Le Groupe de Recherche en Appareillage Médical de Sherbrooke (GRAMS) travaille actuellement sur un programme de recherche portant sur des photodiodes à avalanche monophotoniques (PAMP) opérées en mode Geiger en vue d'une application à la tomographie d’émission par positrons (TEP). Pour opérer dans ce mode, la PAMP, ou SPAD selon l’acronyme anglais (Single Photon Avalanche Diode), requiert un circuit d'étouffement (CE) pour, d’une part, arrêter l’avalanche pouvant causer sa destruction et, d’autre part, la réinitialiser en mode d’attente d’un nouveau photon. Le rôle de ce CE comprend également une électronique de communication vers les étages de traitement avancé de signaux. La performance temporelle optimale du CE est réalisée lorsqu’il est juxtaposé à la PAMP. Cependant, cela entraîne une réduction de la surface photosensible ; un élément crucial en imagerie. L’intégration 3D, à base d'interconnexions verticales, offr une solution élégante et performante à cette problématique par l’empilement de circuits intégrés possédant différentes fonctions (PAMP, CE et traitement avancé de signaux). Dans l’approche proposée, des circuits d’étouffement de 50 [mu]m x 50 [mu]m réalisés sur une technologie CMOS 130 nm 3D Tezzaron, contenant chacun 112 transistors, sont matricés afin de correspondre à une matrice de PAMP localisée sur une couche électronique supérieure. Chaque circuit d'étouffement possède une gigue temporelle de 7,47 ps RMS selon des simulations faites avec le logiciel Cadence. Le CE a la flexibilité d'ajuster les temps d'étouffement et de recharge pour la PAMP tout en présentant une faible consommation de puissance ( ~ 0,33 mW à 33 Mcps). La conception du PAMP nécessite de supporter des tensions supérieures aux 3,3 V de la technologie. Pour répondre à ce problème, des transistors à drain étendu (DEMOS) ont été réalisés. En raison de retards de production par les fabricants, les circuits n’ont pu être testés physiquement par des mesures. Les résultats de ce mémoire sont par conséquent basés sur des résultats de simulations avec le logiciel Cadence.

I want to present a prospective evaluation of one-year results in patients undergoing total hip arthroplasty from a minimally invasive antero-lateral approach (THA MIS-AL). And I want also to compare, by means of biochemical markers, the operative invasiveness of standard total hip replacement with that of the minimally invasive anterolateral (MIS-AL) approach.At one year after surgery we evaluated the quality of life by 60 patients using SF-36 questionaire and we compared the results with standard anterolateral approach and regional standard.

Cette thèse étudie le traitement statistique des images TEP. Plus particulièrement, la distribution binomiale négative est proposée pour modéliser l’activité d’une région mono-tissulaire. Cette représentation a l’avantage de pouvoir prendre en compte les variations d’activité biologique (ou hétérogénéité) d’un même tissu. A partir de ces résultats, il est proposé de modéliser la distribution de l’image TEP entière comme un mélange spatialement cohérent de lois binomiales négatives. Des méthodes Bayésiennes sont considérées pour la segmentation d’images TEP et l’estimation conjointe des paramètres du modèle. La cohérence spatiale inhérente aux tissus biologiques est modélisée par un champ aléatoire de Potts-Markov pour représenter la dépendance locale entre les composantes du mélange. Un algorithme original de Monte Carlo par Chaîne de Markov (MCMC) est utilisé, faisant appel aux notions d’échantillonnage dans un espace Riemannien et d’opérateurs proximaux. L’approche proposée est appliquée avec succès à la segmentation de tumeurs en imagerie TEP. Cette méthode est ensuite étendue d’une part en intégrant au processus de segmentation des informations anatomiques acquises par tomodensitométrie (TDM), et d’autre part en traitant une série temporelle d’images correspondant aux différentes phases de respiration. Un modèle de mélange de distributions bivariées binomiale négative - normale est proposé pour représenter les images dynamiques TEP et TDM fusionnées. Un modèle Bayésien hiérarchique a été élaboré comprenant un champ de Potts-Markov à quatre dimensions pour respecter la cohérence spatiale et temporelle des images PET-TDM dynamiques. Le modèle proposé montre une bonne qualité d’ajustement aux données et les résultats de segmentation obtenus sont visuellement en concordance avec les structures anatomiques et permettent la délimitation et le suivi de la tumeur. / This thesis studies statistical image processing of PET images. More specifically, the negative binomial distribution is proposed to model the activity of a single tissue. This representation has the advantage to take into account the variations of biological activity (or heterogeneity) within a single tissue. Based on this, it is proposed to model the data of the entire PET image as a spatially coherent finite mixture of negative binomial distributions. Bayesian methods are considered to jointly perform the segmentation and estimate the model parameters. The inherent spatial coherence of the biological tissue is modeled by a Potts-Markov random field to represent the local dependence between the components of the mixture. An original Markov Chain Monte Carlo (MCMC) algorithm is proposed, based on sampling in a Riemannian space and proximal operators. The proposed approach is successfully applied to the segmentation of tumors in PET imaging. This method is further extended by incorporating anatomical information acquired by computed tomography (CT) and processing a time series of images corresponding to the phases of respiration. A mixture model of bivariate negative binomial - normal distributions is proposed to represent the dynamic PET and CT fused images. A hierarchical Bayesian model was developed including a four dimensional Potts-Markov field to enforce the spatiotemporal coherence of dynamic PET-CT images. The proposed model shows a good fit to the data and the segmentation results obtained are visually consistent with the anatomical structures and allow accurate tumor delineation and tracking.

