réalistes TEP-IRM. Les résultats obtenus montrent que les techniques proposées améliorent la qualité des images TEP par rapport aux méthodes conventionnelles. / The physiologic motion of organs during the data acquisition and the finite system’s Point Spread Function (PSF) both limit the image quality of Positron Emission Tomography (PET). Recently, whole-body (WB) simultaneous PET-Magnetic Resonance (MR) scanners have become available. This modality offers an elegant solution to the motion problem since MR-based motion information can be used to correct the PET images for motion. Nevertheless, to fully benefit from the new capabilities offered by PET-MR, it is essential to also compensate the images for PSF-related degradations. The goal of this thesis was to develop methods allowing to improve PET image quality using PET-MR. In that perspective, we have developed MRI acquisition/processing techniques to measure organs’ motion. We have modeled the spatially-varying PSF using point source measurements. We have then incorporated MR-based motion information (of both emission and attenuation maps) and PSF modeling into fully-3D iterative PET reconstruction, yielding images virtually free of motion artifacts while reducing PSF-related effects. These methods were evaluated for two key applications of WB PET-MR, oncology and cardiology, using phantom, animal and patient studies, demonstrating improved image quality and assessment of tumors and myocardial defects. In addition, we have developed methods allowing to improve PET imaging of small coronary atherosclerotic plaques, a promising pre-clinical application of PET-MR, which were evaluated using a realistic PET-MR simulation study. Overall, the results obtained demonstrate that the developed methodology can substantially improve PET image quality as compared to standard methods.

Le cancer du sein est une pathologie fréquente pour lequel les examens TEP/TDM au ¹⁸F-FDG et IRM mammaire sont fréquemment réalisés en routine. Il existe cependant une sous-utilisation des informations apportées par chacune de ces techniques d'imagerie. En pratique, l’interprétation de ces examens est principalement basée sur l’analyse visuelle et l'analyse « quantitative » se résume généralement au SUVmax seul en TEP/TDM et à l’étude du rehaussement du signal après injection de produit de contraste en IRM mammaire (DCE-MRI). L’arrivée de nouvelles machines hybrides TEP/ IRM, nous a amené à évaluer l'apport d’une quantification avancée des images issues de chacune de ces modalités séparément et en combinaison. Cela rejoint un domaine en expansion « la radiomique » qui consiste à extraire un grand nombre de caractéristiques quantitatives des images médicales pour décrypter l’hétérogénéité tumorale ou améliorer la prédiction du pronostic.L’objectif de notre travail était d’étudier l’apport des données radiomiques extraites de l’imagerie TEP au ¹⁸F-FDG et de l’IRM avec injection de produit de contraste réalisées avant traitement pour caractériser l’hétérogénéité tumorale dans le cancer du sein, en prenant en compte les différents sous-types moléculaires de cancer du sein, à savoir les tumeurs luminales (Lum A, Lum B HER2- et Lum B HER2+), triple-négatives et HER2+. Une importance particulière a été portée sur la valeur prédictive des informations radiomiques extraites de ces 2 techniques d’imagerie pour prédire le pronostic dans un groupe de patientes traitées par chimiothérapie néo-adjuvante. L’influence de variations physiologiques telles que l’âge sur le calcul des données radiomiques dans le tissu mammaire normal et cancéreux séparément a également été explorée, de même que la variabilité multicentrique des index radiomiques. L’extraction de ces données radiomiques a été effectuée grace au logiciel LiFex développé au sein du laboratoire IMIV sur une base de données-patientes recueillie en rétrospective.Nous avons rapporté pour la première fois l’influence de l’âge sur le calcul des indices « radiomiques » en TEP dans le tissu mammaire sain dans 2 institutions différentes mais aussi dans les tumeurs mammaires notamment celle triple-négatives. Des associations significatives entre le « phénotype tumoral radiomique » en imagerie TEP et IRM et des données pronostiques reconnues dans le cancer du sein ont été mises en évidence. En outre, nous avons démontré l’existence d’une grande variabilité pour le « profil radiomique » en TEP parmi les tumeurs présentant le même sous-type moléculaire. Cela suggére l’existence d’informations non-redondantes au sein du « phénotype tumoral métabolique » de chaque tumeur mammaire défini par les données radiomiques. L’exploration de