Bien que l’utilité de la TEP au [18F]FDG soit confirmée pour le diagnostic et le suivi thérapeutique chez les patients atteints de lymphome, la spécificité de la captation du [18F]FDG a été mise en doute en raison de sa dépendance au métabolisme du glucose, qui peut augmenter dans des conditions bégnines comme les processus inflammatoire ou infectieux. Compte tenu de ces limites, un nucléoside a été développé en tant que nouvel outil pour l'imagerie TEP ([18F]fludarabine). Une radiosynthèse entièrement automatisée a été mise en place et des études précliniques ont été menées sur des modèles murins de xénogreffes (lignées cellulaires folliculaires: RL7 et DOHH-2, myélome multiple (MM) : RPMI8226, lymphome du système nerveux central (LSNC) : MC116), parallèlement au [18F]FDG. Le profil de distribution de la radioactivité de la [18F]fludarabine dans des organes sélectionnés a confirmé le ciblage spécifique de la tumeur. Dans un modèle de lymphome folliculaire, nous avons évalué sa fiabilité pendant le traitement par rituximab et démontré - pas d’interférence entre le traitement et sa captation - une plus forte corrélation entre la fixation de ce radiopharmaceutique et les valeurs quantitatives extraites de l'histologie, comparée au [18F]FDG-TEP. En conséquence, cet outil TEP peut être considéré comme une approche prometteuse pour détecter la maladie résiduelle persistante pendant ou après un traitement par chimiothérapie. En outre, l’évaluation de la [18F]fludarabine lors d’un processus inflammatoire induit par la térébenthine a montré une accumulation significativement plus faible dans le tissu inflammé par comparaison à celle observée avec le [18F]FDG. Dans le MM, le rôle de la [18F]FDG-TEP reste limité en raison de son manque de sensibilité pour détecter une atteinte diffuse de la moelle osseuse et de petites lésions crâniennes dues à la fixation physiologique du [18F]FDG dans le cerveau. Nos données suggèrent que la TEP à la [18F]fludarabine pourrait représenter une modalité alternative et peut-être plus spécifique pour l'imagerie de MM. Dans notre dernière étude, sur les tumeurs cérébrales de xénogreffes, ce nouvel outil TEP a révélé des réponses significativement divergentes entre le LSNC et le glioblastome (GBM), tandis que le [18F]FDG a montré un chevauchement de fixation entre ces deux modèles. Une première étude chez l'homme a été entreprise pour un diagnostic initial, où 10 patients non traités ont été recrutés avec une leucémie lymphoïde chronique à cellules B (LLC) ou un lymphome B diffus à grandes cellules (LBDGC). Les scanners partiels successifs ont été acquis pendant 250 mn après l’injection i.v d’une activité de 4MBq/kg. Les résultats avec les modalités conventionnelles (TDM et/ou [18F]FDG-TEP) ont également été considérés. L'étude a également été conçue pour estimer la dosimétrie pour les principaux organes. Chez les patients atteints d’un LBDGC, une augmentation de la captation a été observée dans les sites considérés anormaux par TDM et [18F]FDG ; chez deux patients, des résultats contradictoires ont été observés avec ces deux radiopharmaceutiques. Chez les patients LLC, la fixation de la [18F]fludarabine a coïncidé avec les sites susceptibles d'être impliqués et a montré une captation significative dans la moelle osseuse hématopoïétique. Aucune fixation n'a été observée, quel que soit le groupe de maladies, dans le muscle cardiaque et le cerveau. De plus, la dose efficace moyenne a été révélée inférieure à la dose efficace rapportée pour le [18F]FDG. En conclusion, ces résultats précliniques et cliniques ont révélé une grande spécificité de ce radiopharmaceutique pour les tissus lymphoprolifératifs. De plus, cela pourrait être un outil robuste pour quantifier plus précisément la maladie, même avec des processus inflammatoires, évitant ainsi les résultats faussement positifs, et une approche innovante pour l'imagerie des maladies lymphoprolifératives caractérisées par une faible activité mitotique. / Although PET using [18F]FDG has proved to be useful for diagnosis and therapy monitoring in patients with lymphoma, the specificity of [18F]FDG uptake has been critically questioned because of its dependence on glucose metabolism, which may indiscriminately increase in benign conditions such as inflammatory or infectious processes. Considering these drawbacks, an adenine nucleoside analogue was developed as a novel PET imaging probe ([18F]fludarabine). An efficient and fully automated radiosynthesis has been implemented and, subsequently preclinical studies in xenograft murine models (follicular cell lines: RL7 and DOHH-2, multiple myeloma (MM): RPMI8226, central nervous system (CNS) lymphoma: MC116) were conducted with this novel 18F-radiopharmaceutical in parallel with [18F]FDG. The pattern of the radioactivity distribution in selected organs confirmed the tumor-specific targeting. In a follicular lymphoma model, we evaluated its robustness during rituximab therapy and demonstrated - the treatment did not interfere with its uptake - a stronger correlation between quantitative values extracted from this 18F-radiopharmaceutical and histology when compared to [18F]FDG-PET. Accordingly, this PET tool may be considered as a promising approach for detecting the persistence of residual disease during or after rituximab-like treatment. Furthermore, its behaviour in turpentine-induced inflammatory process showed significantly weaker uptake in inflammation when compared to [18F]FDG. In MM, the role of [18F]FDG-PET remains limited because of its lack of sensitivity for detecting diffuse bone marrow involvement, small skull lesions due to the physiological [18F]FDG uptake in brain. Our data suggested that [18F]fludarabine-PET might represent an alternative and perhaps more specific modality for MM imaging. In our latest study, on xenograft brain tumors, this novel PET probe revealed significantly divergent responses between CNS lymphoma and glioblastoma (GBM), while [18F]FDG demonstrated overlap between the groups. A first in man study, was undertaken, for an initial diagnosis, where 10 untreated patients were enrolled with either B-cell chronic lymphocytic leukemia (CLL) or diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL). Successive partial body scans were acquired for 250 min after i.v. injection with an activity of 4 MBq/kg. The results with conventional modalities (CT and/or [18F]FDG-PET) have also been investigated. The study was also designed to estimate its radiation dose for major organs. In DLBCL patients, increased uptake was observed in sites considered abnormal by CT and [18F]FDG; in two patients discrepancies were observed in comparison with [18F]FDG. In CLL patients, the uptake coincided with sites expected to be involved and displayed a significant uptake in hematopoietic bone marrow. No uptake was observed, whatever the disease group, in the cardiac muscle and brain. Moreover, its mean effective dose was below the effective dose reported for [18F]FDG. In conclusion, these preclinical and clinical findings revealed a great specificity of this 18F-radiopharmaeutical for lymphoma tissues. Furthermore, it might well be a robust tool for correctly quantifying the disease, even with inflammatory processes, thus avoiding the false-positive results, and an innovative approach for imaging lymphoid neoplasms with low mitotic activity.