Cette thèse traite du problème de séparation aveugle de sources non-négatives (c'est à dire des grandeurs positives ou nulles). La situation de séparation de mélanges linéaires instantanés de sources non-négatives se rencontre dans de nombreux problèmes de traitement de signal et d'images, comme la décomposition de signaux mesurés par un spectromètre (spectres de masse, spectres Raman, spectres infrarouges), la décomposition d'images (médicales, multi-spectrale ou hyperspectrales) ou encore l'estimation de l'activité d'un radionucléide. Dans ces problèmes, les grandeurs sont intrinsèquement non-négatives et cette propriété doit être préservée lors de leur estimation, car c'est elle qui donne un sens physique aux composantes estimées. La plupart des méthodes existantes de séparation de sources non-négatives requièrent de ``fortes" hypothèses sur les sources (comme l'indépendance mutuelle, la dominance locale ou encore l'additivité totale des sources), qui ne sont pas toujours vérifiées en pratique. Dans ce travail, nous proposons une nouvelle méthode de séparation de sources non-négatives fondée sur la répartition géométrique du nuage des observations. Les coefficients de mélange et les sources sont estimées en cherchant le cône simplicial d'ouverture minimale contenant le nuage des observations. Cette méthode ne nécessite pas l'indépendance mutuelle des sources, ni même leur décorrélation; elle ne requiert pas non plus la dominance locale des sources, ni leur additivité totale. Une seule condition est nécessaire et suffisante: l'orthant positif doit être l'unique cône simplicial d'ouverture minimale contenant le nuage de points des signaux sources. L'algorithme proposé est évalué avec succès dans deux situations de séparation de sources non-négatives de nature très différentes. Dans la première situation, nous effectuons la séparation de spectres de masse mesurés à la sortie d'un chromatographe liquide haute précision, afin d'identifier et quantifier les différents métabolites (petites molécules) présents dans l'urine d'un rat traité au phénobarbital. Dans la deuxième situation, nous estimons les différents compartiments pharmacocinétiques du radio-traceur FluoroDeoxyGlucose marqué au fluor 18 ([18F]-FDG) dans le cerveau d'un patient humain, à partir d'une série d'images 3D TEP de cet organe. Parmi ces pharmacocinétiques, la fonction d'entrée artérielle présente un grand intérêt pour l'évaluation de l'efficacité d'un traitement anti-cancéreux en oncologie. / This thesis addresses the problem of non-negative blind source separation (i.e. positive or zero quantities). The situation of linear instantaneous mixtures of non-negative sources occurs in many problems of signal and image processing, such as decompositions of signals measured by a spectrometer (mass spectra, Raman spectra, infrared spectra), decomposition of images (medical, multi-spectral and hyperspectral) or estimating of the activity of a radionuclide. In these problems, the sources are inherently non-negative and this property should be preserved during their estimation, in order to get physical meaning components. Most of existing non-negative blind source separation methods require ``strong" assumptions on sources (such as mutual independence, local dominance or total additivity), which are not always satisfied in practice. In this work, we propose a new geometrical method for separating non-negative sources. The mixing matrix and the sources are estimated by finding the minimum aperture simplicial cone containing the scatter plot of mixed data. The proposed method does not require the mutual independence of the sources, neither their decorrelation, nor their local dominance, or their total additivity. One condition is necessary and sufficient: the positive orthant must be the unique minimum aperture simplicial cone cone containing the scatter plot of the sources. The proposed algorithm is successfully evaluated in two different problems of non-negative sources separation. In the first situation, we perform the separation of mass spectra measured at the output of a liquid chromatograph to identify and quantify the different metabolites (small molecules) present in the urine of rats treated with phenobarbital . In the second situation, we estimate the different pharmacokinetics compartments of the radiotracer [18F]-FDG in human brain, from a set of 3D PET images of this organ, without blood sampling. Among these pharmacokinetics, arterial input function is of great interest to evaluate the effectiveness of anti-cancer treatment in oncology.