cette variabilité s’est révélée intéressante pour améliorer la prédiction de la réponse histologique chez les patientes avec des tumeurs triple-négatives traitées par chimiothérapie néo-adjuvante. Par ailleurs, les mesures effectuées dans la région mammaire péri-tumorale chez les patientes traitées par chimiothérapie néo-adjuvante se sont montrées prédictives pour les patientes avec des tumeurs Lum B HER2-. En IRM nous avons montré l’importance de standardiser la méthode de mesure des caractéristiques radiomiques. Nous avons observé que les caractéristiques radiomiques issues des images DCE-MRI étaient moins associées aux caractéristiques moléculaires des tumeurs et avaient une valeur prédictive moindre. Nous avons également proposé une nouvelle méthode relativement standardisée pour le calcul des données radiomiques en IRM mammaire avec des résultats intéressants mais cette méthode doit encore être optimisée. Cependant, nos résultats suggèrent que les données extraites de la totalité du volume tumorale en IRM compléteraient efficacement les caractéristiques radiomiques TEP et le sous-type moléculaire pour prédire la réponse à la chimiothérapie néo-adjuvante. / Breast cancer is a common disease for which ¹⁸F-FDG PET/CT and breast MRI are frequently performed in routine practice. However, the different information provided by each of these imaging techniques are currently under-exploited. Indeed, in routine the interpretation of these scans is mainly based on visual analysis whereas the « quantitative » analysis of PET/CT data is generally limited to the sole use of the SUVmax while in breast MRI, simple parameters to characterize tumor enhancement after injection of contrast medium are used. The advent of PET/MRI machines, calls for an evaluation of the contribution of a more advanced quantification of each of the modalities separately and in combination in the setting of breast cancer. This is along with the concept of « Radiomics » a field currently expanding and which consists in extracting many quantitative characteristics from medical images used in clinical practice to decipher tumor heterogeneity or improve prediction of prognosis. The aim of our work was to study the contribution of radiomic data extracted from ¹⁸F-FDG PET and MRI imaging with contrast injection to characterize tumor heterogeneity in breast cancer taking into account the different molecular subtypes of breast cancer, namely luminal (Lum A, Lum B HER2- and Lum B HER2 +), triple-negative and HER2 + tumors. In this context, we focused on the prediction of prognosis in patients treated with neo-adjuvant chemotherapy. The influence of physiological variations such as age on the calculation of radiomic data in normal breast and breast tumors separately was also explored, as well as the multi-center variability of radioman features. Radiomic features were extracted using the LiFex software developed within IMIV laboratory. The patient database used for the studies were all retrospective data. We reported for the first time the influence of age on the values of radiomic features in healthy breast tissue in patients recruited from 2 different institutions but also in breast tumors especially those with a triple-negative subtype. Similarly, significant associations between the radiomic tumor phenotype in PET and MRI imaging and well-established prognostic factors in breast cancer have been identified. In addition, we showed a large variability in the PET « radiomic profile » of breast tumors with similar breast cancer subtype suggesting complementary information within their metabolic phenotype defined by radiomic features. Moreover, taking into account this variability has been shown to be of particular interest in improving the prediction of pathological response in patients with triple-negative tumors treated with neoadjuvant chemotherapy. A peri-tumoral breast tissue region satellite to the breast tumor was also investigated and appeared to bear some prognostic information in patients with Lum B HER2- tumors treated with neoadjuvant chemotherapy. In MR, we demonstrated the need to harmonize the methods for radiomic feature calculation. Overall, we observed that radiomic features derived from MR were less informative about the molecular features of the tumors than radiomic features extracted from PET data and were of lower prognostic value. Yet, the combination of the enhanced tumor volume in MR with a PET radiomic feature and the tumor molecular subtype yielded enhanced the accuracy with which response to neoadjuvant therapy could be predicted compared to features from one modality only or molecular subtype only.

