La tomographie par émission de positrons (TEP) est une technique d'imagerie nucléaire noninvasive qui permet de quantifier les fonctions métaboliques des organes à partir de la diffusion d'un radiotraceur injecté dans le corps. Alors que l'imagerie statique est souvent utilisée afin d'obtenir une distribution spatiale de la concentration du traceur, une meilleure évaluation de la cinétique du traceur est obtenue par des acquisitions dynamiques. En ce sens, la TEP dynamique a suscité un intérêt croissant au cours des dernières années, puisqu'elle fournit des informations à la fois spatiales et temporelles sur la structure des prélèvements de traceurs en biologie \textit{in vivo}. Les techniques de quantification les plus efficaces en TEP dynamique nécessitent souvent une estimation de courbes temps-activité (CTA) de référence représentant les tissus ou une fonction d'entrée caractérisant le flux sanguin. Dans ce contexte, de nombreuses méthodes ont été développées pour réaliser une extraction non-invasive de la cinétique globale d'un traceur, appelée génériquement analyse factorielle. L'analyse factorielle est une technique d'apprentissage non-supervisée populaire pour identifier un modèle ayant une signification physique à partir de données multivariées. Elle consiste à décrire chaque voxel de l'image comme une combinaison de signatures élémentaires, appelées \textit{facteurs}, fournissant non seulement une CTA globale pour chaque tissu, mais aussi un ensemble des coefficients reliant chaque voxel à chaque CTA tissulaire. Parallèlement, le démélange - une instance particulière d'analyse factorielle - est un outil largement utilisé dans la littérature de l'imagerie hyperspectrale. En imagerie TEP dynamique, elle peut être très pertinente pour l'extraction des CTA, puisqu'elle prend directement en compte à la fois la non-négativité des données et la somme-à-une des proportions de facteurs, qui peuvent être estimées à partir de la diffusion du sang dans le plasma et les tissus. Inspiré par la littérature de démélange hyperspectral, ce manuscrit s'attaque à deux inconvénients majeurs des techniques générales d'analyse factorielle appliquées en TEP dynamique. Le premier est l'hypothèse que la réponse de chaque tissu à la distribution du traceur est spatialement homogène. Même si cette hypothèse d'homogénéité a prouvé son efficacité dans plusieurs études d'analyse factorielle, elle ne fournit pas toujours une description suffisante des données sousjacentes, en particulier lorsque des anomalies sont présentes. Pour faire face à cette limitation, les modèles proposés ici permettent un degré de liberté supplémentaire aux facteurs liés à la liaison spécifique. Dans ce but, une perturbation spatialement variante est introduite en complément d'une CTA nominale et commune. Cette variation est indexée spatialement et contrainte avec un dictionnaire, qui est soit préalablement appris ou explicitement modélisé par des non-linéarités convolutives affectant les tissus de liaisons non-spécifiques. Le deuxième inconvénient est lié à la distribution du bruit dans les images PET. Même si le processus de désintégration des positrons peut être décrit par une distribution de Poisson, le bruit résiduel dans les images TEP reconstruites ne peut généralement pas être simplement modélisé par des lois de Poisson ou gaussiennes. Nous proposons donc de considérer une fonction de coût générique, appelée $\beta$-divergence, capable de généraliser les fonctions de coût conventionnelles telles que la distance euclidienne, les divergences de Kullback-Leibler et Itakura-Saito, correspondant respectivement à des distributions gaussiennes, de Poisson et Gamma. Cette fonction de coût est appliquée à trois modèles d'analyse factorielle afin d'évaluer son impact sur des images TEP dynamiques avec différentes caractéristiques de reconstruction. / Thanks to its ability to evaluate metabolic functions in tissues from the temporal evolution of a previously injected radiotracer, dynamic positron emission tomography (PET) has become an ubiquitous analysis tool to quantify biological processes. Several quantification techniques from the PET imaging literature require a previous estimation of global time-activity curves (TACs) (herein called \textit{factors}) representing the concentration of tracer in a reference tissue or blood over time. To this end, factor analysis has often appeared as an unsupervised learning solution for the extraction of factors and their respective fractions in each voxel. Inspired by the hyperspectral unmixing literature, this manuscript addresses two main drawbacks of general factor analysis techniques applied to dynamic PET. The first one is the assumption that the elementary response of each tissue to tracer distribution is spatially homogeneous. Even though this homogeneity assumption has proven its effectiveness in several factor analysis studies, it may not always provide a sufficient description of the underlying data, in particular when abnormalities are present. To tackle this limitation, the models herein proposed introduce an additional degree of freedom to the factors related to specific binding. To this end, a spatially-variant perturbation affects a nominal and common TAC representative of the high-uptake tissue. This variation is spatially indexed and constrained with a dictionary that is either previously learned or explicitly modelled with convolutional nonlinearities affecting non-specific binding tissues. The second drawback is related to the noise distribution in PET images. Even though the positron decay process can be described by a Poisson distribution, the actual noise in reconstructed PET images is not expected to be simply described by Poisson or Gaussian distributions. Therefore, we propose to consider a popular and quite general loss function, called the $\beta$-divergence, that is able to generalize conventional loss functions such as the least-square distance, Kullback-Leibler and Itakura-Saito divergences, respectively corresponding to Gaussian, Poisson and Gamma distributions. This loss function is applied to three factor analysis models in order to evaluate its impact on dynamic PET images with different reconstruction characteristics.

