L'imagerie fonctionnelle par Tomographie d'Émission de Positons (TEP) multi-traceurs pourrait avoir un rôle essentiel dans le traitement du cancer par radiothérapie externe. Les images TEP aux traceurs 18Fluoro-Déoxy-Glucose (18 FDG), 18F-Fluoro-L Thymidine (18 FLT) et 18Fluoro-Misonidazole (18 FMiso) sont respectivement témoins du métabolisme glucidique, de la prolifération cellulaire et de l'hypoxie (manque d'oxygénation des cellules). L'utilisation conjointe de ces trois traceurs pourrait permettre de définir des sous-volumes donnant lieu à un traitement particulier. À cet effet, il est impératif de mettre à la disposition du corps médical un outil de segmentation et de fusion de ces images. Les images TEP ont pour caractéristique d'être très bruitées et d'avoir une faible résolution spatiale. Ces imperfections ont pour conséquence respective d'induire la présence d'informations incertaines et imprécises dans les images. Notre contribution réside dans la proposition d'une méthode, nommée EVEII pour Evidential Voxel-based Estimation of Imperfect Information, basée sur la théorie des fonctions de croyance, offrant une segmentation fiable et précise dans le contexte d'images imparfaites. Elle réside également dans la proposition d'une méthode de fusion d'images TEP multi-traceur. L'étude d'EVEII sur des images simulées a révélé qu'elle est la mieux adaptée comparée à d'autres méthodes basées sur la théorie des fonctions de croyance, en donnant un taux de bonne reconnaissance des pixels de près de 100 % lorsque le rapport signal-sur-bruit dépasse 2, 5. Sur les fantômes TEP physiques, simulant les caractéristiques des images TEP au 18 FDG, à la 18 FLT et au 18 FMiso, les résultats ont montré que notre méthode estime le mieux les volumes des sphères à segmenter comparé à des méthodes de la littérature proposées à cet effet. Sur les deux fantômes faiblement et fortement bruités respectivement, les biais moyens d'erreur d'estimation des volumes sont seulement de -0,27 et 3,89 mL, témoignant de sa pertinence à visée de segmentation d'images TEP. Enfin, notre méthode a été appliquée à la segmentation d'images TEP multi-traceurs chez trois patients. Les résultats ont montré que notre méthode est adaptée à la fusion d'images TEP multi-traceurs, offrant à cet effet un ensemble d'images paramétriques permettant de différencier les différents tissus biologiques.

Cette thèse traite du problème de séparation aveugle de sources non-négatives (c'est à dire des grandeurs positives ou nulles). La situation de séparation de mélanges linéaires instantanés de sources non-négatives se rencontre dans de nombreux problèmes de traitement de signal et d'images, comme la décomposition de signaux mesurés par un spectromètre (spectres de masse, spectres Raman, spectres infrarouges), la décomposition d'images (médicales, multi-spectrale ou hyperspectrales) ou encore l'estimation de l'activité d'un radionucléide. Dans ces problèmes, les grandeurs sont intrinsèquement non-négatives et cette propriété doit être préservée lors de leur estimation, car c'est elle qui donne un sens physique aux composantes estimées. La plupart des méthodes existantes de séparation de sources non-négatives requièrent de ''fortes" hypothèses sur les sources (comme l'indépendance mutuelle, la dominance locale ou encore l'additivité totale des sources), qui ne sont pas toujours vérifiées en pratique. Dans ce travail, nous proposons une nouvelle méthode de séparation de sources non-négatives fondée sur la répartition géométrique du nuage des observations. Les coefficients de mélange et les sources sont estimées en cherchant le cône simplicial d'ouverture minimale contenant le nuage des observations. Cette méthode ne nécessite pas l'indépendance mutuelle des sources, ni même leur décorrélation; elle ne requiert pas non plus la dominance locale des sources, ni leur additivité totale. Une seule condition est nécessaire et suffisante: l'orthant positif doit être l'unique cône simplicial d'ouverture minimale contenant le nuage de points des signaux sources. L'algorithme proposé est évalué avec succès dans deux situations de séparation de sources non-négatives de nature très différentes. Dans la première situation, nous effectuons la séparation de spectres de masse mesurés à la sortie d'un chromatographe liquide haute précision, afin d'identifier et quantifier les différents métabolites (petites molécules) présents dans l'urine d'un rat traité au phénobarbital. Dans la deuxième situation, nous estimons les différents compartiments pharmacocinétiques du radio-traceur FluoroDeoxyGlucose marqué au fluor 18 ([18F]-FDG) dans le cerveau d'un patient humain, à partir d'une série d'images 3D TEP de cet organe. Parmi ces pharmacocinétiques, la fonction d'entrée artérielle présente un grand intérêt pour l'évaluation de l'efficacité d'un traitement anti-cancéreux en oncologie.