Contexte & objectifs: L’avènement de biomarqueurs in vivo pour la maladie d’Alzheimer a révolutionné la recherche clinique dans ce domaine. Nous avons comparé le taux de positivité pour le biomarqueur tau (statut-T) dérivé de l’interprétation visuelle des études TEP au [18F]flortaucipir (FTP), de l’analyse quantitative du FTP et de la mesure de la protéine Tau phosphorylée en position 281 (PTau181) dans le liquide céphalorachidien (LCR). Méthodologie: Nous avons inclus 351 participants avec divers diagnostics cliniques provenant de trois cohortes ayant subi une étude TEP au FTP ainsi qu’une mesure du PTau181 dans un délai de 18 mois. Le statut-T a été dérivé de : (1) l’interprétation visuelle à l’aveugle du FTP par deux observateurs; (2) la quantification SUVR (standardized uptake value ratio) du FTP d’une région d’intérêt composite temporale (seuil : SUVR ≥ 1.27) ; (3) la concentration dans le LCR de Elecsys® Phospho-Tau (181P) (Roche Diagnostics) (seuil : PTau181 ≥ 24.5 pg/ml). Résultats: L’interprétation visuelle du FTP a entraîné le plus haut taux de T+, alors que les T+ par quantification SUVR augmentaient progressivement des sujets cognitivement normaux (CN) vers les sujets avec troubles cognitifs légers (TCL) et ceux avec démence de type Alzheimer (DA). Le taux de T+ par PTau181 était intermédiaire à ceux de l’analyse visuelle et quantitative du FTP pour les CN, similaire à la quantification SUVR pour les TCL et plus faible chez les DA. La concordance entre le statut-T par paire de modalité fluctuait de 68% à 76% et variait selon le diagnostic, étant plus élevé chez les DA. L’interprétation visuelle du FTP offrait la plus haute sensibilité (0.96) pour discriminer entre les sujets avec TCL ou DA amyloïde-positifs des sujets CN et non-Alzheimer, mais une spécificité plus faible (0.60). La spécificité était la plus élevée avec la quantification SUVR (0.91) avec une sensibilité de 0.89, alors que la sensibilité (0.73) et la spécificité (0.72) étaient de même niveau pour le PTau181 dans le LCR. Conclusion: Le choix d’un biomarqueur tau pourrait varier selon le stade de la maladie et les objectifs de recherche visant à maximiser la sensibilité ou la spécificité. L’interprétation visuelle des TEP tau augmente la sensibilité en comparaison avec la quantification seule, en particulier dans les stades précoces de la maladie. / Background & purpose: The advent of in vivo biomarkers for Alzheimer’s disease (AD) pathology has transformed clinical research in this field. The purpose of this study is to compare rates of tau biomarker positivity (T-status) per the 2018 AD Research Framework derived from [18F]flortaucipir (FTP) PET visual assessment, FTP quantification, and cerebrospinal fluid (CSF) phosphorylated Tau-181 (PTau181) concentration. Methods: We included 351 subjects with varying clinical diagnoses from three cohorts with available FTP PET and CSF PTau181 within 18 months. T-status was derived from: (1) FTP blinded visual assessment by two raters; (2) FTP standardized uptake value ratio (SUVR) quantification from a temporal meta-ROI (threshold: SUVR ≥ 1.27); (3) Elecsys® Phospho-Tau (181P) CSF (Roche Diagnostics) concentrations (threshold: PTau181 ≥ 24.5 pg/ml). Results: FTP visual reads yielded the highest rates of T+, while T+ by SUVR increased progressively from cognitively normal (CN) through mild cognitive impairment (MCI) and to AD dementia. T+ designation by CSF PTau181 was intermediate between FTP visual reads and SUVR values in CN, similar to SUVR in MCI, and lower in AD dementia. Concordance in T- status between modality pairs ranged from 68% to 76% and varied by clinical diagnosis, being highest in patients with AD dementia. In discriminating Aβ+ MCI and AD subjects from healthy controls and non-AD participants, FTP visual assessment was the most sensitive (0.96) but the least specific (0.60) approach. Specificity was highest with FTP SUVR (0.91) with a sensitivity of 0.89. Sensitivity (0.73) and specificity (0.72) were balanced for PTau181. Conclusion: The choice of a tau biomarker may differ by disease stage and research goals that seek to maximize sensitivity or specificity. Visual interpretations of tau PET enhance sensitivity compared to quantification alone, particularly in early disease stages.