Plusieurs maladies rénales et cardiovasculaires présentent une altération de l’expression des récepteurs de type 1 de l'angiotensine (AT1R) et sont traitées par le candésartan ou le losartan. Le radiomarquage de cette famille de molécules développé au sein de notre laboratoire a démontré une liaison spécifique pour les AT1R rénaux chez les rats et les cochons. Le [11C]méthyl-candésartan présente une cinétique supérieure à celle du [11C]méthyl-losartan. Néanmoins, la présence d’un radiométabolite hydrophobe, interférant avec le signal TEP du traceur d’origine, rend la quantification des AT1R complexe. Le [18F]fluoropyridine-losartan est un antagoniste qui possède une affinité de liaison élevée ainsi que peu de métabolites radiomarqués dans les reins de rats. Cependant, sa faible activité molaire ne permet pas de visualiser les niveaux d’AT1R myocardiques présents en faible densité. Le but de cette recherche est de développer les radiosynthèses automatisées d'analogues 18F-fluoropyridinés du candésartan et du losartan en très hautes puretés et activités molaires et d'évaluer l'efficacité du [18F]fluoropyridine-candésartan comme traceur TEP sélectif aux AT1R. Le [18F]fluoropyridine-candésartan et le [18F]fluoropyridine-losartan ont été synthétisés via la cycloaddition de Huisgen catalysée au cuivre(I) entre le 2-[18F]fluoro-3-(pent-4-yn-1-yloxy)pyridine ([18F]FPyKYNE) et un dérivé azidé du candésartan ou du losartan. Le [18F]FPyKYNE est préalablement obtenu par radiofluoration de NO2PyKYNE puis purifié par HPLC, empêchant ainsi la formation de sous-produits nitropyridinés. Après optimisation, les traceurs sont obtenus avec un rendement radiochimique de 11% et des activités molaires (>380 GBq/μmol), des puretés chimiques et radiochimiques (>97%) très élevées. Les tests de contrôle de qualité complet du [18F]fluoropyridine-losartan permettant son utilisation dans des études cliniques futures ont aussi été développés. Le fluoropyridine-candésartan a révélé une affinité élevée (Ki=5,9 nM) dans des membranes exprimant les AT1R, comparable au fluoropyridine-losartan (Ki=5,6 nM) mais inférieure à celle du candésartan (Ki=0,4 nM). Des études d’ultrafiltration ont démontré que le [18F]fluoropyridine-candésartan se lie fortement aux protéines plasmatiques (99,3%). La liaison spécifique aux AT1Rs a été confirmée ex vivo par biodistribution. Une réduction significative (-86%) de la captation dans le cortex rénal de rats prétraités (candésartan ou losartan) est constatée. Des résultats similaires sont obtenus in vitro par autoradiographie avec co-incubation en présence de losartan. La présence de métabolites radiomarqués a été évaluée ex vivo dans du plasma et dans les reins d’animaux témoins ou prétraités (candésartan ou losartan) par HPLC. Le [18F]fluoropyridine-candésartan a été métabolisé en composés radiomarqués hydrophiles, affichant une interférence minimale sur la liaison rénale aux AT1R avec 82% de traceur inchangé dans les reins 20 min après injection. Les images TEP/TC dynamiques du [18F]fluoropyridine-candésartan, acquises pendant 60 min, ont révélé des accumulations élevées et éliminations lentes dans le cortex rénal et le foie avec des rapports tissu-sang élevés. La spécificité de liaison aux AT1R a été démontrée par le blocage des sites de liaison avec du losartan 20 min après l'injection (réductions des rapports tissu-sang dans le cortex rénal (-84%) et dans le foie (-93%)). Aucun changement n'a été observé dans les reins de rats prétraités avec l'antagoniste des AT2R PD123,319, confirmant la sélectivité de liaison pour les AT1R. Les radiosynthèses reproductibles automatisées, les propriétés de liaison ainsi que la stabilité in vivo font du [18F]fluoropyridine-candésartan et du [18F]fluoropyridine-losartan des radiotraceurs potentiels permettant l’imagerie TEP des AT1R dans plusieurs maladies cardiovasculaires ou rénales, offrant ainsi la possibilité de suivre la progression de ces maladies dans des études longitudinales mais aussi de mieux guider la thérapie. / Numerous renal and cardiovascular diseases exhibit alterations in the Angiotensin type 1 receptor (AT1R) levels that are treated with candesartan or losartan. Our previous radiolabeled derivatives of these drugs displayed specific binding for renal AT1R in rats and pigs. [11C]Methyl-candesartan exhibited superior kinetics than [11C]methyl-losartan, but a hydrophobic radiometabolite interfered with the PET signal and AT1R quantification. High binding affinity, full antagonistic efficacy and minimal interference of labeled metabolites in rat kidneys were observed with [18F]fluoropyridine-losartan. However, the tracer’s low molar activity prevented visualization of low-density myocardial AT1R. The aim of this research was to develop automated radiosyntheses of 18F-fluoropyridinated analogs of candesartan and losartan in very high purities and molar activities and to evaluate [18F]fluoropyridine-candesartan efficacy as a selective AT1R PET tracer. [18F]Fluoropyridine-candesartan and [18F]fluoropyridine-losartan were synthesized via the copper(I)-catalyzed Huisgen cycloaddition between 2-[18F]fluoro-3-(pent-4-yn-1-yloxy)pyridine ([18F]FPyKYNE) and an azido-derivative of candesartan or losartan, respectively, followed by acid deprotection and C18-HPLC purification. [18F]FPyKYNE was obtained by radiofluorination of NO2PyKYNE and purified by silica-gel HPLC, preventing the formation of nitropyridinated by-products in the second step. The reaction parameters and purifications were optimized to provide tracers in 11% radiochemical yield with very high molar activities (>380 GBq/μmol), chemical and radiochemical purities (>97%). Full quality control testing of [18F]fluoropyridine-losartan was performed to validate its safe use in future clinical studies. The binding and pharmacokinetic properties of the novel [18F]fluoropyridine-candesartan were evaluated in vitro and ex/in vivo in male Sprague-Dawley rats. Competition binding assays in AT1R-expressing membranes revealed a high affinity of fluoropyridine-candesartan (Ki=5.9 nM), which is similar to fluoropyridine-losartan (Ki=5.6 nM) but lower than candesartan (Ki=0.4 nM). [18F]Fluoropyridine-candesartan bound strongly to plasma proteins (99.3%) as assessed by ultrafiltration. Specific binding was confirmed by ex vivo biodistribution 20 min after tracer injection, with a significant uptake reduction (-86%) in the AT1R-rich kidney cortex of pretreated (candesartan or losartan) rats and by in vitro autoradiography with losartan co-incubation. Radiolabeled metabolites in plasma and kidneys of control and pretreated (candesartan or losartan) animals were analyzed by column-switch HPLC. [18F]Fluoropyridine-candesartan was mainly metabolized to radiolabeled hydrophilic compounds, displaying minimal interference on renal AT1R binding with 82% of unchanged tracer in the kidneys at 20 min post-injection. Dynamic PET/CT images of [18F]fluoropyridine-candesartan, acquired for 60 min at baseline, revealed high accumulation and slow clearance from the kidney cortex and liver with high tissue-to-blood ratios. Binding specificity for AT1R was demonstrated with marked reductions in kidney-cortex (-84%) and liver (-93%) tissue-to-blood ratios at 20 min post-injection, when blocking with losartan. No change was observed in kidneys of rats pre-treated with the AT2R antagonist PD123,319, confirming binding selectivity for AT1 over AT2 receptors. The favorable binding properties and in vivo stability of [18F]fluoropyridine-candesartan support further studies to validate its potential as AT1R PET radioligand. The reproducible automated radiosyntheses developed in my research will allow innovative in-vivo PET imaging of AT1R-expression in several diseases, offering the possibility to follow disease progression in longitudinal studies and guide therapy.