Ce travail s’inscrit dans le cadre du développement d’une médecine davantage personnalisée et préventive, pour laquelle la fusion d’informations multi modale et de différentes représentations d'une même modalité sont nécessaires afin d'aboutir à une quantification fiable des images médicales en oncologie. Dans cette étude nous présentons deux applications de traitement et d'analyse des images médicales: le débruitage des images TEP et la détermination des volumes anatomo-fonctionnels des tumeurs en imagerie multi modale TEP/TDM. Pour le débruitage des images TEP, nous avons mis en place une approche intitulée "WCD" permettant de bénéficier des caractéristiques complémentaires de la transformée en ondelettes et la transformée en Curvelets afin de mieux représenter les structures isotropiques et anisotropiques dans ces images, ce qui permet de réduire le bruit tout en minimisant les pertes d'informations utiles dans les images TEP. En ce qui concerne la deuxième application, nous avons proposé une méthode de segmentationTEP/TDM intitulée "WCHMT" permettant d'exploiter la spécificité des arbres de Markov caché de prendre en compte les dépendances statistiques entre l’ensemble des données. Ce modèle permet de gérer simultanément les propriétés complémentaires de l’imagerie fonctionnelle et l’imagerie morphologique dans un cadre unifié où les données sont représentées dans le domaine des Contourlets. Le débruitage en TEP a abouti à une hausse significative du rapport signal sur-bruit (SNR) en garantissant la moindre variation de l'intensité et du contraste local. Quant à la segmentation multimodale TEP/TDM, elle a démontré une bonne précision lors de la détermination du volume tumoral en terme du coefficient de Dice (DSC) avec le meilleur compromis entre la sensibilité (SE) et la valeur prédictive positive (PPV) par rapport à la vérité terrain. / This thesis is a part of the development of more personalized and preventive medicine, for which a fusion of multi modal information and diverse representations of the same modality is needed in order to get accurate and reliable quantification of medical images in oncology. In this study we present two applications for image processing analysis: PET denoising and multimodal PET/CT tumor segmentation. The PET filtering approach called "WCD" take benefit from the complementary features of the wavelet and Curvelets transforms in order to better represent isotropic and anisotropic structures in PET images. This algorithm allows the reduction of the noise while minimizing the loss of useful information in PET images. The PET/CT tumor segmentation application is performed through a Markov model as a probabilistic quadtree graph namely a Hidden Markov Tree (HMT).Our motivation for using such a model is to provide fast computation, improved robustness and an effective interpretational framework for image analysis on oncology. Thanks to two efficient aspects (multi observation and multi resolution), when dealing with Hidden Markov Tree (HMT), we exploit joint statistical dependencies between hidden states to handle the whole data stack. This model called "WCHMT" take advantage of the high resolution of the anatomic imaging (CT) and the high contrast of the functional imaging (PET). The denoising approach led to the best trade-off between denoising quality and structure preservation with the least quantitative bias in absolute intensity recovery. PET/CT segmentation's results performed with WCHMT method has proven a reliable segmentation when providing high Dice Similarity Coeffcient (DSC) with the best trade-off between sensitivity (SE) and positive predictive value (PPV).