Par le passé, la collaboration entre le Centre d'Imagerie Médicale de Sherbrooke (CIMS) et le Groupe de Recherche en Appareillage Médicale de Sherbrooke (GRAMS) a permis de développer le scanner LabPET. Celui-ci fut le premier scanner de Tomographie d'Émission par Positrons (TEP) commercial utilisant des photodiodes à effet avalanche (PDA) comme détecteur. Depuis, cette collaboration a permis de faire évoluer le scanner afin d'améliorer cette modalité d'imagerie et d'y ajouter la tomodensitométrie (TDM). Les attentes pour la prochaine génération du scanner sont donc grandes. Cette nouvelle génération du scanner, le LabPET II, verra les deux modalités nativement intégrées et elles utiliseront la même chaine de détection. Ce scanner se verra doté de nouveaux détecteurs organisés en matrices de 64 cristaux de 1,1 par 1,1 mm². Cette nouvelle matrice, associée à ses deux matrices de 32 PDA, a prouvé sa capacité à fournir une résolution spatiale inférieure au millimètre. L'utilisation de ce nouveau module de détection pourra donc permettre au LabPET II d'être le premier scanner bimodal (TEP/TDM) commercial atteignant une résolution submillimétrique. Ce scanner permettra de s'approcher un peu plus de la résolution spatiale ultime en TEP tout en permettant une bonne localisation anatomique grâce à l'ajout d'une imagerie TDM rudimentaire. Pour atteindre ces objectifs, une intégration complète de l'électronique frontale a été nécessaire. Dans les versions précédentes, seuls les préamplificateurs de charge et les filtres de mise en forme étaient intégrés; dans cette nouvelle version, toute l'électronique analogique ainsi que la numérisation et les liens de communications devront être intégrés. Pour ce faire, la technique de temps de survol au-dessus d'un seuil (ou ToT pour «Time-over-Threshold») a été préférée à la solution utilisée par le LabPET I qui nécessitait un convertisseur analogique-numérique par canal. La contrepartie de cette solution est l'obligation de maintenir la tension de base à une valeur fixe et commune à tous les canaux. Le circuit de polarisation des PDA a aussi dû être intégré dans l'ASIC, car il occupait énormément de place sur la carte d'électronique frontale du LabPET 1. Dans ce mémoire seront décrits la conception, l'intégration et les tests de ces deux circuits du système. Ils ont démontré leur efficacité tout en n'occupant que très peu de place dans le circuit intégré spécialisé (ASIC) du «module de détection». Au vu des sources bibliographiques recensées, le module de détection du LabPET II devrait être l'un de ceux ayant la plus forte densité de canaux (environ 45 par centimètre carré) et le seul combinant électronique analogique faible bruit, numérique et haute tension (~450 V). La réalisation de cette nouvelle génération devrait permettre au partenariat CIMS/GRAMS de réaffirmer leur position de leader dans le domaine en améliorant les outils d'imagerie à la disposition des chercheurs en médecine préclinique.