La tomographie d’émission par positrons (TEP) est une modalité d’imagerie moléculaire utilisant des radiotraceurs marqués par des isotopes émetteurs de positrons permettant de quantifier et de sonder des processus biologiques et physiologiques. Cette modalité est surtout utilisée actuellement en oncologie, mais elle est aussi utilisée de plus en plus en cardiologie, en neurologie et en pharmacologie. En fait, c’est une modalité qui est intrinsèquement capable d’offrir avec une meilleure sensibilité des informations fonctionnelles sur le métabolisme cellulaire. Les limites de cette modalité sont surtout la faible résolution spatiale et le manque d’exactitude de la quantification. Par ailleurs, afin de dépasser ces limites qui constituent un obstacle pour élargir le champ des applications cliniques de la TEP, les nouveaux systèmes d’acquisition sont équipés d’un grand nombre de petits détecteurs ayant des meilleures performances de détection. La reconstruction de l’image se fait en utilisant les algorithmes stochastiques itératifs mieux adaptés aux acquisitions à faibles statistiques. De ce fait, le temps de reconstruction est devenu trop long pour une utilisation en milieu clinique. Ainsi, pour réduire ce temps, on les données d’acquisition sont compressées et des versions accélérées d’algorithmes stochastiques itératifs qui sont généralement moins exactes sont utilisées. Les performances améliorées par l’augmentation de nombre des détecteurs sont donc limitées par les contraintes de temps de calcul. Afin de sortir de cette boucle et permettre l’utilisation des algorithmes de reconstruction robustes, de nombreux travaux ont été effectués pour accélérer ces algorithmes sur les dispositifs GPU (Graphics Processing Units) de calcul haute performance. Dans ce travail, nous avons rejoint cet effort de la communauté scientifique pour développer et introduire en clinique l’utilisation des algorithmes de reconstruction puissants qui améliorent la résolution spatiale et l’exactitude de la quantification en TEP. Nous avons d’abord travaillé sur le développement des stratégies pour accélérer sur les dispositifs GPU la reconstruction des images TEP à partir des données d’acquisition en mode liste. En fait, le mode liste offre de nombreux avantages par rapport à la reconstruction à partir des sinogrammes, entre autres : il permet d’implanter facilement et avec précision la correction du mouvement et le temps de vol (TOF : Time-Of Flight) pour améliorer l’exactitude de la quantification. Il permet aussi d’utiliser les fonctions de bases spatio-temporelles pour effectuer la reconstruction 4D afin d’estimer les paramètres cinétiques des métabolismes avec exactitude. Cependant, d’une part, l’utilisation de ce mode est très limitée en clinique, et d’autre part, il est surtout utilisé pour estimer la valeur normalisée de captation SUV qui est une grandeur semi-quantitative limitant le caractère fonctionnel de la TEP. Nos contributions sont les suivantes : - Le développement d’une nouvelle stratégie visant à accélérer sur les dispositifs GPU l’algorithme 3D LM-OSEM (List Mode Ordered-Subset Expectation-Maximization), y compris le calcul de la matrice de sensibilité intégrant les facteurs d’atténuation du patient et les coefficients de normalisation des détecteurs. Le temps de calcul obtenu est non seulement compatible avec une utilisation clinique des algorithmes 3D LM-OSEM, mais il permet également d’envisager des reconstructions rapides pour les applications TEP avancées telles que les études dynamiques en temps réel et des reconstructions d’images paramétriques à partir des données d’acquisitions directement. - Le développement et l’implantation sur GPU de l’approche Multigrilles/Multitrames pour accélérer l’algorithme LMEM (List-Mode Expectation-Maximization). L’objectif est de développer une nouvelle stratégie pour accélérer l’algorithme de référence LMEM qui est un algorithme convergent et puissant, mais qui a l’inconvénient de converger très lentement. Les résultats obtenus permettent d’entrevoir des reconstructions en temps quasi-réel que ce soit pour les examens utilisant un grand nombre de données d’acquisition aussi bien que pour les acquisitions dynamiques synchronisées. Par ailleurs, en clinique, la quantification est souvent faite à partir de données d’acquisition en sinogrammes généralement compressés. Mais des travaux antérieurs ont montré que cette approche pour accélérer la reconstruction diminue l’exactitude de la quantification et dégrade la résolution spatiale. Pour cette raison, nous avons parallélisé et implémenté sur GPU l’algorithme AW-LOR-OSEM (Attenuation-Weighted Line-of-Response-OSEM) ; une version de l’algorithme 3D OSEM qui effectue la reconstruction à partir de sinogrammes sans compression de données en intégrant les corrections de l’atténuation et de la normalisation dans les matrices de sensibilité. Nous avons comparé deux approches d’implantation : dans la première, la matrice système (MS) est calculée en temps réel au cours de la reconstruction, tandis que la seconde implantation utilise une MS pré- calculée avec une meilleure exactitude. Les résultats montrent que la première implantation offre une efficacité de calcul environ deux fois meilleure que celle obtenue dans la deuxième implantation. Les temps de reconstruction rapportés sont compatibles avec une utilisation clinique de ces deux stratégies. / Positron emission tomography (PET) is a molecular imaging modality that uses radiotracers labeled with positron emitting isotopes in order to quantify many biological processes. The clinical applications of this modality are largely in oncology, but it has a potential to be a reference exam for many diseases in cardiology, neurology and pharmacology. In fact, it is intrinsically able to offer the functional information of cellular metabolism with a good sensitivity. The principal limitations of this modality are the limited spatial resolution and the limited accuracy of the quantification. To overcome these limits, the recent PET systems use a huge number of small detectors with better performances. The image reconstruction is also done using accurate algorithms such as the iterative stochastic algorithms. But as a consequence, the time of reconstruction becomes too long for a clinical use. So the acquired data are compressed and the accelerated versions of iterative stochastic algorithms which generally are non convergent are used to perform the reconstruction. Consequently, the obtained performance is compromised. In order to be able to use the complex reconstruction algorithms in clinical applications for the new PET systems, many previous studies were aiming to accelerate these algorithms on GPU devices. Therefore, in this thesis, we joined the effort of researchers for developing and introducing for routine clinical use the accurate reconstruction algorithms that improve the spatial resolution and the accuracy of quantification for PET. Therefore, we first worked to develop the new strategies for accelerating on GPU devices the reconstruction from list mode acquisition. In fact, this mode offers many advantages over the histogram-mode, such as motion correction, the possibility of using time-of-flight (TOF) information to improve the quantification accuracy, the possibility of using temporal basis functions to perform 4D reconstruction and extract kinetic parameters with better accuracy directly from the acquired data. But, one of the main obstacles that limits the use of list-mode reconstruction approach for routine clinical use is the relatively long reconstruction time. To overcome this obstacle we : developed a