La Tomographie par Emission de Positons (TEP) au 18Fluoro-désoxyglucose (18F-FDG) est l’imagerie de référence pour la quantification in vivo du métabolisme glucidique des cellules tumorales. Elle permet, entre autre, de suivre les modifications du métabolisme tumoral en cours de chimiothérapie. Le cancer du sein regroupe différentes entités génomiques dont les comportements clinico-biologiques et la prise en charge thérapeutique divergent. L’objectif de cette thèse était d’étudier le lien entre ces diverses entités biologiques du cancer du sein et le comportement métabolique tumoral en cours de chimiothérapie néoadjuvante. Nous avons également extrait, parmi les différents paramètres métaboliques tumoraux des images TEP, les critères les plus robustes pour prédire dès la fin dès la première cure de chimiothérapie néoadjuvante la réponse histologique finale et la survie des patientes. Nous avons également appliqué un modèle de mesure de la perfusion tumorale, dérivée d’une acquisition dynamique du premier passage artériel et tumoral du 18F-FDG.Le premier article de cette thèse souligne l’impact majeur du phénotype tumoral sur le comportement métabolique en cours de chimiothérapie de la tumeur primitive mammaire. Les trois articles suivants montrent que, pour les tumeurs triple-négatives et HER2 positives, les modifications métaboliques tumorales observées par la TEP au 18F-FDG prédisent la réponse histologique complète à l’issue du traitement. Concernant le phénotype tumoral luminal/HER2 négatif, la réponse métabolique apporte surtout une information pronostique. L’imagerie TEP au 18F-FDG pourrait permettre dans un avenir proche de guider les choix thérapeutiques du clinicien, en proposant une alternative thérapeutique aux patientes non-répondeuses identifiées dès la première cure de chimiothérapie néoadjuvante. / Positron Emission Tomography (PET) with 18Fluoro-deoxyglucose (18F-FDG) is the reference imaging examination for in-vivo quantification of the glucidic metabolism of tumour cells. It allows for the monitoring of tumour metabolic changes during chemotherapy. Breast cancer comprises several distinct genomic entities with different biological characteristics and clinical behaviours, leading to different tailored treatments. The aim of this doctoral thesis was to evaluate the relationship between the different biological entities of breast cancer and the tumour metabolic behaviour during neoadjuvant chemotherapy. We have also retrieved, among the various metabolic parameters on PET images, the most reliable ones to predict, as early as after the first neoadjuvant cycle, the final tumour histologic response and patient’s outcome. We have also evaluated early changes in tumour blood flow, using a tumour first-pass model derived from an dynamic 18F-FDG-PET acquisition.The first article presented in this thesis has underlined the strong correlation between breast cancer subtypes, and the tumour metabolic behaviour during chemotherapy. The following three articles have demonstrated that tumour metabolic changes after the first neoadjuvant cycle can predict the final histologic complete response at the end of the treatment, both in triple-negative and HER2 positive tumours. Concerning the luminal/HER2 subtype, the early metabolic response mainly predicts patient’s outcome.These results should lead, in the near future, to PET-guided neoadjuvant strategies, in order to adapt the neoadjuvant treatment in poor-responding women. Such a strategy should lead to enhanced personalized medicine.