Nous avons initialement réalisé une étude prospective évaluant l'intérêt de la TEP-TDM au FDG pour le diagnostic de récidive infra-clinique des carcinomes épidermoïdes des voies aéro-digestives supérieures. Nos résultats ont montré d'excellentes performances de l'examen en surveillance systématique, permettant notamment le diagnostic de récidive chez environ 1/3 des patients cliniquement asymptomatiques 1 an après la fin du traitement. Nous avons ensuite étudié le bénéfice d'une évaluation thérapeutique précoce par TEP-TDM au FDG à 2 cures d'une chimiothérapie néoadjuvante par TPF précédant une radiochimiothérapie sur une cohorte de sujets porteurs d'un cancer localement avancé (stade IIIIVA). Nos résultats ont montré une corrélation statistiquement significative entre la réponse métabolique et la survie sans récidive, suggérant l'intérêt d'un examen intermédiaire pour cibler de façon précoce les patients réfractaires au traitement. Nous avons ensuite analysé prospectivement l'impact pronostique de la TEP-TDM au FDG réalisée en situation préthérapeutique dans le but de sélectionner encore plus précocement cette population à risque de récidive. Les résultats de nos 2 études ont prouvé que l'utilisation de paramètres volumétriques ou cinétiques de la captation intra-tumorale du FDG était prédictive de la survie globale, avec une valeur pronostique indépendante et supérieure à celle du SUVmax. Cette thèse ouvre ainsi des perspectives de nouvelles indications de la TEP-TDM au FDG dans la prise en charge des carcinomes épidermoïdes des VADS, soulève des problématiques de recherche avec notamment l'émergence des nouveaux traceurs permettant de caractériser au mieux la cellule tumorale et s'inscrit dans une volonté actuelle d'une médecine préventive et prédictive personnalisée.

Les maladies du système nerveux central (SNC) comme la sclérose en plaques, les accidents vasculaires cérébraux et les maladies neurodégénératives (Alzheimer et Parkinson) entraînent une réponse inflammatoire au niveau cérébrale appelée neuroinflammation. Ce phénomène peut avoir pour conséquence la limitation de la propagation de la maladie mais aussi la réparation et la régénération des tissus touchés. La microglie, principale défense du SNC, passe à un stade activé lors de phénomènes neuroinflammatoires et va libérer de nombreux facteurs neuroprotecteurs mais aussi pro-inflammatoires. Cette dualité d’action va ainsi maintenir un cercle vicieux, pouvant conduire à la mort neuronale. Il serait donc intéressant de comprendre le mécanisme de la neuroinflammation pour diagnostiquer et traiter au mieux les pathologies du SNC. Il existe plusieurs cibles moléculaires, parmi elles se trouvent la CycloOXygénase 2 (COX-2), une enzyme qui permet la formation de prostaglandines à partir de l'acide arachidonique, qui apparaît précocement et est fortement surexprimée en cas de neuroinflammation. Cette enzyme serait donc une cible de choix pour le développement d’outils d’imagerie dans le but de diagnostiquer les pathologies dans lesquelles les processus inflammatoires centraux sont présents et ce afin d’améliorer la prise en charge du patient. La tomographie d’émission de positons (TEP) est une technique d’imagerie fonctionnelle très sensible qui permet de quantifier de manière fine les variations d’activités métaboliques ou moléculaires. Cette technique requiert l’utilisation de radiotraceurs marqués avec un émetteur béta+. / Central nervous system (CNS) disorders as multiple sclerosis, stroke and neurodegenerative diseases (Alzheimer’s and Parkinson’s) lead to inflammatory response in the brain called neuroinflammation. This phenomenon usually should result in limiting the spread of the disease but also repair and regeneration of the affected tissues. Microglia, the main defense of the SNC, which is activated during a neurodegenerative event leading to the production of many factors including neuroprotectors but also pro-inflammatories. This duality of actions will thereby maintain endless vicious circle leading to neuronal death. It would be interesting to understand the neuroinflammation mechanism to better diagnose and treat CNS diseases. There are several molecular targets, among them are the CycloOXygenase 2 (COX-2), an enzyme which allows the formation of prostaglandins from arachidonic acid, which appears early and it is significantly overexpressed in case of neuroinflammation. This enzyme is therefore a good biological target for the development of imaging tools in order to diagnose pathologies in which central inflammatory processes are present in order to improve patient care. Postiron emission tomography (PET) is a very sensitive functional imaging technique that quantifies minute variations in metabolic or molecular activities. This technique requires the use of radiotracers labeled with a beta + emitter.