new strategy to accelerate on GPU devices fully 3D list mode ordered-subset expectation-maximization (LM-OSEM) algorithm, including the calculation of the sensitivity matrix that accounts for the patient-specific attenuation and normalisation corrections. The reported reconstruction are not only compatible with a clinical use of 3D LM-OSEM algorithms, but also lets us envision fast reconstructions for advanced PET applications such as real time dynamic studies and parametric image reconstructions. developed and implemented on GPU a multigrid/multiframe approach of an expectation-maximization algorithm for list-mode acquisitions (MGMF-LMEM). The objective is to develop new strategies to accelerate the reconstruction of gold standard LMEM (list-mode expectation-maximization) algorithm which converges slowly. The GPU-based MGMF-LMEM algorithm processed data at a rate close to one million of events per second per iteration, and permits to perform near real-time reconstructions for large acquisitions or low-count acquisitions such as gated studies. Moreover, for clinical use, the quantification is often done from acquired data organized in sinograms. This data is generally compressed in order to accelerate reconstruction. But previous works have shown that this approach to accelerate the reconstruction decreases the accuracy of quantification and the spatial resolution. The ordered-subset expectation-maximization (OSEM) is the most used reconstruction algorithm from sinograms in clinic. Thus, we parallelized and implemented the attenuation-weighted line-of-response OSEM (AW-LOR-OSEM) algorithm which allows a PET image reconstruction from sinograms without any data compression and incorporates the attenuation and normalization corrections in the sensitivity matrices as weight factors. We compared two strategies of implementation: in the first, the system matrix (SM) is calculated on the fly during the reconstruction, while the second implementation uses a precalculated SM more accurately. The results show that the computational efficiency is about twice better for the implementation using calculated SM on-the-fly than the implementation using pre-calculated SM, but the reported reconstruction times are compatible with a clinical use for both strategies.

L'imagerie TEP permet de mesurer et visualiser les changements de la distribution biologique des radiopharmaceutiques au sein des organes d'intérêt au court du temps. Ce suivi temporel offre des informations très utiles concernant les processus métaboliques et physiologiques sous-jacents, qui peuvent être extraites grâce à différentes techniques de modélisation cinétique. De plus, un autre avantage de la prise en compte de l'information temporelle dans les acquisitions TEP pour les examens en oncologie thoracique concerne le suivi des mouvements respiratoires. Ces acquisitions permettent de mettre en place des protocoles et des méthodologies visant à corriger leurs effets néfastes à la quantification, et les artefacts associés. L'objectif de ce projet est de développer une méthode de reconstruction permettant de combiner et mettre en oeuvre d'une part les corrections nécessaires à la quantification des données en TEP, et d'autre part la modélisation de la biodistribution du radiotraceur au cours du temps permettant d'obtenir des images paramétriques pour l'oncologie thoracique. Dans un premier temps, une méthodologie de correction des effets de volume partiel intégrant, dans le processus de reconstruction, une déconvolution de Lucy-Richardson associée à un débruitage dans le domaine des ondelettes, a été proposée. Une seconde étude a été consacrée au développement d'une méthodologie combinant une régularisation temporelle des données par l'intermédiaire d'un ensemble de fonctions de base temporelles, avec une méthode de correction des mouvements respiratoires basée sur un modèle élastique. Enfin, dans une troisième étape, le modèle cinétique de Patlak a été intégré dans un algorithme de reconstruction dynamique, et associé à la correction de mouvement afin de permettre la reconstruction directe d'images paramétriques de données thoraciques soumises au mouvement respiratoire. Les paramètres de transformation élastique pour la correction de mouvement ont été calculés à partir des images TEP d'intervalles synchronisés par rapport à l'amplitude de la respiration du patient. Des simulations Monte-Carlo d'un fantôme 4D géométrique avec plusieurs niveaux de statistiques, et du fantôme anthropomorphique NCAT intégrant des courbes d'activités temporelles réalistes pour les différents tissus, ont été réalisées afin de comparer les performances de la méthode de reconstruction paramétrique développée dans ce travail avec une approche 3D standard d'analyse cinétique. L'algorithme proposé a ensuite été testé sur des données cliniques de patients présentant un cancer bronchique non à petites cellules. Enfin, après la validation indépendante de l'algorithme de correction des effets de volume partiel d'une part, et de la reconstruction 4D incorporant la régularisation temporelle d'autre part, sur données simulées et cliniques, ces deux méthodologies ont été associées afin d'optimiser l'estimation de la fonction d'entrée à partir d'une région sanguine des images reconstruites. Les résultats de ce travail démontrent que l'approche de reconstruction paramétrique proposée permet de conserver un niveau de bruit stable dans les régions tumorales lorsque la statistique d'acquisition diminue, contrairement à l'approche d'estimation 3D pour laquelle le niveau de bruit constaté augmente. Ce résultat est intéressant dans l'optique d'une réduction de la durée des intervalles de la reconstruction 4D, permettant ainsi de réduire la durée totale de l'acquisition 4D. De plus, l'utilisation des fonctions d'entrée estimées avec les méthodes de régularisation temporelle proposées ont conduit à améliorer l'estimation des paramètres de Patlak. Enfin, la correction élastique du mouvement amène à une diminution du biais d'estimation des deux paramètres de Patlak, en particulier sur les tumeurs de petites dimensions situées dans des régions sensibles au mouvement respiratoire. / Positron emission tomography (PET) is now considered as the gold standard and the main tool for the diagnosis and therapeutic monitoring of oncology patients, especially due to its quantitative aspects. With the advent of multimodal imaging in combined PET and X-ray CT systems, many methodological developments have been proposed in both pre-processing and data acquisition, image reconstruction, as well as post-processing in order to improve the quantification in PET imaging. Another important aspect of PET imaging is its high temporal resolution and ability to perform dynamic acquisitions, benefiting from the high sensitivity achieved with current systems. PET imaging allows measuring and visualizing changes in the biological distribution of radiopharmaceuticals within the organ of interest over time. This time tracking provides valuable information to physicians on underlying metabolic and physiological processes, which can be extracted using pharmacokinetic modeling. The objective of this project is, by taking advantage of dynamic data in PET/CT imaging, to develop a reconstruction method combining in a single process all the correction methodology required to accurately quantify PET data and, at the same time, include a pharmacokinetic model within the reconstruction in order to create parametric images for applications in oncology. In a first step, a partial volume effect correction methodology integrating, within the reconstruction process, the Lucy-Richardson