La maladie d’Alzheimer (AD) est la principale cause de démence neurodégénérative, caractérisée à 95% par des formes tardives (LOAD) qui présentent des troubles mnésiques et progressent lentement. Cependant, environ 5% des patients atteints d’AD présentent une forme précoce de la maladie (EOAD) débutant avant 65 ans. Bien que le substratum lésionnel soit identique à la LOAD, l’EOAD est caractérisée par une plus grande sévérité des dépôts de plaques amyloïdes, des enchevêtrements neurofibrillaires et de l’atrophie cérébrale. De plus, l’EOAD est plus hétérogène que la LOAD, car même si la majorité des troubles sont mnésiques il existe une proportion importante de formes atypiques affectées par des troubles du langage, visuospatiaux ou exécutifs. Bien que de nombreuses études en imagerie TEP 18F-FDG aient permis de caractériser métaboliquement l’EOAD par rapport à la LOAD ou à un groupe de contrôles sains, très peu différentiaient pas les formes typiques (mnésiques) des formes atypiques. Dans ce travail de thèse, nous avons examiné les données d’imagerie TEP 18F-FDG, complémentées par l’IRM structurelle, afin d’améliorer la caractérisation et la compréhension des formes typiques et atypiques d’EOAD. Suite à un premier travail d’harmonisation des reconstructions TEP 18F-FDG entre deux machines GE et Siemens ayant toutes deux servies à l’acquisition des données patients, notre second objectif a été d’étudier à l’inclusion sur le cerveau entier les patterns hypométaboliques caractéristiques des différentes formes d’EOAD et leurs corrélations potentielles avec la performance neuropsychologique. Cette étude a montré que chaque forme clinique d’EOAD était caractérisée par des patterns hypométaboliques spécifiques fortement corrélés aux symptômes cliniques et aux scores neuropsychologiques du domaine cognitif associé. Par la suite, nous nous sommes intéressés à la progression sur 3 ans de l’hypométabolisme sur la surface corticale en fonction des formes typiques ou atypiques d’EOAD. Bien que des patterns similaires d’évolution de l’hypométabolisme entre les formes typiques et atypiques aient été observés au niveau du cortex pariétal, seules les formes atypiques ont présenté une réduction du métabolisme bilatérale plus importante au niveau du cortex orbito-frontal latéral associée à des déclins cognitifs plus sévères. Temporellement, les résultats suggèrent que l’hypométabolisme chez les formes typiques progresserait selon un axe antérieur-vers-postérieur en cohérence avec les stades de Braak et Braak, alors que l’hypométabolisme chez les formes atypiques progresserait selon un axe postérieur-vers-antérieur. Pris ensemble, ces résultats confortent l’hypothèse d’une distribution différente de la pathologie tau en termes de charge et d’évolution temporelle entre ces deux formes d’EOAD. Notre dernier objectif a été de déterminer les capacités discriminatives des données TEP 18F-FDG, seules ou combinées aux données de l’IRM structurelle, afin de classifier de manière automatique et supervisée des patients atteints d’EOAD en forme typique ou atypique. Nous avons mis en application des algorithmes de machine learning combinés à des méthodes de validation croisée afin d’évaluer les influences de diverses composantes sur les performances de classification. Des précisions équilibrées maximales égales à 80,8% en imagerie monomodale TEP 18F-FDG et 92,4% en imagerie multimodale TEP 18F-FDG/IRM T1 ont été obtenues, validant ainsi la TEP 18F-FDG comme un biomarqueur sensible de l’EOAD et soulignant l’apport incontestable de la multimodalité. En conclusion, nos travaux ont permis une meilleure caractérisation et compréhension des formes cliniques d’EOAD, ouvrant la voie à un management personnalisé du patient et des traitements plus efficaces pour ces formes distinctes. / Alzheimer’s disease (AD) is the most common form of neurodegenerative dementia, characterized at 95% by late-onset forms (LOAD) which present episodic memory impairments and progress slowly. However, 5% of AD patients have an early-onset form (EOAD) of the disease whose onset begins before 65. Although the lesion substratum is similar between EOAD and LOAD, EOAD has more severe neuritic plaque deposits, neurofibrillary tangles and brain atrophy. Moreover, EOAD is more heterogeneous than LOAD, because even if most of the impairments are about episodic memory there is a high proportion of atypical forms impaired in language, visuospatial or executive functions. Although many 18F-FDG PET studies allowed to metabolically characterize EOAD