L’imagerie préclinique se pratique majoritairement sur des modèles animaux murins principalement des souris (61%), elle représente une étape indispensable en recherche préclinique car elle suit les deux premières recommandations de la règle des 3R (réduction, raffinement et remplacement). Pour donner une signification biologique aux mesures extraites des images acquises in vivo chez la souris, il est nécessaire d’évaluer les performances des instruments utilisés mais également des procédures expérimentales en jeu. La qualification des appareils nécessite l’usage de fantômes spécifiques, et l’évaluation des méthodes impose de tester les procédures sur des individus non pathologiques, avant le passage aux expérimentations proprement dites. L’objectif de ce travail a été de développer des outils et des méthodes permettant de qualifier les instruments d’imagerie et certaines procédures in vivo. La nécessité de quantification, à partir d’images réalisées chez le petit animal, nous amène à considérer les instruments d’imagerie préclinique comme des outils métrologiques ; ce qui amène à intégrer le principe d’incertitude de mesure dans l’expression des résultats. / Preclinical imaging is mostly performed on mouse animal models (61%). It is a necessary step in preclinical research, in compliance the first two recommendations of the 3Rs rules (reduction, refinement and replacement). In order to give a biological significance to measurements extracted from in vivo-acquired mouse images, it is necessary to evaluate instruments performances but also experimental procedures involved. The qualification of apparatuses requires the use of specific phantoms while the evaluation of methods requires procedures tests on non-pathological animals before experimentations. The scope of this work was to develop tools and methods to qualify imaging instruments and in vivo procedures. The need for quantification in small animal imaging, leads us to consider preclinical imaging instruments as metrological tools; which means integrating measurement uncertainty into.

Le facteur pronostic majeur des cancers du col localement avancés (LACC) est le statut ganglionnaire lombo-aortique. Notre travail de thèse a été d'évaluer la lymphadénectomie lombo-aortique (qui représente la technique de référence pour obtenir cette information) à l'ère de la tomographie par émission de positron (TEP) et de la chirurgie par une seule incision (LESS). Les résultats publiés de cette thèse sont: la lymphadénectomie lombo-aortique extrapéritonéale par LESS est faisable. Nous en avons décrit et codifié la technique pour la première fois par une incision iliaque gauche unique ; cette technique que nous avons mise au point est sure, reproductible et équivalente sur le plan carcinologique et ergonomique à la laparoscopie conventionnelle ; la lymphadénectomie lombo-aortique de staging est indispensable dans les LACC compte tenu du taux de faux négatif du TEP-TDM retrouvé dans ce travail de thèse (12% s'élevant à 22 % en cas de fixations ganglionnaires pelviennes suspectes). Nous avons également démontré sur la plus large de la série de littérature que la lymphadénectomie lombo-aortique associée à l'extension des champs d'irradiation en lombo-aortique lors de la radio-chimiothérapie apporte aux patientes présentant des micrométastases une survie identique à celle des patientes négatives histologiquement au niveau lombo-aortique. En revanche, en cas d'atteinte macrométastatique le pronostic demeure péjoratif et nécessite de proposer d'autres options thérapeutiques / In locally advanced cervical cancer (LACC) the most important predictor of disease recurrence is para-aortic nodal status. The aim of our thesis was to evaluate the role of para-aortic lymphadenectomy (the current gold standard to assess para-aortic nodal status) in the era of positron emission tomography (PET) and single incision surgery (LESS). The published results of this thesis are: extraperitoneal para-aortic lymphadenectomy by LESS is feasible and we have described and codified the technique for the first time by a single left iliac incision; the technique