deconvolution algorithm associated with a wavelet-based denoising method has been introduced. A second study focused on the development of a 4D reconstruction methodology performing temporal regularization of the dataset through a set of temporal basis functions, associated with a respiratory motion correction method based on an elastic deformation model. Finally, in a third step, the Patlak kinetic model has been integrated in a dynamic image reconstruction algorithm and associated with the respiratory motion correction methodology in order to allow the direct reconstruction of parametric images from dynamic thoracic datasets affected by the respiratory motion. The elastic transformation parameters derived for the motion correction have been estimated from respiratory-gated PET images according to the amplitude of the patient respiratory cycle. Monte-carlo simulations of two phantoms, a 4D geometrical phantom, and the anthropomorphic NCAT phantom integrating realistic time activity curves for the different tissues, have been performed in order to compare the performances of the proposed 4D parametric reconstruction algorithm with a standard 3D kinetic analysis approach. The proposed algorithm has then been assessed on clinical datasets of several patients with non small cell lung carcinoma. Finally, following the prior validation of the partial volume effect correction algorithm on one hand, and the 4D reconstruction incorporating the temporal regularization on the other hand, on simulated and clinical datasets, these two methodologies have been associated within the 4D reconstruction algorithm in order to optimize the estimation of image derived input functions. The results of this work show that the proposed direct parametric approach allows to maintain a similar noise level in the tumor regions when the statistic decreases, contrary to the 3D estimation approach for which the observed noise level increases. This result suggests interesting perspectives for the reduction of frame duration reduction of 4D reconstruction, allowing a reduction of the total 4D acquisition duration. In addition, the use of input function estimated with the developed temporal regularization methods led to the improvement of the Patlak parameters estimation. Finally, the elastic respiratory motion correction led to a diminution of the estimation bias of both Patlak parameters, in particular for small lesions located in regions affected by the respiratory motion.

RESUME: Le travail de recherche rapporté dans cette thèse concerne lamélioration de traceurs marqués au fluor-18 utilisés en routine clinique : la 2-[18F]fluoro-L-tyrosine et le 2-désoxy-2-[18F]fluoro-D-glucose. Les résultats relatifs à lacide aminé, de valeur confirmative pour les connaissances publiées antérieurement dans la littérature, consistent en une validation chez le rat qui entérine le potentiel de ce traceur pour létude de la vitesse de synthèse des protéines cérébrales in vivo. Les perspectives futures pour ce traceur sont dès lors lextension de son utilité dans le domaine de loncologie et son utilisation pour létude de phénomènes physiologiques neurologiques. Durant ce travail, des techniques décrites dans la littérature, mais non pratiquées au CRC ont fait lobjet dune implémentation et sont maintenant accessibles (modèle du rat vigile, méthodes de synthèse de polymères à empreinte moléculaire). La partie principale du travail concerne la récupération du [18F]fluorure et son utilisation pour le marquage nucléophile sans étape dévaporation. La synthèse du 2-désoxy-2-[18F]fluoro-D-glucose a servi de réaction témoin pour tester lapplicabilité des méthodes développées dans ce cadre. Deux stratégies différentes, lune utilisant des supports ioniques et des solvants protiques, lautre utilisant des supports non ioniques et des solvants non protiques, ont permis datteindre les buts fixés avec des rendements dincorporation du [18F]fluorure de même ordre de grandeur que ceux obtenus en radiochimie usuelle du fluor-18. La méthode utilisant les supports non ioniques a par ailleurs démontré sa grande généralité vis-à-vis de précurseurs divers, aliphatiques et aromatiques, dans des conditions de marquage diverses, notamment à température modérée. Les perspectives de ces méthodes nouvelles pour la fabrication des traceurs TEP tirent parti de la possibilité de les implanter dans un automate miniaturisé (milli- ou micro-réacteur), à visée synthétique ou analytique. Lefficacité et la simplicité des méthodes de récupération sans évaporation mises au point dans ce travail les destinent à être utilisées aussi bien en développement des traceurs quen synthèse de routine. Elles sont applicables aussi bien à léchelle des automates courants quà celle des futures applications microfluidiques. Par ailleurs, nous sommes persuadés de lintérêt des polymères à empreinte moléculaire dans le créneau des méthodes analytiques. Egalement applicables à des systèmes miniaturisés, ils devraient aider à la réalisation danalyses automatisées des produits finis et à une libération accélérée. Le gain de temps et les moindres pertes de principe actif conduiront alors à une meilleure disponibilité des traceurs TEP et à leur participation accrue aux objectifs de la médecine personnalisée. Nous pensons dès lors avoir ouvert quelques pistes de recherche prometteuses pour la mise en application de ses nouvelles technologies au domaine de la tomographie à émission de positon. / SUMMARY: The results reported in this work concern the improvement of 18-fluorine labelled radiopharmaceuticals used in routine clinical applications: 2-[18F]fluoro-L-tyrosine and 2-deoxy-2-[18F]fluoro-D-glucose. The study of the metabolism of non carrier added 2-[18F]fluoro-L-tyrosine in rats confirms that this tracer is rapidly and extensively incorporated into cerebral proteins and is therefore well suited to the assessment of Protein Synthesis Rate (PSR) in vivo by PET. A correction for the appearance of metabolites is advised for quantitative interpretation of the data. An improvement in the radiosynthesis is necessary to make 2-[18F]fluoro-L-tyrosine widely available for its application in oncology and to envisage the extended use of this tracer for the study of the protein synthesis in other physiological or pathological processes. The second chapter deals with use of molecular imprints in the PET radiochemistry. The molecularly imprinted polymers were synthetized, characterized and tested for the production of specific PET tracers and the plasma analysis of the parent metabolites. The third part of the work consisted in a development of new methods for the [18F]fluoride recovery in order to permit the labelling of different precursors through nucleophilic substitution without the evaporation step classically performed in 18-fluorine radiochemistry. The synthesis of 2-deoxy-2-[18F]fluoro-D-glucose has been used as a tool for the evaluation of the developed methods. Two strategies were considered to concentrate and recover the [18F]fluoride. The first one used ionic solid supports and protic solvents. The second one relied on the use of non ionic solid supports and non protic solvents. Both strategies led us to reach [18F]fluoride incorporation yields as high as in classical radiosyntheses with evaporation. Ionic liquids and tertiary alcohols were also evaluated in order to improve the tolerance of the [18F]fluoride nucleophilic substitution to water. The molecularly imprinted polymers and the new methods for the recovery of [18F]fluoride will now be tested for the implementation of PET tracers radiosynthesis and quality control into microchip devices.