compared to LOAD or healthy controls group, very few differentiated typical from atypical forms. In this thesis, we examined 18F-FDG PET data, complemented by structural MRI, in order to improve characterization and comprehension of typical and atypical forms of EOAD. Following a first harmonization work between 18F-FDG PET reconstructions from both GE and Siemens scanners used for the acquisition of patient data, our second aim was to study at baseline on the whole brain hypometabolic patterns characterizing the clinical forms of EOAD and their correlations with neuropsychological performance. This work showed that each clinical form of EOAD was characterized by specific hypometabolic patterns highly correlated with clinical symptoms and neuropsychological performance of the associated cognitive domain. Then, we focused on the 3-year hypometabolism progression on the cortical surface according typical or atypical forms of EOAD. Although similar patterns of hypometabolism evolution between typical and atypical forms were observed in parietal cortices, atypical only showed a more severe reduction of metabolism in lateral orbitofrontal cortices associated with more severe cognitive declines. Temporally, the results suggest that hypometabolism in typical forms would progress according to an anterior-to-posterior axis coherently with Braak and Braak stages, whereas in atypical forms hypometabolism would progress according a posterior-to-anterior axis. Taken together, results consolidate the hypothesis of a different tau distribution in terms of burden and temporal evolution between both forms of EOAD. Our last goal was to determine the discriminative power of 18F-FDG PET data, alone or combined to structural MRI data, in order to automatically classify in a supervised manner EOAD patients into typical or atypical form. We applied machine learning algorithms combined to cross-validation methods to assess influence of some components on classification performances. Maximum balanced accuracies equal to 80.8% in monomodal 18F-FDG PET and 92.4% in multimodal 18F-FDG PET/T1 MRI were obtained, validating 18F-FDG PET as a sensible biomarker of EOAD and highlighting the incontestable contribution of multimodality. In conclusion, our works allowed a better characterization and comprehension of clinical forms of EOAD, paving the way to personalized patient management and more effective treatments for these distinct clinical forms.

Avec une formation initiale en sciences de l'informatique et une spécialisation image, mes activités de recherche actuelles concernent le traitement et l'analyse de l'information et de l'image pour des applications en médecine, plus particulièrement l'oncologie et la radiothérapie. Plus spécifiquement, je m'intéresse à la segmentation et la classification automatique pour la définition des contours d'organes et de tumeurs, au filtrage du bruit et à la déconvolution pour l'amélioration qualitative et quantitative, et plus récemment, aux modèles multi observation pour la prise en compte des images multi modales, et la fusion d'informations pour l'aide à la décision dans la prise en charge des patients. Je poursuis ces thématiques spécifiquement dans le cadre de l'utilisation de l'imagerie TEP/TDM (Tomographie par Emission de Positons et scanner X) en oncologie et radiothérapie. Mes activités de recherche ont pris place dans le contexte de l'équipe " imagerie multi modale quantitative pour le diagnostic et la thérapie " du laboratoire INSERM U650 de traitement de l'information médicale (LaTIM). Ce contexte a garantit un travail l'équipe pluridisciplinaire, en collaboration notamment avec des radiothérapeutes, des médecins nucléaires, des physiciens, des ingénieurs, des mathématiciens et des informaticiens. En tant que doctorant, ma principale contribution a été le développement d'une méthode originale de segmentation d'image adaptée à la définition des volumes fonctionnels des tumeurs sur les images TEP. Lors de mon post-doctorat, j'ai poursuivi la validation de la précision, de la robustesse et de la reproductibilité de cette approche dans le cadre d'un projet ANR pour lequel j'ai reçu un financement de deux ans et demi. J'ai également étudié au cours de ces deux dernières années l'impact d'une telle méthode dans de nombreuses applications, telles que la dosimétrie en planification de traitement en radiothérapie, et la prise en charge des patients en oncologie. Au cours de ces six dernières années, j'ai été de plus en plus impliqué dans des travaux de recherche connexes menés