we have developed is safe, reproducible and oncologically and ergonomically equivalent to conventional laparoscopy; para-aortic LAD staging is essential in LACC given the false negative rate of PET-CT found in this work (12% increasing to 22% if PET-CT reveals suspicious pelvic lymph nodes). We have also demonstrated, in the largest case series published to date, that para-aortic lymphadenectomy followed by chemoradiation including the pelvis and para-aortic lymph nodes for patients with micrometastatic para-aortic nodal involvement provides an overall survival that is identical to the overall survival of LACC with histologically negative para-aortic lymph nodes. However, in case of macrometastatic disease prognosis remains pejorative and requires other treatment options

Observative prospektive Kohortenstudie mit 22 Patienten über 3 Jahre. Wir untersuchten, ob die intensive Schulung der Diskrimination des Hüftgelenks von Beckenbewegungen Auswirkungen auf die Harmonisierung des Gangbilds in der postoperativen Rehabilitation habe. Es wurde anhand der videogestützten Ganganalyse auf dem Laufband ein Score der Gangharmonie gebildet, der neben dem Gang als Ganzkörperbewegung auch koordinative Faktoren wie den Bewegungsfluß berücksichtigt. Faktoren wie Schmerz und Erfahrung in übenden Verfahren wurden in einer Regressionsanalyse auf ihre Assoziation mit der Gangharmonie überprüft. Modelle des Bewegungslernens wurden auf langfristige Strategien der Rehabilitation angewendet. / Prospective observative cohort study over 3 years. A cohort of people with OA of the hip due to CDH was followed up over 3 years. The discrimination of hip movements from pelvis movements was measured and compared with the gait harmony. A Gait Harmony Score reflecting total body movement and coordinative factors has been developed and validated. In a regression analysis we measured the association between confounding variables like preoperative pain and experience in exercise with gait harmony and hip proprioception. Models of motor learning in rehabilitation have been applied to the postoperative development of the gait in order to establish models for longterm rehabilitation strategies.

La protonthérapie est une technique innovante de traitement des cancers dans les zones critiques, telles que les yeux ou la base du crâne. Même si le phénomène physique d’interactions des protons dans les tissus est bien connu et présente des avantages pour la protonthérapie, il existe des incertitudes sur le parcours des protons liées aux hétérogénéités des tissus traversés en situation clinique et liées au calcul des paramètres du faisceau dans le planning de traitement qui contrebalancent les avantages théoriques des protons pour la délivrance de la dose. Des méthodes de contrôle de qualité de l’irradiation ont donc été proposées. La plupart reposent sur l’exploitation de la cartographie des émetteurs de positons générés lors de l’irradiation. Ceux-ci peuvent être détectés et quantifiés à l’aide de la tomographie par émission de positons (TEP), une technique d’imagerie médicale utilisée principalement pour établir le bilan d’extension des cancers par imagerie. Des acquisitions TEP ont donc été proposées et validées sur des fantômes et chez des patients après protonthérapie pour le contrôle du parcours des protons. Le contrôle s’effectue en comparant la distribution radioactive mesurée en TEP et la distribution β+ simulée. La simulation de l’activité positronique générée par les protons dans le milieu traversé peut être décomposée en plusieurs étapes : une étape de simulation du faisceau de protons, une étape de modélisation des interactions des protons dans l’objet irradié et une étape d’acquisition TEP. Différentes modélisations de ces étapes sont possibles. Au cours de cette thèse, nous avons proposé plusieurs modélisations pour les 3 étapes et nous avons évalué l’apport pour la qualité du contrôle de l’irradiation. Nous avons restreint notre évaluation à la vérification du parcours des protons. Ce travail de thèse s’appuie sur des irradiations en milieu homogène et inhomogène (dans un modèle de tête) réalisé