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Des développements technologiques récents concernant les photodiodes à effet avalanche (PDA) ont mené à la conception et la fabrication d'un tout nouveau module de détection de radiation TEP (tomographie d'émission par positrons) destiné à l'imagerie moléculaire préclinique. Il est basé sur une matrice de 8 par 8 scintillateurs LYSO (ortho-silicate de lutétium dopé au cérium, cerium-doped lutetium yttrium orthosilicate ) individuellement couplés aux pixels de deux matrices monolithiques de 4 par 8 PDA. Cette avancée, pouvant amener la résolution spatiale d'un scanner à passer sous la barrière du mm, exige la conception d'un tout nouveau système d'acquisition de données. En effet, il faut adapter le système de lecture individuelle de chacun des pixels du bloc de détection de façon à satisfaire la multiplication par ~8, relativement à une version antérieure (le LabPET[indice supérieur TM] I), de la densité de pixels du futur scanner LabPET[indice supérieur TM] II. Conséquemment, le traitement de signal numérique ne peut être exclusivement embarqué dans les matrices de portes logiques programmable (field-programmable gate array , FPGA) du système d'acquisition, en considérant les aspects monétaires, d'espace occupé et de puissance consommée de l'ensemble du projet LabPET[indice supérieur TM] II. De façon à s'adapter à cette nouvelle réalité, un nouveau circuit intégré à application spécifique (application specific integrated circuit, ASIC) à signaux mixtes avec 64 canaux d'acquisition, fabriqué avec la technologie TSMC CMOS 0,18 [micromètre], a été conçu. L'ASIC utilise la méthode de temps au-dessus d'un seuil (time over threshold , ToT), déjà implantée dans des applications de physique des hautes-énergies, de manière à extraire numériquement l'information relative à un rayonnement interagissant avec la matrice de détection (l'énergie, le temps et le numéro de pixel de l'événement). Dans le cadre de ce projet, une architecture complexe de machines à états-finis, cadencée par une horloge de 100 MHz, a été implantée et elle permet à l'ASIC d'identifier le taux anticipé de 3 000 événements par seconde par canal. Ceci est réalisé en calculant en temps réel le paramètre ToT tout en assurant la calibration adéquate de chacune des chaînes d'acquisition. Le circuit intégré peut caractériser jusqu'à 2 Mévénements/s malgré son unique lien différentiel à bas voltage (low-voltage differential signaling, LVDS) de transfert de données et consomme environ 600 mW. L'ASIC a été développé en suivant un processus de conception de circuits intégrés à signaux mixtes. Il permet notamment de minimiser et de vérifier l'impact des indésirables effets parasites sur la circuiterie analogique et numérique de l'ensemble avant que les dessins de masques ne soient envoyés vers la fonderie pour fabriquer le circuit désiré.

La radiothérapie est une des méthodes principales utilisée dans le traitement thérapeutique des tumeurs malignes. Pour améliorer son efficacité, deux problèmes essentiels doivent être soigneusement traités : la prédication fiable des résultats thérapeutiques et la segmentation précise des volumes tumoraux. La tomographie d’émission de positrons au traceur Fluoro- 18-déoxy-glucose (FDG-TEP) peut fournir de manière non invasive des informations significatives sur les activités fonctionnelles des cellules tumorales. Les objectifs de cette thèse sont de proposer: 1) des systèmes fiables pour prédire les résultats du traitement contre le cancer en utilisant principalement des caractéristiques extraites des images FDG-TEP; 2) des algorithmes automatiques pour la segmentation de tumeurs de manière précise en TEP et TEP-TDM. La théorie des fonctions de croyance est choisie dans notre étude pour modéliser et raisonner des connaissances incertaines et imprécises pour des images TEP qui sont bruitées et floues. Dans le cadre des fonctions de croyance, nous proposons une méthode de sélection de caractéristiques de manière parcimonieuse et une méthode d’apprentissage de métriques permettant de rendre les classes bien séparées dans l’espace caractéristique afin d’améliorer la précision de classification du classificateur EK-NN. Basées sur ces deux études théoriques, un système robuste de prédiction est proposé, dans lequel le problème d’apprentissage pour des données de petite taille et déséquilibrées est traité de manière efficace. Pour segmenter automatiquement les tumeurs en TEP, une méthode 3-D non supervisée basée sur le regroupement évidentiel (evidential clustering) et l’information spatiale est proposée. Cette méthode de segmentation mono-modalité est ensuite étendue à la co-segmentation dans des images TEP-TDM, en considérant que ces deux modalités distinctes contiennent des informations complémentaires pour améliorer la précision. Toutes les méthodes proposées ont été testées sur des données cliniques, montrant leurs meilleures performances par rapport aux méthodes de l’état de l’art. / Radiation therapy is one of the most principal options used in the treatment of malignant tumors. To enhance its effectiveness, two critical issues should be carefully dealt with, i.e., reliably predicting therapy outcomes to adapt undergoing treatment planning for individual patients, and accurately segmenting tumor volumes to maximize radiation delivery in tumor tissues while minimize side effects in adjacent organs at risk. Positron emission tomography with radioactive tracer fluorine-18 fluorodeoxyglucose (FDG-PET) can noninvasively provide significant information of the functional activities of tumor cells. In this thesis, the goal of our study consists of two parts: 1) to propose reliable therapy outcome prediction system using primarily features extracted from FDG-PET images; 2) to propose automatic and accurate algorithms for tumor segmentation in PET and PET-CT images. The theory of belief functions is adopted in our study to model and reason with uncertain and imprecise knowledge quantified from noisy and blurring PET images. In the framework of belief functions, a sparse feature selection method and a low-rank metric learning method are proposed to improve the classification accuracy of the evidential K-nearest neighbor classifier learnt by high-dimensional data that contain unreliable features. Based on the above two theoretical studies, a robust prediction system is then proposed, in which the small-sized and imbalanced nature of clinical data is effectively tackled. To automatically delineate tumors in PET images, an unsupervised 3-D segmentation based on evidential clustering using the theory of belief functions and spatial information is proposed. This mono-modality segmentation method is then extended to co-segment tumor in PET-CT images, considering that these two distinct modalities contain complementary information to further improve the accuracy. All proposed methods have been performed on clinical data, giving better results comparing to the state of the art ones.