La tomographie par émission de positons (TEP) est une modalité d’imagerie nucléaire puissante, permettant des mesures fonctionnelles non-invasive dans les cellules, les animaux et les humains avec une haute sensibilité et résolution. Les exosomes sont des vésicules extracellulaires de 30 à 120 nm qui peuvent transférer leur contenu cytoplasmique entre cellules, mais comprendre leurs cheminements in vivo reste un défi. Les hydrogels thermosensibles à base de chitosane ont été développés et sont sous optimisation pour diverses applications telles que l'embolisation des vaisseaux sanguins, l'administration de médicaments, l’'administration de lymphocytes et la réparation du cartilage et des disques intervertébraux. Il y a un besoin urgent de suivi in vivo à court terme pour évaluer la rétention des hydrogels et des exosomes. Le Hexadécyl-4- [18F]-fluorobenzoate ([18F]HFB) est un radiotraceur lipophile à longue chaîne qui est retenu dans les membranes cellulaires et les biomatériaux. Le but de ce travail était d'automatiser la radiosynthèse de [18F]HFB pour marquer des exosomes et des hydrogels. La radiosynthèse et la purification de [18F]HFB ont été réalisées en utilisant le synthétiseur de chimie commercial IBA Synthera®. [18F]HFB a été préparé via substitution du précurseur d’ammonium quaternaire par [18F]F-. Après une première purification via une cartouche C18, [18F]HFB a été élué avec de l'acétonitrile et purifié par HPLC. [18F]HFB a ensuite été reformulé dans une solution de DMSO (10%) après élimination du solvant HPLC sous azote, filtré et dilué dans une solution saline stérile. [18F]HFB a été obtenu en rendement radiochimique allant de 15 à 45% (corrigé pour désintégration), en haute pureté radiochimique et chimique, et dans un temps de synthèse total de 60 minutes. Les exosomes n'ont pas été marqués avec succès. Cependant, les hydrogels de chitosane ont démontré un marquage élevé, avec une stabilité du complexe >90%, même après 8 heures d’incubation en solution saline. La TEP avec [18F]HFB d'exosomes et de biomatériaux présente une approche novatrice pour déterminer leur distribution in vivo. / Positron emission tomography (PET) is a powerful nuclear imaging modality allowing for non-invasive functional measures in cells, animals and humans with high sensitivity. Exosomes are 30-120 nm extracellular vesicles that can transfer their cytoplasmic contents between cells, however, understanding where exosomes traffic in the body remains a challenge. Chitosan-based thermosensitive hydrogels have been developed and are currently under optimization for various applications such as blood vessel embolization, drug delivery, lymphocyte delivery systems, and cartilage and intervertebral disc repair. There is an urgent need for in vivo, short term follow-up of such procedures to assess the retention of hydrogels and exosomes at the site of injection. Hexadecyl-4-[18F]fluorobenzoate ([18F]HFB) is a long chain lipophilic radiotracer that has been reported to be retained within cell membranes or biomaterials. The aim of this work was to automate the radiosynthesis of [18F]HFB for labeling exosomes and chitosan-based hydrogels. The radiosynthesis and purification of [18F]HFB was done using the commercial IBA Synthera® chemistry synthesiser with the R&D IFP-cassette and HPLC module. As previously reported, [18F]HFB was prepared by [18F]F- substitution of the trimethyl ammonium triflate precursor in DMSO. After removal of unreacted [18F]F- and DMSO via a C18 light cartridge, [18F]HFB was eluted with acetonitrile and purified by semi-prep C18 HPLC. [18F]HFB was then reformulated in DMSO (10%) solution after removal of the HPLC solvent from the radioactive product peak under nitrogen, filtered, and diluted in sterile saline. [18F]HFB was obtained in radiochemical yield (isolated after HPLC and evaporation) ranging from 15 – 45% (decay-corrected), high radiochemical and chemical purities, and within a total synthesis time of 60 mins. Exosomes were not successfully labeled. However, high labeling efficiency was observed with the chitosan hydrogels displaying a stability >90%, even after 8 hours incubation in saline. PET imaging with [18F]HFB of exosomes and biomaterials presents a novel approach to determining their in vivo distribution.