au centre de protonthérapie d’Orsay. Les objets irradiés ont été transportés dans le Service Hospitalier Frédéric Joliot pour l’acquisition TEP. Nous avons comparé l’incertitude sur le parcours des protons à partir des modélisations de la distribution β+ obtenues : 1) En modélisant l’irradiation par un faisceau de protons sous une forme simplifiée et par simulation Monte Carlo. En modélisant la production des émetteurs β+ dans les tissus par simulation Monte Carlo avec le logiciel GEANT4 en incluant les modèles de physiques des versions 9.2 et 9.4 et en utilisant des sections efficaces ; 2) En modélisant l’acquisition TEP avec une modélisation simplifiée et une modélisation Monte Carlo de l’acquisition par la caméra TEP ; 3) Les résultats montrent qu’une modélisation simplifiée du faisceau n’affecte pas l’estimation du parcours des protons. La modélisation Monte-Carlo de la caméra permet de mieux modéliser le bruit présent dans le signal TEP mesuré en milieu homogène. Des résultats préliminaires de la modélisation de la caméra TEP sont présentés dans un modèle de tête (inhomogène). En conclusion, une modélisation simplifiée de la caméra TEP permet d’évaluer le parcours des protons en milieu homogène à 1 mm près, qui est équivalent à la reproductibilité de la mesure TEP post-irradiation telle qu’elle est mesurée par Knopf et al. (2008). / The protontherapy is an innovative technique for cancer treatment in critical areas, such as the eye or the head. Even though the interaction of protons with human tissues is a well-known physical phenomenon which gives rise to the protontherapy, there are uncertainties on the proton trajectory due to heterogeneities in the irradiated tissue, the calculation of the beam parameters in the planning treatment affects the theoretical benefits of the protons and the chosen dose delivery process. Thus, methods for irradiation quality control have been suggested. Most of them rely on utilizing the mapping of the positron emitters generated during the irradiation. They are detectable and quantifiable thanks to the use of the PET (positron emitter tomography), a medical imaging technique mainly used for the cancer expansion assessment. PET acquisitions were proposed and then realized on phantoms and patients after protontherapy. The quality control relies on comparing the measured radioactive distribution to the simulated β+ distribution. The modeling of the positronic activity generated by protons in the irradiated area can be divided into three steps: the simulation of the proton beam, the modeling of the proton interactions in the irradiated object and the modeling of the PET acquisition. Different ways of simulating these steps are possible. This PhD work suggests different ways of modeling the three steps and evaluates theirs benefits for the irradiation quality control. We have restrained our evaluation to the verification of the proton range and to the uncertainties related to the proton range. This research work utilizes on irradiations in homogenous and inhomogeneous areas in a head model. We have compared the uncertainties on the proton range measured thanks to the following β+ distributions: 1) A β+ distribution obtained by modeling the irradiation with a proton beam simulated analytically and simulated using the complete Monte Carlo method; 2) A Monte Carlo modeling of the proton range using the GEANT4 software (versions 9.2 and 9.4) relying and using cross-sections; 3) A simulation of the PET acquisition using a simplified modeling and a Monte Carlo modeling. Our results show that a simplified modeling of the beam does not affect the estimation of the proton range. Besides, the Monte Carlo modeling of the PET camera enables modeling the noise present in the PET signal measured in a homogeneous area. Preliminary results of the PET camera modeling are presented in a head model (inhomogeneous). Finally, a simplified modeling of the PET camera enables evaluate the proton range in a homogeneous area with a 1mm-precision, which is equivalent to the reproducibility of the PET offline measure as described in (Knopf et al., 2008).