La tomographie par émission de positons (TEP) est une méthode d’imagerie clinique en forte expansion dans le domaine de l’oncologie. De nombreuses études cliniques montrent que la TEP permet, d’une part de diagnostiquer et caractériser les lésions cancéreuses à des stades plus précoces que l’imagerie anatomique conventionnelle, et d’autre part d’évaluer plus rapidement la réponse au traitement. Le raccourcissement du cycle comprenant le diagnostic, la thérapie, le suivi et la réorientation thérapeutiques contribue à augmenter le pronostic vital du patient et maîtriser les coûts de santé. La durée d’un examen TEP ne permet pas de réaliser une acquisition sous apnée. La qualité des images TEP est par conséquent affectée par les mouvements respiratoires du patient qui induisent un flou dans les images. Les effets du mouvement respiratoire sont particulièrement marqués au niveau du thorax et de l’abdomen. Plusieurs types de méthode ont été proposés pour corriger les données de ce phénomène, mais elles demeurent lourdes à mettre en place en routine clinique. Des travaux récemment publiés proposent une évaluation de ces méthodes basée sur des critères de qualité tels que le rapport signal sur bruit ou le biais. Aucune étude à ce jour n’a évalué l’impact de ces corrections sur la qualité du diagnostic clinique. Nous nous sommes focalisés sur la problématique de la détection des lésions du thorax et de l'abdomen de petit diamètre et faible contraste, qui sont les plus susceptibles de bénéficier de la correction du mouvement respiratoire en routine clinique. Nos travaux ont consisté dans un premier temps à construire une base d’images TEP qui modélisent un mouvement respiratoire non-uniforme, une variabilité inter-individuelle et contiennent un échantillonnage de lésions de taille et de contraste variable. Ce cahier des charges nous a orientés vers les méthodes de simulation Monte Carlo qui permettent de contrôler l’ensemble des paramètres influençant la formation et la qualité de l’image. Une base de 15 modèles de patient a été créée en adaptant le modèle anthropomorphique XCAT sur des images tomodensitométriques (TDM) de patients. Nous avons en parallèle développé une stratégie originale d’évaluation des performances de détection. Cette méthode comprend un système de détection des lésions automatisé basé sur l'utilisation de machines à vecteurs de support. Les performances sont mesurées par l’analyse des courbes free-receiver operating characteristics (FROC) que nous avons adaptée aux spécificités de l’imagerie TEP. L’évaluation des performances est réalisée sur deux techniques de correction du mouvement respiratoire, en les comparant avec les performances obtenues sur des images non corrigées ainsi que sur des images sans mouvement respiratoire. Les résultats obtenus sont prometteurs et montrent une réelle amélioration de la détection des lésions après correction, qui approche les performances obtenues sur les images statiques. / Positron emission tomography (PET) is nuclear medicine imaging technique that produces a three-dimensional image of functional processes in the body. The system detects pairs of gamma rays emitted by a tracer, which is introduced into the body. Three-dimensional images of tracer concentration within the body are then constructed by computer analysis. Respiratory motion in emission tomography leads to image blurring especially in the lower thorax and the upper abdomen, influencing this way the quantitative accuracy of PET measurements as well a leading to a loss of sensitivity in lesion detection. Although PET exams are getting shorter thanks to the improvement of scanner sensitivity, the current 2-3 minutes acquisitions per bed position are not yet compatible with patient breath-holding. Performing accurate respiratory motion correction without impairing the standard clinical protocol, ie without increasing the acquisition time, thus remains challenging. Different types of respiratory motion correction approaches have been proposed, mostly based on the use of non-rigid deformation fields either applied to the gated PET images or integrated during an iterative reconstruction algorithm. Evaluation of theses methods has been mainly focusing on the quantification and localization accuracy of small lesions, but their impact on the clinician detection performance during the diagnostic task has not been fully investigated yet. The purpose of this study is to address this question based on a computer assisted detection study. We evaluate the influence of two motion correction methods on the detection of small lesions in human oncology FDG PET images. This study is based on a series of realistic simulated whole-body FDG images based on the XCAT model. Detection performance is evaluated with a computer-aided detection system that we are developing for whole-body PET/CT images. Detection performances achieved with these two correction methods are compared with those achieved without correction, ie. with respiration average PET images as well as with reference images that do not model respiration effects. The use of simulated data makes possible the creation of theses perfectly corrected images and the definition of known lesions locations that serve as a reference.