Cette thèse présente plusieurs contributions méthodologiques au traitement des images multicomposantes. Nous présentons notre travail dans le contexte applicatif difficile de l’imagerie de tomographie d’émission de positons dynamique (TEPd), une modalité d’imagerie fonctionnelle produisant des images multicomposantes fortement dégradées. Le caractère vectoriel du signal offre des propriétés de redondance et de complémentarité de l’information le long des différentes composantes permettant d’en améliorer le traitement. Notre première contribution exploite cet avantage pour la segmentation robuste de volumes d’intérêt au moyen de modèles déformables. Nous proposons un champ de forces extérieures guidant les modèles déformables vers les contours vectoriels des régions à délimiter. Notre seconde contribution porte sur la restauration de telles images pour faciliter leur traitement ultérieur. Nous proposons une nouvelle méthode de restauration par équations aux dérivées partielles permettant d’augmenter le rapport signal sur bruit d’images dégradées et d’en renforcer la netteté. Appliqués à l’imagerie TEPd, nous montrons l’apport de nos contributions pour un problème ouvert des neurosciences, la quantification non invasive d’un radiotraceur de la neuroinflammation. / This thesis presents several methodological contributions to the processing of vector-valued images, with dynamic positron emission tomography imaging (dPET) as its target application. dPET imaging is a functional imaging modality that produces highly degraded images composed of subsequent temporal acquisitions. Vector-valued images often present some level of redundancy or complementarity of information along the channels, allowing the enhancement of processing results. Our first contribution exploits such properties for performing robust segmentation of target volumes with deformable models.We propose a new external force field to guide deformable models toward the vector edges of regions of interest. Our second contribution deals with the restoration of such images to further facilitate their analysis. We propose a new partial differential equation-based approach that enhances the signal to noise ratio of degraded images while sharpening their edges. Applied to dPET imaging, we show to what extent our methodological contributions can help to solve an open problem in neuroscience : noninvasive quantification of neuroinflammation.

No description available.

La médecine moderne fait usage de divers appareils pour faciliter le diagnostic et le traitement des maladies. Parmi ceux-ci, l’imagerie par tomographie d’émission par positrons (TEP) se démarque par sa capacité d’imager des processus biologiques spécifiques comme le métabolisme du glucose. Cette caractéristique permet de mettre en évidence des signes distinctifs des maladies comme le cancer à l’aide de radiotraceurs capables de cibler certaines cellules. Dans le but de favoriser de meilleurs diagnostics et de mener des recherches de pointe dans le domaine médical, la qualité des images produites par les appareils TEP doit être améliorée. Les avancées des dernières années ont permis d’améliorer la résolution spatiale des images jusqu’à pratiquement atteindre la limite théorique imposée par le déplacement du positron lors du processus de désintégration. Depuis, les travaux s’orientent plutôt vers l’amélioration du contraste de l’image en intégrant la mesure du temps de vol (TdV) dans l’algorithme de reconstruction. Le défi dans cette mesure réside dans la conception d’un photodétecteur avec une résolution temporelle suffisante pour localiser le lieu d’émission du radiotraceur entre deux détecteurs coïncidents. La plupart des photodétecteurs actuels utilisent un seuil sur le nombre de photons de scintillation observé pour déterminer le temps d’arrivée des photons d’annihilation dans le scintillateur. Cependant, plusieurs travaux ont démontré qu’une meilleure résolution temporelle est atteignable en pondérant adéquatement l’information temporelle numérisée de plusieurs photons de scintillation à la place de n’en considérer qu’un seul. Dans le but d’améliorer la résolution temporelle des photodétecteurs, l’utilisation d’un estimateur statistique combinant l’information de plusieurs photons de scintillation se révèle une méthode prometteuse en considérant les résultats théoriques. Cependant, une implémentation matérielle pouvant être intégrée à un appareil TEP reste à être démontrée. Les travaux de recherche présentés dans ce mémoire portent sur l’intégration d’un tel estimateur statistique à un photodétecteur pour la TEP. Ces travaux ont mené au développement d’une chaine d’acquisition qui comporte 1) un circuit de lecture, 2) une trieuse, 3) un filtre de bruit thermique et 4) un estimateur statistique du temps d’interaction basé sur le Best Linear Unbiased Estimator (BLUE). L’intégration de cette chaine à même le circuit intégré du photodétecteur de 1 x 1 mm2 en CMOS 65 nm permet de réduire la bande passante de 250 Mbit/s à 0,5 Mbit/s et le temps mort de 68,6 μs à 1024 ns. Des simulations démontrent l’atteinte d’une résolution temporelle qui s’approche de la limite inférieure théorique (appelée borne de Cramér-Rao) quant à la résolution temporelle atteignable par ce photodétecteur.