Le traitement initial des cancers différenciés de la thyroïde (CTD) consiste en une thyroïdectomie totale suivie, dans de nombreux cas par l’administration d’iode 131. Après thyroïdectomie totale, un traitement par iode 131 est indiqué en fonction des caractéristiques tumorales initiales. Chez les patients à risque élevé de rechute il est recommandé d’administrer une forte activité d’iode 131. Chez les patients à très faible risque il est recommandé de ne pas administrer d’iode 131. Dans le groupe intermédiaire, il a été montré par deux études prospectives multicentriques randomisées (ESTIMABL et HILO) qu’une activité de 1,1 GBq (30 mCi) administrée après TSHrh (Thyroid Stimulating Hormon recombinante humaine) était adaptée. La désescalade thérapeutique se poursuit dans le cadre d’un autre essai prospectif randomisé (ESTIMABL 2) comparant une activité de 30 mCi après injection de TSHrh à une simple surveillance. Chez les patients avec maladie résiduelle la tomographie par émission de positon couplée à un scanner (TEP/TDM) au fluorodesoxyglucose (FDG) est un examen clé avec une valeur à la fois diagnostique et thérapeutique. Les fixations de FDG permettent de localiser la maladie résiduelle, surtout lorsqu’elle ne capte pas l’iode. Chez les patients dont le site de récidive n’est pas déterminé par l’échographie cervicale, la TEP/TDM au FDG est plus sensible que la scintigraphie post-thérapeutique réalisée après administration d’une forte activité d’iode 131 (dite activité empirique) et est considéré comme l’examen de première intention. La réalisation d’une stimulation par TSHrh avant la TEP au FDG augmente le nombre de lésions détectées et donc sa sensibilité sans que les modifications thérapeutiques qui en découlent soient néanmoins significatives. Le rôle de la TEP FDG dans la sélection des patients nécessitant un traitement par inhibiteur de tyrosine kinase et dans l’évaluation antitumorale des inhibiteurs de tyrosine kinase reste à démontrer. L’utilisation d’ITK pour ré-induire les fixations d’iode 131 sont une voie majeure de développement pour les patients ayant une maladie réfractaire à l’iode 131. / Initial treatment of differentiated thyroid cancer is based on a total thyroidectomy and in many cases on the administration of radioactive iodine. Following total thyroidectomy, radioactive iodine is given, based on the primary tumor characteristics. In case of a very low risk of recurrence it is recommended not to give radioactive treatment. In case of high risk patients, a high activity of radioactive iodine is given after TSH stimulation. In case of intermediate risk patients, two randomized prospective studies (ESTIMABL and HILO) have shown that an activity of 1,1 GBq (30 mCi) given after rhTSH (recombinant human Thyroid Stimulating Hormon) was adequate. A further step is taken towards less treatment has now been undertaken with the ESTIMABL2 study, a prospective randomized study comparing a treatment with 1,1 GBq (30 mCi) of radioactive iodine treatment to follow-up without ablation. In patients with persistent disease, positron emission tomography with computed tomography (PET/CT) is a key examination used for its diagnostic and prognostic value. Foci of FDG uptake can localize residual disease, especially when it does not take up radioactive iodine. In patients in whom the site of recurrence remains unknown after a neck ultrasonography PET/CT with FDG is more sensitive than a post-therapeutic whole body scan performed after the administration of a high activity of radioactive iodine (empiric iodine) and should be considered as the first examination to perform. Injections of rhTSH before doing FDG PET/CT allow to increase the number of lesions detected, however the treatment changes linked to this preparation remains minor. The role of FDG PET/CT in the selection of patients to tyrosine kinase inhibitors (TKI) and to assess metabolic tumor response remains to be explored. The use of TKI to reinduce radioactive iodine uptake is a major research subject for patients with radioactive iodine refractory disease.

A l’ère de la médecine personnalisée, de la génomique et des thérapies ciblées, les outils quantitatifs en imagerie médicale, et en particulier en imagerie fonctionnelle par Tomographie par Emission de Positons (TEP), apparaissent incontournables. Au-delà de la mesure de l’intensité de la fixation, il est possible de disposer d’index quantitatifs caractérisant l’ensemble du volume tumoral métabolique et d’en évaluer l’hétérogénéité. L’objectif de ce travail a été d’étudier la valeur de nouveaux indices quantitatifs en imagerie TEP, permettant une analyse plus globale de la tumeur. Une première partie du travail est méthodologique et concerne la caractérisation et la compréhension de l’hétérogénéité tumorale à partir de l’image métabolique, étape ayant permis d’identifier les indices de texture les plus pertinents pour les applications cliniques. Deux séries de patients seront ensuite utilisées pour explorer l’apport de ces indices volumétriques et de texture. Pour des cancers pulmonaires, nos résultats suggèrent que la mesure de l’hétérogénéité tumorale reflète des caractéristiques histologiques de la tumeur. Une deuxième série de résultats montrent que les mesures de volumes métaboliques