Aujourd’hui les médecins disposent de nombreuses techniques d’imagerie médicale afin d’établir des diagnostics précis et précoces. Cependant, chacune de ces techniques possède ses propres avantages et inconvénients. C’est pourquoi, l’utilisation de méthodes bi- ou multi-modales paraît intéressante. Parmi celles-ci, la combinaison TEP/IRM permet d’apporter des informations complémentaires. Il est alors nécessaire d’injecter aux patients un traceur adapté à chacune de ces modalités. Ce travail de thèse a donc consisté à synthétiser des plateformes moléculaires « universelles » utilisables pour l’imagerie IRM et TEP selon deux stratégies. La première a consisté en la synthèse d’une molécule composée d’un macrocycle de type DO3A permettant à la fois la chélation d’un atome de gadolinium pour l’IRM mais aussi d’un atome de gallium 68 pour la TEP. L’idée étant, afin d’avoir une sonde bimodale, de réaliser un mélange des deux composés. La seconde stratégie a été de synthétiser une unique molécule pouvant être marquée à la fois par du gadolinium pour l’IRM et par un atome de fluor 18 pour la TEP. Afin de pouvoir cibler un phénomène physiopathologique donné, l’idée de ces plateformes est de pouvoir introduire de manière simple et versatile une biomolécule. La chimie « click » semble être une méthode particulièrement attractive pour pouvoir réaliser cet objectif. Cependant, cette réaction, habituellement catalysée au cuivre est difficilement applicable sur ce genre de plateforme du fait de l’affinité du cuivre pour le macrocycle DO3A. Ce problème a donc été contourné par utilisation de la réaction de chimie « click » catalysée par des complexes de ruthénium afin d’avoir accès aux deux plateformes macrocycliques. / Today physicians can use a wide variety of medical imaging techniques to establish early and accurate diagnosis. Nevertheless, each modality has its own advantages and drawbacks. This is why bi- or multimodality approach seems interesting. Among them, PET/MRI combination seems very promising because it can bring complementary informations. It is therefore necessary to inject to patients tracers specific to each imaging modality. This work described the synthesis of molecular platforms for MRI and PET imaging, according to 2 different strategies. The first one consisted in the synthesis of a DO3A macrocycle allowing the chelation of both gadolinium for MRI and gallium 68 for PET. The aim here is to have a bimodal probe, with a mixture of each compound. The second strategy was the preparation of a single molecule that can be simultaneously labeled by both gadolinium for MRI and fluorine 18 for PET. The final goal is to introduce onto these platforms a biomolecule in a versatile and easy way, to be able to target a specific pathophysiological process. ‘‘Click’’ chemistry seems to be an attractive methodology to achieve this goal. However, this reaction, usually catalyzed with copper is not suitable to DO3A macrocyles due to the copper affinity with those azamacrocycles. This issue has been circumvent by the use of ruthenium catalyzed ‘‘click’’ chemistry. We were then able to access to both macrocycles platforms.

Dans le cadre de cette thèse, nous nous sommes intéressés à l’étude de l’apport d’une aide assistée par ordinateur au diagnostic de certaines maladies dégénératives du cerveau, en explorant les images de tomographie par émission de positons, par des techniques de traitement d’image et d’analyse statistique.Nous nous sommes intéressés à la représentation corticale des 116 régions anatomiques, en associant à chacune d’elles un vecteur d’attribut issu du calcul des 4 premiers moments des intensités de voxels, et en y incluant par ailleurs l’entropie. Sur la base de l’aire de courbes ROC, nous avons établi qualitativement la pertinence de chacune des régions anatomiques, en fonction du nombre de paramètres du vecteur d’attribut qui lui était associé, pour séparer le groupe des sujets sains de celui des sujets atteints de la maladie d’Alzheimer. Dans notre étude nous avons proposé une nouvelle approche de sélection de régions les plus pertinentes, nommée "combination matrix", en se basant sur un système combinatoire. Chaque région est caractérisée par les différentes combinaisons de son vecteur d’attribut. L’introduction des régions les plus pertinentes(en terme de pouvoir de séparation des sujets) dans le classificateur supervisé SVM nous a permis d’obtenir, malgré la réduction de dimension opérée, un taux de classification meilleur que celui obtenu en utilisant l’ensemble des régions. / Our research focuses on presenting a novel computer-aided diagnosis technique for brain Positrons Emission Tomography (PET) images. It processes and analyzes quantitatively these images, in order to better characterize and extract meaningful information for medical diagnosis. Our contribution is to present a new method of classifying brain 18 FDG PET images. Brain images are first segmented into 116 Regions Of Interest (ROI) using an atlas. After computing some statistical features (mean, standarddeviation, skewness, kurtosis and entropy) on these regions’ histogram, we defined a Separation Power Factor (SPF) associated to each region. This factor quantifies the ability of each region to separate neurodegenerative diseases like Alzheimer disease from Healthy Control (HC) brain images. A novel region-based approach is developed to classify brain 18FDG-PET images. The motivation of this work is to identify the best regional features for separating HC from AD patients, in order to reduce the number of features required to achieve an acceptable classification result while reducing computational time required for the classification task.

The diploma thesis is focused on the theoretical knowledge of lithium accumulators. More attention is given to electrolytes and especially to flame retardants, where the types and individual examples of flame retardants are described more detailed. The practical part is focused on the individual laboratory measurement of selected samples of electrolytes with different flame retardants. The measurement results are analyzed in other parts.