par d'autres doctorants et post-doctorants. Ces travaux incluent la fusion d'images TEP pour le suivi temporel quantitatif, les simulations réalistes et l'évaluation dosimétrique, la caractérisation de l'hétérogénéité intra tumorale des traceurs TEP par analyse de texture, et la réduction des effets de volume partiel et du bruit en imagerie d'émission. J'ai assumé la responsabilité de co-encadrant de plusieurs stagiaires et doctorants de l'équipe sous la direction du directeur de recherche D. Visvikis. Cette responsabilité inclus des réunions hebdomadaires et des discussions régulières avec les étudiants, l'aide à la mise en place des expériences et protocoles de validation, à l'analyse des résultats, la correction de rapports de stage, d'articles et de manuscrits de thèse, ainsi que réfléchir à des solutions aux problèmes tant théoriques que techniques. Je travaille actuellement en tant que chercheur associé au département de recherche en imagerie et radiothérapie de Maastricht (MAASTRO) aux Pays-bas. Au cours des prochaines années, mon projet de recherche sera dédié au développement d'un contexte flexible et robuste permettant la modélisation et l'analyse semi-automatique d'ensemble d'images médicales multi modales, multi résolutions et multi temporelles, telles que TEP/TDM, TEMP/TDM, TEP/IRM, multi IRM ou TEP avec différents traceurs, ainsi que des acquisitions dynamiques. Ce développement permettra de déduire de nouveaux modèles prédictifs et des outils de décision adaptés à diverses applications cliniques tels que les cancers de l'oesophage, rectal, pulmonaire ou ORL, par la fusion de toute l'information disponible (imagerie, génétique, phéntypes et rapports cliniques). Ce projet se construira en partie sur les travaux préliminaires réalisés avec des doctorants venant de soutenir et en passe de terminer leur thèse, et sur les thèses de deux nouvelles doctorantes que j'encadrerai à partir d'octobre 2011 et courant 2012, recrutées sur des financements que j'ai contribué à obtenir en 2010-2011.

Knie- und Hüftgelenkersatz zählt weltweit zu den erfolgreichsten und häufigsten Operationen, wenngleich 3-24% der Patienten unzufrieden sind. Der OECD-Ländervergleich ergab 2014 für Deutschland die höchste Durchführungsrate an Hüft-TEP und die zweithöchste an Knie-TEP. Erhebungen der Patientenzufriedenheit und Rückkehrbereitschaft können zur Prozessoptimierung und Qualitätsverbesserung genutzt werden und zugleich eine Steigerung der Zufriedenheit und Kundenbindung fördern. Mit der erstmaligen Aufnahme eines P4P-Ansatzes im KHSG, sind zukünftig qualitätsbezogene Zuschlagszahlungen an ein Krankenhaus unter Berücksichtigung der Patientenzufriedenheit denkbar. Damit gewinnen Erwartungen der Patienten an ein Krankenhaus zunehmend an Bedeutung, da deren Erfüllung Einfluss auf die Erlösrechnung haben kann. Parallel kann eine Anpassung der Versorgungsstruktur dazu führen, dass verstärkt Behandlungszentren entstehen und operative Eingriffe bei geringer Fallzahl in abgeschiedenen, ländlichen Regionen nicht mehr erbracht werden. Diese Studie befasste sich mit medizinischen und servicebezogenen Parametern sowie Krankenhausdaten, die signifikant mit der Zufriedenheit bei Patienten nach Knie- und Hüft-TEP assoziiert waren und die Bereitschaft in dasselbe Krankenhaus zurückzukehren beeinflussen. Neben der Frage, ob unterschiedliche Parameter Einfluss auf die Gesamtzufriedenheit und Rückkehrbereitschaft haben, wurde untersucht, inwiefern potentielle Einflussgrößen zwischen Knie- und Hüft-TEP-Patienten variieren. Zudem wurde die Relevanz verschiedener Kriterien erhoben, die aus Patientensicht Einfluss auf die Wahl eines zukünftigen Krankenhausaufenthalts haben kann. Die Daten der Studie wurden über eine schriftliche Befragung von Knie- und Hüft-TEP-Patienten gewonnen, die zwischen 2010 und 2011 in sächsischen Krankenhäusern in den Direktionsbezirken Dresden und Chemnitz behandelt wurden. Zufriedenheit und Rückkehrbereitschaft waren jeweils abhängige Variablen in mehreren logistischen Regressionsanalysen. Gemeinsam mit den unabhängigen Variablen wurden diese über einen validierten, mehrdimensionalen Fragebogen anhand 6-stufiger Skalen abgefragt und zusammen mit Routinedaten der Krankenhäuser bivariat und multivariat ausgewertet. Die Krankenhausdaten wurden den strukturierten Qualitätsberichten der Krankenhäuser entnommen. In die Analyse wurden 856 Fragebögen von Knie-TEP-Patienten und 810 Fragebögen von Hüft-TEP-Patienten eingeschlossen, was einer Rücklaufquote von 12,04% bzw. 11,89% entsprach. Bei beiden