sont des critères plus pertinents que les indices conventionnels pour l’évaluation des chimiothérapies néoadjuvantes au cours des cancers pulmonaires de stade localement avancé. Une corrélation entre les modifications quantitatives sous traitement et les résultats histologiques post-thérapeutiques a permis de valider l’utilisation de ces indices. Dans les cancers mammaires, nos résultats suggèrent que les tumeurs présentant des signes histologiques d’agressivité, notamment les tumeurs de phénotype triple négatif, présentent une texture plus hétérogène que les autres types. Ainsi, nos travaux montrent qu’une approche quantitative plus globale de la tumeur en imagerie TEP permet d’améliorer l’évaluation pronostique pré-thérapeutique et sous traitement des cancers / In the era of personalized medicine, genomics and targeted therapies, the availability of quantitative tools assisting the interpretation of medical images is essential. In Positron Emission Tomography (PET), beyond measurements of uptake intensity, it is possible to derive quantitative index characterizing the metabolic volume or the tumoral heterogeneity. The objective of this work was to investigate the value of new quantitative indices to enhance PET imaging, allowing for a more comprehensive analysis of the whole tumor. The first part of the work deals with methodological issues associated with the measurement of tumor heterogeneity using textural index. In particular, we identified the most robust and informative textural index for clinical applications. Two sets of patients have then been used to explore the contribution of metabolic volume and texture analysis in PET. In lung cancer patients, our results suggest that the measurement of tumor heterogeneity gives some information regarding the histological features of the tumor. A second set of results shows that metabolic volume is more relevant than conventional indices for evaluating the impact of neoadjuvant chemotherapy in locally advanced stages. A correlation between quantitative changes during treatment and post-treatment histology results was used to demonstrate the relevance of these indices. In breast cancer patients, our results suggest that tumors with aggressive immunohistological patterns, particularly triple-negative phenotype, have a more heterogeneous texture than other types. In summary, our results suggest that a more comprehensive quantitative characterization of the metabolic activity distribution in tumor using PET imaging improves the pre-therapeutic and prognostic evaluation of cancer.

Le 1,4,7-triazacyclononane (tacn) fait partie de la famille des polyazamacrocycles et a la faculté, lorsqu’il est N-fonctionnalisé par des groupements coordinants adéquats, de former des complexes de coordination stables thermodynamiquement et inertes cinétiquement avec les métaux de transition. C’est pourquoi les dérivés du tacn trouvent de nombreuses applications dans de nombreux domaines, par exemple celui de l’imagerie médicale. Notre équipe a développé des ligands N-fonctionnalisés par des groupements picolinate et méthylpyridine pour des applications en imagerie TEP et IRM.Le premier travail de cette thèse porte sur l’élaboration de nouvelles sondes bimodales TEP-imagerie optique et IRM-imagerie optique à motifs issus de tacn-picolinate décrits au laboratoire.Une seconde partie est axée sur la synthèse de nouveaux chélates du Cu(II) à base de tacn portant des bras méthylthiazole pour une potentielle application en imagerie TEP. Les complexes de Cu(II) correspondant ont été étudiés par différentes méthodes analytiques et spectroscopiques afin de juger leurs stabilités thermodynamiques et leurs inerties cinétiques.Les chélatants répondant aux critères imposés par le milieu biologique ont été sélectionnés pour une application en imagerie TEP dans le cadre du cancer de la prostate. Des analogues bifonctionnels ont ainsi été élaborés afin de les incorporer dans des radiopharmaceutiques radiomarqués au cuivre-64. / The 1,4,7-triazacyclononane (tacn) is part of the family of polyazamacrocycles, and has the faculty, when appropriately N-functionalized with coordination pendants, to form thermodynamically stable and kinetically inert coordination complexes with transition metals. Thanks to their properties tacn derivatives can be found in numerous applications such as medical imaging. Our group has developed some ligands N-functionalized with picolinate and picolyl pendants for an application in PET imaging and MRI.The first part of this thesis is focused on the development of a new class of bimodal PET-optical imaging and MRI-optical imaging probes based on tacn-picolinate units described in the laboratory.The second part deals with the synthesis of new Cu(II) chelators based on tacn-methylthiazolyl units for a potential application in PET imaging. The corresponding Cu(II) complexes were studied by different analytical and spectroscopic methods in order to evaluate their thermodynamic stabilities and kinetic inertness.The chelators that fullfiled all the criterias imposed by the biological media were selected for an applicationPET imaging of prostate cancer. Some bifunctional analogues were elaborated so as to incorporate them in radiopharmaceuticals radiolabeled with copper-64.