Les récepteurs de l’ocytocine (OTR) et de la vasopressine (AVPR) sont connus pour être impliqués dans la modulation d’effets centraux complexes. Récemment l’OTR a été proposé comme une cible thérapeutique pour le traitement des troubles du spectre autistique (TSA).Afin de mieux comprendre le rôle de l’OTR et des AVPR dans les TSA, d’éclaircir des nouveaux traits de sa pharmacologie et d’établir des méthodes du criblage sur les récepteurs sauvages, nous avons développé des traceurs pour la tomographie par émission des positons ainsi que des sondes fluorescentes pour la famille OT/AVP des RCPG. Les ligands fluorescents ont été utilisés pour établir un test de liaison TR-FRET pour l’OTR et pour initier le développement du test alternatif sur les récepteurs sauvages. Les radiotraceurs TEP seront bientôt testés chez la souris et chez le singe pour évaluer leurs performances pour la détection des récepteurs de l’ocytocine centraux avant d’envisager des études chez l’Homme. / In order to better understand the role of OTR and AVPR in ASD, to reveal new features in its pharmacology and signaling and to establish high-throughput screening method on wild-type G protein-coupled receptors, we developed imaging probes for the oxytocin-vasopressin receptors family, namely radiotracers for positron emission tomography and optical probes for fluorescence detection and imaging. The fluorescent ligands have been used to establish TR-FRET binding assay for OTR and to initiate the development the screening assay for the wild-type oxytocin receptor. The PET radiotracers will be shortly tested in mice and monkeys to evaluate their potency in detecting the central oxytocin receptors.

Le travail présenté dans ce mémoire de thèse avait pour but de synthétiser de nouveaux composés pour des applications en imagerie médicale. La première partie porte sur la synthèse de ligands hétéroleptiques pour la chélation de deux métaux différents en vue d’une utilisation dans deux types d’imagerie. Pour cela, nous avons d’abord synthétisé des porphyrines. Ces molécules sont connues pour la chélation de nombreux métaux de transition et notamment le cuivre, dont l’isotope cuivre-64 est un radioémetteur β+ utilisable en Tomographie par Émission de Positron (TEP). Ces porphyrines ont été couplées à un dérivé du DOTA, molécule connue pour son application, après métallation avec du gadolinium, en Imagerie par Résonance Magnétique (IRM). Ces composés possèdent des valeurs de relaxivité encourageantes pour une application en IRM. Enfin, des biomolécules ont été modifiées afin de vectoriser nos composés. La seconde partie porte sur la synthèse de composés pour l’imagerie médicale par optique non-linéaire. Nous avons dans un premier temps synthétisé des porphyrines amphiphiles et zwiterrioniques pour la Génération de Second Harmonique (GSH). Leur efficacité a été mesurée et celle-ci est suffisante pour pouvoir envisager l’obtention d’images. Dans un second temps, nous avons travaillé sur la synthèse d’un composé pour une application en imagerie biphotonique et en IRM. Pour cela, nous avons relié un dérivé du DOTA avec un fluorophore de type DPP. Le composé final a été métallé avec du gadolinium et sa relaxivité est supérieure à celle du DOTA(Gd). / The goal of my PhD studies was to synthesize new compounds for possible medical imaging applications. The first part of my thesis focused on the synthesis of heteroleptic ligands to achieve the chelation of two different metals aimed at addressing two types of medical imaging. We first synthesized porphyrins, which are well-known for the chelation of numerous transition metals. We focused on copper, whose copper-64 isotope is a β+ emitter usable in Positron Emission Tomography (PET). These porphyrins have been coupled with a DOTA derivative. This molecule, metallated with gadolinium, is well-known in Magnetic Resonance Imaging (MRI). Our compounds display encouraging relaxivities for MRI applications. At last, these molecular probes have been conjugated to a few biomolecules in order to vectorize our compounds. The second part of this work is related to the synthesis of fluorophores for nonlinear optical imaging. We first synthesized amphiphilic zwitterionic porphyrins for Second Harmonic Generation (SHG). The efficiency of these compounds has been measured and was satisying enough to consider the possibility to perform imaging studies. We also worked on the synthesis of compounds for Two Photon Emission Fluorescence (TPEF) imaging and MRI. We have linked a DOTA derivative with a diketopyrrolopyrrole (DPP). This conjugate has been metallated with gadolinium and its relaxivity has been measured. Interestingly, this value is superior to that of DOTA(Gd).