Behandlungsgruppen war im Ergebnis der multivariaten Analyse das subjektive Behandlungsergebnis sowohl mit der Gesamtzufriedenheit als auch mit der Rückkehrbereitschaft assoziiert. Postoperative Komplikationen waren jeweils nur mit der Rückkehrbereitschaft verknüpft. Einfluss auf die Rückkehrbereitschaft hatte bei Knie-TEP-Patienten zudem die Freundlichkeit des Pflegepersonals, die Organisation und der Ablauf von Untersuchungen sowie die Zimmerausstattung. Letztere wies zusammen mit der Qualität des Essens einen Zusammenhang zur Gesamtzufriedenheit bei dieser Patientengruppe auf. Bei den Hüft-TEP-Patienten war die Einschätzung der Aufenthaltsdauer, die verständliche Beantwortung von Patientenfragen durch Ärzte, die Sauberkeit und die verständliche Aufklärung über die Operation sowie die Wahrung der Privatsphäre bei Untersuchungen auch mit der Rückkehrbereitschaft assoziiert. Ein weiterer Zusammenhang zur Gesamtzufriedenheit zeigte sich dagegen bei der Einschätzung der ärztlichen Betreuung und der Einschätzung der Aufenthaltsdauer für Hüft-TEP-Patienten. Den Krankenhausparametern Behandlungsfallzahl, postoperative Beweglichkeit und Reoperation lag kein Zusammenhang gegenüber den abhängigen Variablen zugrunde. Die Befragten beider Behandlungsgruppen gaben gleichermaßen an, dass die Qualität der Behandlung bei der zukünftigen Wahl eines Krankenhauses am wichtigsten ist. Demgegenüber waren die Entfernung der Klinik zum Wohnort sowie die Größe des Krankenhauses im unteren Bereich der Bewertung angesiedelt. Es konnten verschiedene Interventionsmaßnahmen aufgezeigt werden, die auf der Makro-, Meso- und Mikroebene einzuordnen waren und in ihren Auswirkungen den einzelnen Patienten ebenso wie Entscheidungsträger im Gesundheitswesen ansprechen. Die relevanten Einflussfaktoren aus Patientensicht zeigten, dass Zufriedenheit und Rückkehrbereitschaft differenziert bewertet werden und auch zwischen Knie- und Hüft-TEP-Patienten variieren. Die Ergebnisse liefern krankenhausübergreifend wertvolle Informationen und unterstützen das medizinische Fachpersonal, Erwartungen von Knie- und Hüft-TEP-Patienten gerecht zu werden, die sich unter anderem auf die Bereiche Personalentwicklung, Patientenaufklärung und Catering erstreckten. Patientenzufriedenheit kann sich auf die Compliance auswirken, womit ein verbessertes Behandlungsergebnis erreicht werden kann. Infolge einer gezielten Steigerung der Patientenzufriedenheit sind Einsparungen durch eine kürzere Krankenhausverweildauer oder seltenere Komplikationen denkbar. Somit konnte die Präsenz der Patientenzufriedenheit im Rahmen aktueller DRG-Abrechnungsverfahren und zukünftig unter Berücksichtigung des P4P-Ansatzes aufgezeigt werden, die neben einer Erlössteigerung für das einzelne Krankenhaus zugleich Einsparungen auf der Gesundheitssystemebene bewirken kann. In Betracht an den im Aufbau befindlichen P4P-Ansatz, können die Ergebnisse als Grundlage dienen, um die Wirksamkeit der Patientenzufriedenheit als einem von vier möglichen Leistungszielen statistisch auf deren Wirksamkeit zu überprüfen. Die Bewertung verschiedener Parameter bei der zukünftigen Wahl eines Krankenhauses deutet darauf hin, dass sich weitere Anfahrtswege infolge der im Wandel befindlichen Versorgungsstruktur aus Patientensicht nicht nachteilig auswirken werden. / Knee and hip joint replacements are among the most successful and frequent operations conducted worldwide, with 3-24% of all patients being dissatisfied. In 2014, an OECD country comparison showed that Germany had the highest implementation rate for total hip replacement and the second highest for total knee replacement. Surveys of patient satisfaction and willingness to return can be used to optimize processes and improve quality while at the same time encouraging an increase in satisfaction and customer loyalty. With the first-time inclusion of a P4P approach in the German Hospital Structures Act (Krankenhausstrukturgesetz (KHSG)), quality-related supplementary payments to a hospital may be feasible in the future, taking patient satisfaction into account. In this way, patients' expectations of a hospital increasingly gain in importance, since their fulfilment can have an impact on the revenue calculation. At the same time, an adjustment of the care structure may lead to the increasing emergence of treatment centers and that surgical intervention will no longer be provided in isolated, rural regions with a sparse number of cases. This study looked at medical and services-related parameters as well as hospital data significantly