Les polyazamacrocycles trouvent de nombreuses applications dans le domaine de la complexation de cations métalliques ou d'anions. Le laboratoire à longtemps étudié la fonctionnalisation des dérivés tétraazamacrocycliques et leurs propriétés de complexation. Afin d'accroître le savoir-faire du laboratoire et d'explorer de nouvelles propriétés de complexation des polyamines cycliques, nous nous sommes intéressé à transposer ce savoir à la fonctionnalisation d'un macrocycle plus petit : le tacn. Ce travail repose sur la mise au point d'une nouvelle stratégie de fonctionnalisation sélective du tacn et la synthèse de nouveaux dérivés. Les composés obtenus ont permis l'étude de leurs propriétés de complexation vis-à-vis de différents métaux de transition. Les propriétés de complexes de cuivre (II) ont été étudiées pour des applications en imagerie TEP ou en radioimmunothérapie. La détection de zinc (II) basée sur une détection IRM par de nouvelles sondes ditopiques tacn-do3a a été étudiée. La complexation de fer (II) pour des applications en transition de spin ont également permis de déterminer les propriétés de complexation de dérivés du tacn. / The polyazamacrocycles have many applications in the field metal cations or anions complexation. Our laboratory studied the functionalization of tetraazamacrocyclic derivatives and their complexation properties during a long time. To enhance the expertise of our laboratory and to explore new properties of complexation of cyclic polyamines, we were interested in transpose his expertise to the functionalization of a smaller macrocycle: the tacn. This work is based on the development of a new synthetic strategy of selective functionalization of tacn and the synthesis of new derivatives. The complexation properties of this new functionalized macrocycles with different transition metals were also studied. The properties of copper (II) complexes have been studied for applications in Positron Emission Tomography (PET) imaging or radioimmunotherapy (RIT). The detection of zinc (II) based on Magnetic Resonance Imaging (MRI) detection by new ditopic probes tacn-do3a has been studied. Complexation of iron (II) for applications in spin crossover also revealed the complexation properties of the tacn derivatives.

L’un des aspects les plus critiques dans les planifications dosimétriques des traitements par radiothérapie est la délinéation des limites de la tumeur. Cette délinéation se fait généralement sur les images anatomiques de tomodensitométrie (TDM). Mais récemment, il est recommandé de faire cette délinéation pour les cancers broncho-pulmonaires non à petites cellules (CBNPC) sur les images fonctionnelles de Tomographie par Émission de Positon (TEP) pour prendre en compte les caractéristiques biologiques de la cible. Jusqu’à ce jour, aucune technique de segmentation ne s’est révélée satisfaisante pour les images TEP en application clinique. Une solution pour ce problème est proposée dans cette étude. Méthodes : Les optimisations de notre méthode ont consisté principalement à faire l’ajustement des seuils directement à partir des corps des patients au lieu de le faire à partir du fantôme. Résultats : Pour les lésions de grands axes supérieurs à 20 mm, notre technique de segmentation a montré une bonne estimation des mesures histologiques (la moyenne de différence de diamètre entre données mesurées et déterminées avec notre technique = +1,5 ± 8,4 %) et une estimation acceptable des mesures TDM. Pour les lésions de grands axes inférieurs ou égaux à 20 mm, cette méthode a montré un écart avec les mesures dérivées des données histologiques ou bien des données TDM. Conclusion : Cette nouvelle méthode d’ajustement montre une bonne précision pour la délimitation des lésions de grands axes compris entre 2 et 4,5 cm. Néanmoins, elle n’évalue pas correctement les lésions les plus petites, cela peut être dû à l’effet du volume partiel / Tumor delineation is a critical aspect in radiotherapy planning treatment and is usually performed on the anatomical images of a computed tomography (CT) scan. Recently, for non-small cell lung cancer, it has been recommended to use functional Positron Emission Tomography (PET) images to take into account the target biological characteristics. However, today, there is no satisfactory segmentation technique for PET images in clinical applications. In the present study, a solution of this problem is proposed. Methods: The optimizations of tumor delineation consisted primarily on the thresholds adjustment directly from patients, rather than phantoms. The development and the validation of this adjustment were done by comparing segmented lesions on PET images with two different gold standards: measurements performed on CT images of the selected lesions and histological measurements of surgically removed tumors. Results: For lesions greater than 20 mm, our segmentation technique showed very good estimation of histological measurements (mean difference diameter between measured and calculated data equal to +1.5 ± 8.4 %) and an acceptable estimation of CT measurements. For lesions smaller or equal to 20 mm, the method showed a large gap with the measurements derived from histological or CT data. Conclusion: This novel segmentation technique shows very high accuracy for the lesions of large axes between 2 and 4.5 cm. Nevertheless, it does not correctly evaluate smaller lesions probably because of the partial volume effect