Epileptic syndromes with continuous spikes and waves during slow sleep (CSWS) are age-related epileptic encephalopathy characterized by the development of various psychomotor regressions in close temporal concordance with the appearance of the electroencephalogram (EEG) pattern of CSWS (Tassinari et al. 2000). This EEG pattern consists in sleep-related activation and diffusion of spike-wave discharges during usually more than 85% of non-rapid eye movement (non-REM) sleep (Tassinari et al. 2000). <p>A minority of the CSWS cases has been associated to cortical or thalamic lesions (symptomatic cases), while in the other cases, the aetiology is unknown. We reported two families combining benign childhood epilepsy with centro-temporal spikes (BCECS), which is the most common form of idiopathic epilepsy in childhood, and cryptogenic epilepsy with CSWS in first-degree relatives. As idiopathic epilepsies are by definition epilepsies related to a genetic predisposition, these data suggests the existence of a continuum ranging from asymptomatic carriers of centro-temporal spikes to cryptogenic epilepsies with CSWS. This hypothesis is further supported by common clinical characteristics between BCECS and epilepsies with CSWS (Fejerman et al. 2000).<p>Epileptic syndromes with CSWS are characterized by an acute phase defined by the emergence of psychomotor deficits, various types of seizures and CSWS activity at around three to eight years of age (Holmes and Lenck-Santini, 2006; Veggiotti et al. 2001). This acute phase is followed by a recovery phase in which patients’ clinical condition improves together with the remission of CSWS pattern, which spontaneously occur at around 15 years of age but may be prompted by using antiepileptic drugs (AED) including corticosteroids (Holmes and Lenck-Santini, 2006; Veggiotti et al. 2001). This biphasic evolution suggests that CSWS activity largely contributes to the psychomotor deficits observed in these patients (Holmes and Lenck-Santini, 2006; Van Bogaert et al. 2006). However, some authors still consider CSWS activity as an epiphenomenon reflecting the underlying brain pathology, rather than the direct cause of the psychomotor regression (Aldenkamp and Arends, 2004). The pathophysiological mechanisms of how CSWS activity could actually lead to psychomotor regression are still poorly understood.<p>Functional cerebral imaging techniques such as positron emission tomography (PET) or functional magnetic resonance imaging (fMRI), represent unique ways to non-invasively study the impact of epileptic activity on normal brain function. The PET technique using [18F]-fluorodeoxyglucose (FDG) gives information about the regional neuronal glucose consumption via the neurometabolic coupling while the fMRI technique studies the regional perfusional changes directly related to specific events of interest via the neurovascular coupling. We applied both FDG-PET and EEG combined with fMRI (EEG-fMRI) techniques to epileptic children with CSWS to better approach the functional repercussions of CSWS activity on neurophysiological functions and to determine the potential pathophysiological link between CSWS activity and psychomotor regression.<p>In a first FDG-PET study, we determined the regional cerebral glucose metabolic patterns at the acute phase of CSWS in 18 children. We found three types of metabolic patterns: the association of focal hypermetabolism with distinct hypometabolism in 10 patients, focal hypometabolism without any associated area of increased metabolism in five children, and the absence of any significant metabolic abnormality in three patients. The hypermetabolic brain areas were anatomically related to an EEG focus. This anatomical relationship was clearly less consistent for hypometabolic regions. The metabolic abnormalities involved mainly the associative cortices. The metabolic heterogeneity found in these children could be due to the use of corticosteroids before PET as it was significantly associated with the absence of focal hypermetabolism. At the group level, patients with at least one hypermetabolic brain areas showed significant increased metabolism in the right parietal region that was associated to significant hypometabolism in the prefrontal cortex. This finding was interpreted as a phenomenon of remote inhibition of the frontal lobes by highly epileptogenic and hypermetabolic posterior cortex. This hypothesis was supported by effective connectivity analyses which demonstrated the existence of significant changes in the metabolic relationship between these brain areas in this group of children compared to the control group or to the group of children without any significant hypermetabolic brain area. <p>This remote inhibition hypothesis would be reinforced by the demonstration, at the recovery phase of CSWS, of a common resolution of hypermetabolism at the site of epileptic foci and hypometabolism in distant connected brain areas. We thus performed a second FDG-PET study to determine the evolution of cerebral metabolism in nine children recovering from CSWS. At the acute phase of CSWS, all children had a metabolic pattern characterized by the association of focal hypermetabolism with distinct focal hypometabolic areas. The evolution to CSWS recovery was characterized by a complete or almost complete regression of both hypermetabolic and hypometabolic abnormalities. At the group level, the altered effective connectivity found at the acute phase between focal hypermetabolism (centro-parietal regions and right fusiform gyrus) and widespread hypometabolism (prefrontal and orbito-frontal cortices, temporal lobes, left parietal cortex, precuneus and cerebellum) markedly regressed at recovery. These results were of particular interest because they strongly suggested that the metabolic abnormalities observed during the acute phase of CSWS were mainly related to the neurophysiological effects of CSWS activity and not to the underlying cause of the epileptic disease. Moreover, this study confirmed that phenomena of remote inhibition do occur in epileptic syndromes with CSWS. <p>EEG-fMRI is a functional cerebral imaging technique that allows non-invasive mapping of haemodynamic changes directly associated to epileptic activity. In a first EEG-fMRI study, we determined the clinical relevance of the perfusional changes linked to interictal epileptic discharges in a group of seven children with pharmacoresistant focal epilepsy. This study showed that the EEG-fMRI technique is a promising tool to non-invasively localize the epileptic focus and its repercussion on normal brain function in children with epilepsy. Then, to further demonstrate the involvement of CSWS activity in the neurophysiological changes detected by FDG-PET, we used the EEG-fMRI technique to study the perfusional changes directly related to the epileptic activity in an epileptic girl with CSWS. This patient developed a cognitive and behavioural regression in association with a major increase in frequency and diffusion of the spike-wave discharges during the awake state (spike index: 50-75%) and non-REM sleep (spike index: 85-90%). The patient’s neuropsychological profile was dominated by executive dysfunction and memory impairment. During runs of secondarily generalized spike-wave discharges, EEG-fMRI demonstrated deactivations in the lateral and medial fronto-parietal cortices, posterior cingulate gyrus and cerebellum together with focal relative activations in the right frontal, parietal and temporal cortices. These results suggested that the neuropsychological impairment in this case could be related to specific cortical dysfunction secondary to the spread of the epileptic activity from focal hypermetabolic foci. <p>Taken together, both FDG-PET and EEG-fMRI investigations performed in epileptic children with CSWS have shown increases in metabolism/perfusion at the site of the epileptic focus that were associated to decreases in metabolism/perfusion in distinct connected brain areas. These data highly suggest that the neurophysiological effects of CSWS activity are not restricted to the epileptic focus but spread to connected brain areas via a possible mechanism of surrounding and/or remote inhibition. This mechanism is characterised by an epilepsy-induced inhibition of neurons that surround or are remote from the epileptic focus and connected with it via cortico-cortical or polysynaptic pathways (Witte and Bruehl, 1999). The existence of surrounding and remote inhibition phenomena have been well documented in different types of animal models of focal epilepsy using various functional cerebral imaging methods such as autoradiography or optical imaging (Bruehl et al. 1998; Bruehl and Witte, 1995; Witte et al. 1994). Their occurrence in human epilepsy have also been suspected in temporal or extra-temporal lobe epilepsies using FDG-PET, EEG-fMRI or single photon emission computed tomography (SPECT) (Blumenfeld et al. 2004; Schwartz and Bonhoeffer, 2001; Van Paesschen et al. 2003; Van Paesschen et al. 2007). Moreover, the demonstration of the regression of distant hypometabolic areas after surgical resection or disconnection of the epileptic focus further suggest that such inhibition mechanism do occur in epilepsy (Bruehl et al. 1998; Jokeit et al. 1997). On a clinical point of view, the demonstration of the existence of such inhibition mechanisms in epilepsies with CSWS brings new important insights for the understanding of the pathophysiological mechanisms involved in the psychomotor regression observed in these conditions. Indeed, these data highly suggest that the psychomotor regression is not only related to the neurophysiological impairment at the site of the epileptic foci but also to epilepsy-induced neurophysiological changes in distant connected brain areas. <p><p> / Doctorat en Sciences médicales / info:eu-repo/semantics/nonPublished