associated with satisfaction in patients after total knee and hip endoprosthesis and affecting their willingness to return to the same hospital. In addition to the question whether different parameters have an influence on the overall satisfaction and willingness to return, the extent was examined to which potential influencing variables vary between the total knee and hip endoprosthesis patients. In addition, the relevance of different criteria was assessed, which from the view of a patient may have an influence on the choice of a future hospital stay. The data of the study were obtained through a written survey of total knee and hip endoprosthesis patients treated between 2010 and 2011 in Saxon hospitals of the directorate districts of Dresden and Chemnitz. In several logistic regression analyses, the dependent variables were satisfaction and returnability, respectively. These were obtained together with the independent variables on the basis of 6-step scales by way of a validated, multidimensional questionnaire and were evaluated in bivariate and multivariate manner together with the routine data of the hospitals. The hospital data were retrieved from the structured quality reports of the hospitals. The analysis included 856 questionnaires of total knee endoprosthesis patients and 810 questionnaires of total hip endoprosthesis patients, which corresponded to a return rate of 12.04% and 11.89%, respectively. In the result of the multivariate analysis, the subjective outcomes of the treatment for both treatment groups were associated with overall satisfaction as well as with the readiness to return. Postoperative complications were in each case only associated with the willingness to return. In the case of total knee endoprosthesis patients, the friendliness of the nurses, the organization, and the course of examinations as well as the room equipment had an influence on the willingness to return. The latter, together with the quality of the food, was related to the overall satisfaction in this patient group. In the total hip endoprosthesis patients, the readiness to return was also associated with assessing the duration of stay, the clarity of the doctors’ answers to patients, the cleanliness, and clear information provided of the operation as well as the maintenance of privacy during examinations. A further link to the overall satisfaction of total hip endoprosthesis patients was found, however, in the assessment of medical care and the assessment of the duration of stay. The hospital parameters of the number of patients treated, postoperative mobility, and reoperation were not related to the dependent variables. Respondents of both treatment groups also stated in equal measure that the quality of treatment is most important in their future choice of a hospital. On the other hand, the distance from the hospital to the place of residence, as well as the size of the hospital, was located in the lower segment of the evaluation. Various interventions could be identified, which could be categorized on the macro, meso, and micro level and of which their impacts are addressed to the individual patient as well as the decision makers in the healthcare system. The relevant influencing factors from the patient's view showed that satisfaction and the willingness to return are assessed differently and also vary between the knee and the hip endoprosthesis patients. The results provide valuable comprehensive information for hospitals and help medical professionals meet the expectations of knee and hip endoprosthesis patients, including personnel development, patient education, and catering. Patient satisfaction can affect compliance, resulting in an improved treatment outcome. As a result of a targeted increase in patient satisfaction, savings are possible due to a shorter hospital stay or more infrequent complications. Thus, the presence of patient satisfaction could be demonstrated within current DRG billing procedures and, in the future, taking into account the P4P approach, which in addition to an increase in revenue for the individual hospital at the same time can bring about savings on the health care system level. Considering the ongoing P4P approach, the results can serve as a basis to statistically assess the efficacy of patient satisfaction as one of four possible performance targets. The assessment of various parameters in the future choice of a hospital suggests that further access routes will not be disadvantageous from the patient's perspective due to the changing care structure.